L Retentissement osseux de l’anorexie mentale MISE AU POINT

MISE AU POINT
Retentissement osseux
de l’anorexie mentale
Bone and anorexia nervosa
I. Legroux-Gérot*
L
© Correspondances en Métabolismes
Hormones Diabètes & Nutrition
2016;XX(8):211-5.
* Département universitaire de rhumatologie, hôpital Roger-Salengro,
CHRU de Lille.
e rapport à la nourriture et les perturbations de
l’alimentation revêtent une importance considérable dans nos sociétés modernes. L’anorexie
mentale (AM) est devenue ces dernières années une
préoccupation majeure de santé publique. Sa prévalence est de 0,5 %, versus 2 % pour la boulimie.
L’AM représente la troisième maladie chronique
de l’adolescente aux États-Unis après l’obésité et
l’asthme. Elle touche 10 à 20 fois moins les garçons
que les filles. Dans cet article, nous n’aborderons pas
les hommes. Selon le manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-IV), l’AM se caractérise par un refus de maintenir un poids normal
minimal, s’accompagnant d’une perte pondérale
significative, d’une estime de soi excessivement
dépendante de la corpulence et d’une perturbation
de l’image corporelle. En cas de perte conséquente
de poids, l’évolution est marquée par une morbidité
importante, en particulier pour le tissu osseux, avec
un risque accru d’ostéoporose. Les mécanismes de
la perte osseuse chez ces patientes sont multiples,
hormonaux, endocriniens et nutritionnels. Ces
conséquences négatives sont d’autant plus graves
Insuline
Protéolyse
Apports alimentaires
Cortisol
Lipolyse
GH
Squelette
IGF1
T3
Déficit estrogène
Métabolisme
Ostéopénie
Croissance
Hormones de l’appétit
Leptine
Ghréline
Adiponectine
Rôle dans la perte osseuse ?
GH : hormone de croissance ; IGF-1 : somatomédine C.
Figure. Physiopathologie de la perte osseuse.
que les troubles alimentaires surviennent habituellement à l’adolescence, période critique d’acquisition
du pic de masse osseuse.
Appréciation du retentissement
osseux de l’anorexie mentale
Densité minérale osseuse
La mesure de la masse osseuse peut être appréciée
par absorptiométrie biphotonique à rayons X. Il est
préférable d’utiliser le ­Z-score plutôt que le T-score
dans cette population de jeunes femmes ou d’adolescentes. On définira l’ostéoporose par un Z
­ -score
inférieur à – 2 DS (déviation standard, ­c’est-à-dire
l’écart type par rapport à la moyenne de la population de référence), et une ostéopénie par un ­Z-score
compris entre − 2 et − 1 DS. La comparaison de la
densité minérale osseuse (DMO) à différents sites
chez des patientes anorexiques et des sujets sains a
permis de retrouver une ostéoporose chez environ
20 à 30 % d’entre elles (1-3), et une ostéopénie dans
50 à 90 % des cas.
Marqueurs du remodelage osseux
Dans les études, les marqueurs les plus souvent utilisés pour la formation osseuse sont l’ostéocalcine
et les phosphatases alcalines osseuses (PAO) ; les
marqueurs de résorption osseuse sont les déoxy­
pyri­d inolines (DPD), les peptides d’extension
­C-terminaux (le cross laps ou CTX) ou ­N-terminaux
(NTX) et les télopeptides (le télopeptide carboxy-­
terminal du collagène de type I [ICTP]) [2]. Ces
marqueurs sont surtout utilisés chez les femmes
ménopausées, et leur interprétation chez les femmes
jeunes et les adolescentes est plus diffi­cile. Dans
la littérature, les résultats sont très variables : les
effectifs sont souvent réduits, et il faut distinguer
les études réalisées chez des ­adolescentes de celles
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Points forts
»» La perte osseuse de l’anorexie mentale est d’autant plus grande que la maladie apparaît précocement
dans l’adolescence et que la durée de l’aménorrhée est importante. Le mécanisme de cette perte osseuse
semble complexe. Le déficit en estrogènes a longtemps été considéré comme facteur principal, mais il ne
peut l’expliquer à lui seul. Le rôle essentiel des facteurs liés à la nutrition, et en particulier de l’axe hormone
de croissance-somatomédine C (GH-IGF-1), a été rapporté par divers travaux récents.
»» Les possibilités thérapeutiques de l’atteinte osseuse restent discutées. Si le retour des règles et la récupération pondérale semblent essentiels, ils ne permettent pas toujours de corriger totalement la perte
osseuse. Les différentes études n’ont pas montré d’efficacité du traitement par estrogènes, et les meilleurs
résultats semblent être obtenus avec des traitements ostéoformateurs comme l’IGF-1, surtout associés aux
estrogènes. La prise en charge osseuse de l’anorexie reste donc difficile, d’où l’importance d’un dépistage
précoce et d’un suivi pluridisciplinaire.
faites chez des anorexiques adultes. Les patientes
anorexiques ont, comme les femmes ménopausées,
une augmentation de la r­ ésorption osseuse, mais
certains travaux ont montré qu’elles avaient également une forte diminution de la formation
osseuse (3). Cela se traduit par une perte osseuse
plus importante que celle observée chez des femmes
du même âge souffrant d’hypo­gonadisme.
Fractures et anorexie mentale
Peu de travaux ont étudié le risque de fracture dans
une population d’anorexiques, mais tous s’accordent
pour démontrer une augmentation du risque de fracture (multiplié par 3 à 7) chez les patientes présentant
une AM (4, 5). Les fractures surviennent plus fréquemment aux sites habituellement retrouvés de fractures
ostéoporotiques : les vertèbres le plus souvent, puis
le radius et l’extrémité supérieure du fémur.
Mécanismes de la perte osseuse
Les mécanismes physiopathologiques impliqués dans
les perturbations du métabolisme osseux au cours de
l’AM sont encore largement méconnus. Différents
mécanismes ont été évoqués et sont probablement
intriqués : le déficit en estrogènes, les perturbations
du métabolisme de l’hormone de croissance (GH)
et de la somatomédine C ­(IGF-1), l’hyper­corticisme,
le déficit en vitamine D, la perturbation du métabolisme lipidique (leptine, adipo­nectine) et des
­facteurs impliqués dans la différenciation adipocyte/
ostéoblaste comme le Pref-1 (figure).
Facteurs hormonaux
Les femmes développant leur anorexie avant l’âge
de 18 ans ont une DMO significativement plus basse
que celles dont la maladie apparaît plus tardivement, ce qui témoigne de l’influence de la maladie
sur l’acquisition du pic de masse osseuse (1-4).
Une corrélation entre la DMO et la durée ainsi que
l’âge de début de l’aménorrhée a été retrouvée dans
diverses études (1, 2, 6). Les mécanismes du déficit
en estrogènes restent mal élucidés et sont probablement multifactoriels. Parmi ceux-ci, on peut citer
le dysfonctionnement hypothalamique, la réduction
pondérale, une dysrégulation des neurotransmetteurs comme la gonadolibérine (GnRH).
Le déficit en estrogènes ne peut à lui seul expliquer
la perte osseuse des patientes anorexiques. En effet,
le gain de masse osseuse précède la récupération
des cycles chez des patientes anorexiques guéries,
et les traitements estrogéniques ne permettent pas
de prévenir la perte osseuse de ces patientes (1, 3).
D’autres facteurs interviennent dans cette perte
osseuse.
Facteurs nutritionnels et endocriniens
Une bonne corrélation entre la DMO de ces patientes
et les index nutritionnels, comme le poids, l’indice de
masse corporelle (IMC), la masse maigre, la masse
grasse, ­l’IGF-1 et la leptine, a été rapportée dans
certaines études (1, 2, 7).
Des études ont mentionné chez ces patientes une
altération de l’axe ­GH-IGF-1 (8). La sécrétion de
ces hormones augmente pendant la puberté, et
elles stimulent la prolifération des précurseurs
ostéoblastiques et leur différenciation. ­L’IGF-1
est une hormone à tropisme osseux stimulant la
­formation et la croissance osseuse en agissant sur
les ostéoblastes ainsi que la synthèse du collagène.
Chez les patientes anorexiques, on a constaté une
résistance à la GH, avec des taux élevés de GH, mais
diminués d’IGF-1.
Le rôle de la leptine sur la régulation de la masse
osseuse semble complexe. Alors que la leptine
diminuerait plutôt la masse osseuse par une action
centrale, la leptine périphérique semble plutôt l’augmenter. Les taux de leptine sériques sont abaissés
dans l’AM. Dans un travail récent, nous avons
étudié, chez 146 patientes anorexiques, les facteurs
influençant la perte osseuse et retrouvé en analyse
multi­variée que, au niveau de la hanche, le taux de
leptine était le facteur principal (R2 ajusté = 0,12 ;
p = 0,0014) expliquant les variations de la DMO (9).
Des travaux ont également évoqué des perturbations du métabolisme ­lipidique (leptine et adipo­
nectine) [7] et des facteurs de différen­c iation
MISE AU POINT
Mots-clés
Ostéoporose
Anorexie mentale
IGF-1
Marqueurs osseux
Highlights
»» The extent of bone loss in
anorexia nervosa is directly
related to how early in adolescence the disease started,
and to time elapsed since
the onset of amenorrhea. The
bone loss mechanism seems to
be complex. For a long time,
estrogen deficiency was considered the main causative factor,
but it cannot explain bone loss
on its own. The essential role
of factors related to nutrition,
and in particular of the growth
hormone - somatomedin C axis
­(GH-IGF-1), has been brought
to light by several recent
studies.
»» Therapeutic options for
bone loss management are
still subject to discussion.
Although recovery of the
menstrual cycle and weight
gain seem ­essential, they do
not always bring about total
correction of bone loss. The
various studies ­conducted on
bone loss did not confirm the
efficiency of estrogen treatment; the best results seem to
be obtained with bone-forming
treatments like IGF-1, particularly in combi­nation with estrogens. Since the management of
bone loss in anorexia remains
difficult, early detection and a
multidisciplinary approach are
especially important.
Keywords
Osteoporosis
Anorexia nervosa
IGF-1
Bone remodeling markers.
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MISE AU POINT
Retentissement osseux de l’anorexie mentale
adipocytes/ostéoblastes comme le P
­ ref-1 (10).
Alors qu’une diminution de la graisse sous-cutanée
et viscérale était retrouvée chez ces patientes, des
auteurs ont observé une augmentation de la graisse
médullaire, ces anomalies s’expli­quant par l­ ’origine
mésenchymateuse commune de ces 2 lignées
­cellulaires (11).
Le rôle, également, de l’hypercorticisme et de la
carence en calcium et vitamine D chez certains
malades reste à préciser.
Prise en charge
activité intense par rapport à des activités modérées
ou nulles.
Traitements médicamenteux
◆◆ Calcium et vitamine D
Si la supplémentation vitaminocalcique semble
indispensable, surtout chez les patientes carencées,
elle n’est cependant pas suffisante pour corriger la
perte osseuse.
◆◆ Estrogènes
La récupération pondérale semble être cruciale
pour l’augmentation de la masse osseuse, mais ne
serait pas toujours suffisante pour une restauration ad integrum. Dans une étude antérieure (6),
nous avons observé que la récupération des cycles
était un facteur prédictif important pour le gain de
masse osseuse au niveau du rachis, mais pas de la
hanche, où la récupération du poids semblait être le
facteur prédictif essentiel. Dans un programme de
renutrition réalisé pendant 3 mois chez 55 patientes
souffrant d’AM, les auteurs ont rapporté une augmentation de la DMO à la hanche et au rachis
de respectivement + 2,6 ± 3,5 % et + 1,1 ± 3,6 %,
avec, pour toutes les patientes, un IMC supérieur
à 17,5 kg/­m2. Vingt-cinq d’entre elles ont bénéficié
d’un suivi de 1 an. Chez celles dont l’IMC descendait sous 17,5 kg/­m2, la masse osseuse diminuait
significativement à la hanche, alors que celles qui
maintenaient un IMC supérieur à 17,5 kg/m2 voyaient
leur masse osseuse augmentée sur les 15 mois (pour
rachis et hanche, respectivement + 4,8 ± 6,2 % et
+ 7,1 ±­­ 12,1 %) [12]. La reprise pondérale s’accompagnait d’une augmentation significative des marqueurs de formation osseuse (ostéocalcine, PAO,
P1NP) et d’une normalisation des marqueurs de
résorption osseuse (NTX, CTX).
Malgré l’association entre anorexie et déficit en
estrogènes, et malgré la forte corrélation entre la
perte osseuse et la durée de l’aménorrhée, les études
n’ont, en général, pas mis en évidence d’efficacité du
traitement estroprogestatif (OP) en termes osseux.
Il faut souligner que, dans la plupart des travaux,
l’apport en estrogènes était réalisé par un traitement contraceptif estroprogestatif (14, 15). Dans
notre étude, l’utilisation d’un traitement hormonal
pendant 2 ans n’a pas permis de prévenir la perte
osseuse (6). Cependant, dans une étude récente
contrôlée randomisée versus placebo, M. Misra
et al. (16) ont rapporté l’efficacité d’un traitement
hormonal par estrogènes transdermiques (100 µg
de 1­ 7β-estradiol transdermique) sur la masse
osseuse et les marqueurs du remodelage osseux
chez 110 patientes anorexiques. C’est la première
étude qui a retrouvé une augmentation significative
de la DMO (rachis et hanche) en ­Z-score par rapport
au placebo. Les auteurs de cette étude ont évoqué
l’absence de suppression de la sécrétion endogène
d’IGF-1 pour expliquer cet effet bénéfique.
L’échec de ces traitements estrogéniques peut
­s’expliquer par leur mode d’action, qui repose essentiellement sur l’inhibition de la résorption osseuse,
alors que, dans l’AM, le mécanisme principal semble
être la diminution de la formation osseuse.
Enfin, il faut souligner la difficulté d’observance et de
tolérance de ces traitements chez ces patientes, qui
conduit à des prises très aléatoires pouvant expliquer
également l’échec de ces thérapeutiques.
◆◆ Activité physique
◆◆ IGF-1
Les résultats des études sont contradictoires. Si l’activité physique est nécessaire pour l’acqui­sition du
pic de masse osseuse et son maintien chez l’adulte,
son rôle protecteur vis-à-vis de l’ostéoporose chez
les patientes anorexiques reste discuté. J.G. Bolton
et al. (13) ont montré que l’intensité de l’exercice
plus que la durée avait un effet sur la DMO rachidienne, avec une diminution de ­celle-ci pour une
Plusieurs auteurs ont retrouvé dans cette population
un déficit en ­IGF-1, hormone impliquée dans la croissance osseuse en stimulant les ostéoblastes. Il semblait donc intéressant d’étudier le retentissement sur
la masse osseuse de ces patientes d’un traitement
par ­IGF-1. S. Grinspoon et al. (17) ont rapporté une
étude randomisée chez 60 patientes comparant
l’efficacité sur la masse osseuse d’un traitement
Traitements non médicamenteux
◆◆ Récupération pondérale
et retour des menstruations
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MISE AU POINT
par ­IGF-1 seul (30 ­µg/­kg en sous-­cutané 2 fois par
jour), ­IGF-1 et traitement OP, OP seul et aucun traitement. La durée de l’évaluation était de 9 mois.
Une augmentation significative de la masse osseuse
totale a été retrouvée dans les groupes traités par
­IGF-1 en comparaison du placebo (1,1 ± 0,5 % versus
− 0,6 ± 0,8 % ; p = 0,05). Seul le groupe bénéficiant
d’un traitement combiné ­IGF-1 et OP présentait une
augmentation significative de la DMO au rachis
par rapport au groupe contrôle (1,8 ± 0,8 % versus
− 1 ± 1,3 % ; p = 0,05). Cependant, aux autres sites,
la DMO n’était pas augmentée significativement en
réponse à un traitement par ­IGF-1 seul ou combiné,
versus placebo. Cette étude montre donc qu’un
traitement par I­GF-1 pourrait avoir un rôle dans la
prévention de la perte osseuse de ces patientes, mais
d’autres travaux seraient nécessaires pour confirmer
ces données et pour préciser les doses à administrer.
◆◆ Bisphosphonates
L’alendronate 10 ­mg/­j associé à une supplémentation vitaminocalcique a permis chez 15 femmes
anorexiques ostéoporotiques (versus 17 contrôles),
âgées en moyenne de 16,9 ± 1,6 ans, une augmentation significative de leur masse osseuse (rachis :
+ 3,5 ± 4,6 % versus + 2,2 ± 6,1 %, et col fémoral :
+ 4,4 ± 6,4 % versus + 2,3 ± 6,9 %). Cependant,
les auteurs n’ont pas retrouvé de bénéfice supplémentaire de ce traitement chez les patientes
qui avaient récupéré leur poids et leurs menstruations (18). Concernant le risédronate (19), on
retrouve une étude réalisée chez 10 patientes anorexiques et ostéopéniques, âgées en moyenne de
28,6 ± 2,6 ans, traitées par 5 ­mg/­j pendant 9 mois,
versus 14 contrôles. Sous traitement, les patientes
ont présenté une augmentation significative de
leur masse osseuse rachidienne (+ 4,9 ± 1 % versus
− 1 ± 1,3 %) et une diminution des marqueurs de
résorption osseuse malgré l’absence de récupération pondérale. À la hanche, les variations n’étaient
pas significatives. Les bisphosphonates permettent
donc de prévenir la perte osseuse chez des patientes
anorexiques. Cependant, la plupart des études ont
été réalisées sur des effectifs faibles avec des suivis
ne dépassant pas 1 an, et la question se pose également de l’utilisation de ces molécules chez des
adolescentes jeunes encore en croissance. Enfin,
l’effet tératogène de ces traitements chez des
femmes en âge de procréer reste inconnu et invite
à la prudence.
Conclusion
La perte osseuse liée à l’anorexie mentale est
précoce et sévère et entraîne un risque non négligeable de fracture. Son mécanisme est mal connu
et probablement multifactoriel. La durée de l’anorexie mentale et de l’aménorrhée semble jouer un
rôle important. La prise en charge thérapeutique est
difficile, justifiant des approches pluridisciplinaires.
Les prises en charge par pilule estroprogestative ou
traitement hormonal substitutif semblent peu efficaces. La récupération pondérale et celle des cycles
menstruels restent indispensables pour la bonne
évolution de la DMO au cours de l’anorexie mentale.
Cela confirme l’intérêt d’un dépistage et d’une prise
en charge précoces de ces patientes.
■
L’auteur déclare ne pas avoir
de liens d’intérêts.
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