L Retentissement osseux de l’anorexie mentale MISE AU POINT

MISE AU POINT
28 | La Lettre du Rhumatologue • N° 429-430 - février-mars 2017
Protéolyse
Rôle dans la perte osseuse ?
Déficit estrogène Hormones de l’appétit
 Leptine
 Ghréline
Lipolyse
Squelette
GH : hormone de croissance ; IGF-1 : somatomédine C.
 Insuline
 IGF1
 Métabolisme
Ostéopénie
 Croissance
 T3
 Apports alimentaires GH
 Adiponectine
 Cortisol
Figure. Physiopathologie de la perte osseuse.
Retentissement osseux
de l’anorexie mentale
Bone and anorexia nervosa
I. Legroux-Gérot*
* Département universitaire de rhu-
matologie, hôpital Roger-Salengro,
CHRU de Lille.
L
e rapport à la nourriture et les perturbations de
l’alimentation revêtent une importance consi-
dérable dans nos sociétés modernes. L’anorexie
mentale (AM) est devenue ces dernières années une
préoccupation majeure de santé publique. Sa pré-
valence est de 0,5 %, versus 2 % pour la boulimie.
L’AM représente la troisième maladie chronique
de l’adolescente aux États-Unis après l’obésité et
l’asthme. Elle touche 10 à 20 fois moins les garçons
que les filles. Dans cet article, nous n’aborderons pas
les hommes. Selon le manuel diagnostique et statis-
tique des troubles mentaux (DSM-IV), l’AM se carac-
térise par un refus de maintenir un poids normal
minimal, s’accompagnant d’une perte pondérale
significative, d’une estime de soi excessivement
dépendante de la corpulence et d’une perturbation
de l’image corporelle. En cas de perte conséquente
de poids, l’évolution est marquée par une morbidité
importante, en particulier pour le tissu osseux, avec
un risque accru d’ostéoporose. Les mécanismes de
la perte osseuse chez ces patientes sont multiples,
hormonaux, endocriniens et nutritionnels. Ces
conséquences négatives sont d’autant plus graves
que les troubles alimentaires surviennent habituelle-
ment à l’adolescence, période critique d’acquisition
du pic de masse osseuse.
Appréciation du retentissement
osseux de l’anorexie mentale
Densité minérale osseuse
La mesure de la masse osseuse peut être appréciée
par absorptiométrie biphotonique à rayons X. Il est
préférable d’utiliser le Z-score plutôt que le T-score
dans cette population de jeunes femmes ou d’ado-
lescentes. On définira l’ostéoporose par un Z-score
inférieur à – 2 DS (déviation standard, c’est-à-dire
l’écart type par rapport à la moyenne de la popula-
tion de référence), et une ostéopénie par un Z-score
compris entre − 2 et − 1 DS. La comparaison de la
densité minérale osseuse (DMO) à différents sites
chez des patientes anorexiques et des sujets sains a
permis de retrouver une ostéoporose chez environ
20 à 30 % d’entre elles (1-3), et une ostéopénie dans
50 à 90 % des cas.
Marqueurs du remodelage osseux
Dans les études, les marqueurs les plus souvent uti-
lisés pour la formation osseuse sont l’ostéocalcine
et les phosphatases alcalines osseuses (PAO) ; les
marqueurs de résorption osseuse sont les déoxy-
pyri dinolines (DPD), les peptides d’extension
C-terminaux (le cross laps ou CTX) ou N-terminaux
(NTX) et les télopeptides (le télopeptide carboxy-
terminal du collagène de type I [ICTP]) [2]. Ces
marqueurs sont surtout utilisés chez les femmes
ménopausées, et leur interprétation chez les femmes
jeunes et les adolescentes est plus diffi cile. Dans
la littérature, les résultats sont très variables : les
effectifs sont souvent réduits, et il faut distinguer
les études réalisées chez des adolescentes de celles
© Correspondances en Métabolismes
Hormones Diabètes & Nutrition
2016;XX(8):211-5.
0028_LRH 28 14/03/2017 14:36:01

MISE AU POINT
La Lettre du Rhumatologue • N° 429-430 - février-mars 2017 | 29
Points forts
»La perte osseuse de l’anorexie mentale est d’autant plus grande que la maladie apparaît précocement
dans l’adolescence et que la durée de l’aménorrhée est importante. Le mécanisme de cette perte osseuse
semble complexe. Le déficit en estrogènes a longtemps été considéré comme facteur principal, mais il ne
peut l’expliquer à lui seul. Le rôle essentiel des facteurs liés à la nutrition, et en particulier de l’axe hormone
de croissance-somatomédineC (GH-IGF-1), a été rapporté par divers travaux récents.
»
Les possibilités thérapeutiques de l’atteinte osseuse restent discutées. Si le retour des règles et larécu-
pération pondérale semblent essentiels, ils ne permettent pas toujours de corriger totalement la perte
osseuse. Les différentes études n’ont pas montré d’efficacité du traitement par estrogènes, et les meilleurs
résultats semblent être obtenus avec des traitements ostéoformateurs comme l’IGF-1, surtout associés aux
estrogènes. La prise en charge osseuse de l’anorexie reste donc difficile, d’où l’importance d’un dépistage
précoce et d’un suivi pluridisciplinaire.
Mots-clés
Ostéoporose
Anorexie mentale
IGF-1
Marqueurs osseux
Highlights
» The extent of bone loss in
anorexia nervosa is directly
related to how early in ado-
lescence the disease started,
and to time elapsed since
the onset of amenorrhea. The
bone loss mechanism seems to
be complex. For a long time,
estrogen deficiency was consid-
ered the main causative factor,
but it cannot explain bone loss
on its own. The essential role
of factors related to nutrition,
and in particular of the growth
hormone - somatomedinC axis
(GH-IGF-1), has been brought
to light by several recent
studies.
» Therapeutic options for
bone loss management are
still subject to discussion.
Although recovery of the
menstrual cycle and weight
gain seem essential, they do
not always bring about total
correction of bone loss. The
various studies conducted on
bone loss did not confirm the
efficiency of estrogen treat-
ment; the best results seem to
be obtained with bone-forming
treatments like IGF-1, particu-
larly in combi nation with estro-
gens. Since the management of
bone loss in anorexia remains
difficult, early detection and a
multidisciplinary approach are
especially important.
Keywords
Osteoporosis
Anorexia nervosa
IGF-1
Bone remodeling markers.
faites chez des anorexiques adultes. Les patientes
anorexiques ont, comme les femmes ménopausées,
une augmentation de la résorption osseuse, mais
certains travaux ont montré qu’elles avaient éga-
lement une forte diminution de la formation
osseuse (3). Cela se traduit par une perte osseuse
plus importante que celle observée chez des femmes
du même âge souffrant d’hypo gonadisme.
Fractures et anorexie mentale
Peu de travaux ont étudié le risque de fracture dans
une population d’anorexiques, mais tous s’accordent
pour démontrer une augmentation du risque de frac-
ture (multiplié par 3 à 7) chez les patientes présentant
une AM (4, 5). Les fractures surviennent plus fréquem-
ment aux sites habituellement retrouvés de fractures
ostéoporotiques : les vertèbres le plus souvent, puis
le radius et l’extrémité supérieure du fémur.
Mécanismes de la perte osseuse
Les mécanismes physiopathologiques impliqués dans
les perturbations du métabolisme osseux au cours de
l’AM sont encore largement méconnus. Différents
mécanismes ont été évoqués et sont probablement
intriqués : le déficit en estrogènes, les perturbations
du métabolisme de l’hormone de croissance (GH)
et de la somatomédine C (IGF-1), l’hyper corticisme,
le déficit en vitamine D, la perturbation du méta-
bolisme lipidique (leptine, adipo nectine) et des
facteurs impliqués dans la différenciation adipocyte/
ostéoblaste comme le Pref-1 (figure).
Facteurs hormonaux
Les femmes développant leur anorexie avant l’âge
de 18 ans ont une DMO significativement plus basse
que celles dont la maladie apparaît plus tardive-
ment, ce qui témoigne de l’influence de la maladie
sur l’acquisition du pic de masse osseuse (1-4).
Une corrélation entre la DMO et la durée ainsi que
l’âge de début de l’aménorrhée a été retrouvée dans
diverses études (1, 2, 6). Les mécanismes du déficit
en estrogènes restent mal élucidés et sont proba-
blement multifactoriels. Parmi ceux-ci, on peut citer
le dysfonctionnement hypothalamique, la réduction
pondérale, une dysrégulation des neurotransmet-
teurs comme la gonadolibérine (GnRH).
Le déficit en estrogènes ne peut à lui seul expliquer
la perte osseuse des patientes anorexiques. En effet,
le gain de masse osseuse précède la récupération
des cycles chez des patientes anorexiques guéries,
et les traitements estrogéniques ne permettent pas
de prévenir la perte osseuse de ces patientes (1, 3).
D’autres facteurs interviennent dans cette perte
osseuse.
Facteurs nutritionnels et endocriniens
Une bonne corrélation entre la DMO de ces patientes
et les index nutritionnels, comme le poids, l’indice de
masse corporelle (IMC), la masse maigre, la masse
grasse, l’IGF-1 et la leptine, a été rapportée dans
certaines études (1, 2, 7).
Des études ont mentionné chez ces patientes une
altération de l’axe GH-IGF-1 (8). La sécrétion de
ces hormones augmente pendant la puberté, et
elles stimulent la prolifération des précurseurs
ostéoblastiques et leur différenciation. L’IGF-1
est une hormone à tropisme osseux stimulant la
formation et la croissance osseuse en agissant sur
les ostéoblastes ainsi que la synthèse du collagène.
Chez les patientes anorexiques, on a constaté une
résistance à la GH, avec des taux élevés de GH, mais
diminués d’IGF-1.
Le rôle de la leptine sur la régulation de la masse
osseuse semble complexe. Alors que la leptine
diminuerait plutôt la masse osseuse par une action
centrale, la leptine périphérique semble plutôt l’aug-
menter. Les taux de leptine sériques sont abaissés
dans l’AM. Dans un travail récent, nous avons
étudié, chez 146 patientes anorexiques, les facteurs
influençant la perte osseuse et retrouvé en analyse
multi variée que, au niveau de la hanche, le taux de
leptine était le facteur principal (R
2
ajusté = 0,12 ;
p = 0,0014) expliquant les variations de la DMO (9).
Des travaux ont également évoqué des perturba-
tions du métabolisme lipidique (leptine et adipo-
nectine) [7] et des facteurs de différen ciation
0029_LRH 29 14/03/2017 14:36:01

MISE AU POINT
30 | La Lettre du Rhumatologue • N° 429-430 - février-mars 2017
Retentissement osseux del’anorexie mentale
adipocytes/ostéoblastes comme le Pref-1 (10).
Alors qu’une diminution de la graisse sous-cutanée
et viscérale était retrouvée chez ces patientes, des
auteurs ont observé une augmentation de la graisse
médullaire, ces anomalies s’expli quant par l’origine
mésenchymateuse commune de ces 2 lignées
cellulaires (11).
Le rôle, également, de l’hypercorticisme et de la
carence en calcium et vitamine D chez certains
malades reste à préciser.
Prise en charge
Traitements non médicamenteux
◆Récupération pondérale
et retour des menstruations
La récupération pondérale semble être cruciale
pour l’augmentation de la masse osseuse, mais ne
serait pas toujours suffisante pour une restaura-
tion ad integrum. Dans une étude antérieure (6),
nous avons observé que la récupération des cycles
était un facteur prédictif important pour le gain de
masse osseuse au niveau du rachis, mais pas de la
hanche, où la récupération du poids semblait être le
facteur prédictif essentiel. Dans un programme de
renutrition réalisé pendant 3 mois chez 55 patientes
souffrant d’AM, les auteurs ont rapporté une aug-
mentation de la DMO à la hanche et au rachis
de respectivement + 2,6 ± 3,5 % et + 1,1 ± 3,6 %,
avec, pour toutes les patientes, un IMC supérieur
à 17,5 kg/ m2. Vingt-cinq d’entre elles ont bénéficié
d’un suivi de 1 an. Chez celles dont l’IMC descen-
dait sous 17,5 kg/ m2, la masse osseuse diminuait
significativement à la hanche, alors que celles qui
maintenaient un IMC supérieur à 17,5 kg/m2 voyaient
leur masse osseuse augmentée sur les 15 mois (pour
rachis et hanche, respectivement + 4,8 ± 6,2 % et
+ 7,1 ± 12,1 %) [12]. La reprise pondérale s’accom-
pagnait d’une augmentation significative des mar-
queurs de formation osseuse (ostéocalcine, PAO,
P1NP) et d’une normalisation des marqueurs de
résorption osseuse (NTX, CTX).
◆Activité physique
Les résultats des études sont contradictoires. Si l’ac-
tivité physique est nécessaire pour l’acqui sition du
pic de masse osseuse et son maintien chez l’adulte,
son rôle protecteur vis-à-vis de l’ostéoporose chez
les patientes anorexiques reste discuté. J.G. Bolton
et al. (13) ont montré que l’intensité de l’exercice
plus que la durée avait un effet sur la DMO rachi-
dienne, avec une diminution de celle-ci pour une
activité intense par rapport à des activités modérées
ou nulles.
Traitements médicamenteux
◆Calcium et vitamine D
Si la supplémentation vitaminocalcique semble
indispensable, surtout chez les patientes carencées,
elle n’est cependant pas suffisante pour corriger la
perte osseuse.
◆Estrogènes
Malgré l’association entre anorexie et déficit en
estrogènes, et malgré la forte corrélation entre la
perte osseuse et la durée de l’aménorrhée, les études
n’ont, en général, pas mis en évidence d’efficacité du
traitement estroprogestatif (OP) en termes osseux.
Il faut souligner que, dans la plupart des travaux,
l’apport en estrogènes était réalisé par un traite-
ment contraceptif estroprogestatif (14, 15). Dans
notre étude, l’utilisation d’un traitement hormonal
pendant 2 ans n’a pas permis de prévenir la perte
osseuse (6). Cependant, dans une étude récente
contrôlée randomisée versus placebo, M. Misra
et al. (16) ont rapporté l’efficacité d’un traitement
hormonal par estrogènes transdermiques (100 µg
de 17β-estradiol transdermique) sur la masse
osseuse et les marqueurs du remodelage osseux
chez 110 patientes anorexiques. C’est la première
étude qui a retrouvé une augmentation significative
de la DMO (rachis et hanche) en Z-score par rapport
au placebo. Les auteurs de cette étude ont évoqué
l’absence de suppression de la sécrétion endogène
d’IGF-1 pour expliquer cet effet bénéfique.
L’échec de ces traitements estrogéniques peut
s’expliquer par leur mode d’action, qui repose essen-
tiellement sur l’inhibition de la résorption osseuse,
alors que, dans l’AM, le mécanisme principal semble
être la diminution de la formation osseuse.
Enfin, il faut souligner la difficulté d’observance et de
tolérance de ces traitements chez ces patientes, qui
conduit à des prises très aléatoires pouvant expliquer
également l’échec de ces thérapeutiques.
◆IGF-1
Plusieurs auteurs ont retrouvé dans cette population
un déficit en IGF-1, hormone impliquée dans la crois-
sance osseuse en stimulant les ostéoblastes. Il sem-
blait donc intéressant d’étudier le retentissement sur
la masse osseuse de ces patientes d’un traitement
par IGF-1. S. Grinspoon et al. (17) ont rapporté une
étude randomisée chez 60 patientes comparant
l’efficacité sur la masse osseuse d’un traitement
0030_LRH 30 14/03/2017 14:36:01

MISE AU POINT
La Lettre du Rhumatologue • N° 429-430 - février-mars 2017 | 31
Références bibliographiques
par IGF-1 seul (30 µg/ kg en sous- cutané 2 fois par
jour), IGF-1 et traitement OP, OP seul et aucun trai-
tement. La durée de l’évaluation était de 9 mois.
Une augmentation significative de la masse osseuse
totale a été retrouvée dans les groupes traités par
IGF-1 en comparaison du placebo (1,1 ± 0,5 % versus
− 0,6 ± 0,8 % ; p = 0,05). Seul le groupe bénéficiant
d’un traitement combiné IGF-1 et OP présentait une
augmentation significative de la DMO au rachis
par rapport au groupe contrôle (1,8 ± 0,8 % versus
− 1 ± 1,3 % ; p = 0,05). Cependant, aux autres sites,
la DMO n’était pas augmentée significativement en
réponse à un traitement par IGF-1 seul ou combiné,
versus placebo. Cette étude montre donc qu’un
traitement par IGF-1 pourrait avoir un rôle dans la
prévention de la perte osseuse de ces patientes, mais
d’autres travaux seraient nécessaires pour confirmer
ces données et pour préciser les doses à administrer.
◆Bisphosphonates
L’alendronate 10 mg/ j associé à une supplémen-
tation vitaminocalcique a permis chez 15 femmes
anorexiques ostéoporotiques (versus 17 contrôles),
âgées en moyenne de 16,9 ± 1,6 ans, une augmen-
tation significative de leur masse osseuse (rachis :
+ 3,5 ± 4,6 % versus + 2,2 ± 6,1 %, et col fémoral :
+ 4,4 ± 6,4 % versus + 2,3 ± 6,9 %). Cependant,
les auteurs n’ont pas retrouvé de bénéfice sup-
plémentaire de ce traitement chez les patientes
qui avaient récupéré leur poids et leurs menstrua-
tions (18). Concernant le risédronate (19), on
retrouve une étude réalisée chez 10 patientes ano-
rexiques et ostéopéniques, âgées en moyenne de
28,6 ± 2,6 ans, traitées par 5 mg/ j pendant 9 mois,
versus 14 contrôles. Sous traitement, les patientes
ont présenté une augmentation significative de
leur masse osseuse rachidienne (+ 4,9 ± 1 % versus
− 1 ± 1,3 %) et une diminution des marqueurs de
résorption osseuse malgré l’absence de récupéra-
tion pondérale. À la hanche, les variations n’étaient
pas significatives. Les bisphosphonates permettent
donc de prévenir la perte osseuse chez des patientes
anorexiques. Cependant, la plupart des études ont
été réalisées sur des effectifs faibles avec des suivis
ne dépassant pas 1 an, et la question se pose éga-
lement de l’utilisation de ces molécules chez des
adolescentes jeunes encore en croissance. Enfin,
l’effet tératogène de ces traitements chez des
femmes en âge de procréer reste inconnu et invite
à la prudence.
Conclusion
La perte osseuse liée à l’anorexie mentale est
précoce et sévère et entraîne un risque non négli-
geable de fracture. Son mécanisme est mal connu
et probablement multifactoriel. La durée de l’ano-
rexie mentale et de l’aménorrhée semble jouer un
rôle important. La prise en charge thérapeutique est
difficile, justifiant des approches pluridisciplinaires.
Les prises en charge par pilule estroprogestative ou
traitement hormonal substitutif semblent peu effi-
caces. La récupération pondérale et celle des cycles
menstruels restent indispensables pour la bonne
évolution de la DMO au cours de l’anorexie mentale.
Cela confirme l’intérêt d’un dépistage et d’une prise
en charge précoces de ces patientes. ■
L’auteur déclare nepasavoir
deliens d’intérêts.
1. Legroux-Gérot I, Vigneau J, D’Herbomez M et al. Eva-
luation of bone loss and mechanisms in anorexia nervosa.
Calcif Tissue Int 2007;81(3):174-82.
2. Soyka LA, Grinspoon S, Levitsky LL et al. The effects of
anorexia nervosa on bone metabolism in female adolescents.
J Clin Endocrinol Metab 1999;84(12):4489-96.
3. Bolton JGF, Patel S. Osteoporosis in anorexia. J Psychosom
Res 2001;50(4):177-8.
4. Vestergaard P, Emborg C, Støving RK et al. Fractures in
patients with anorexia nervosa, bulimia nervosa, and other
eating disorders--a nation wide register study. Int J Eat Disord
2002;32(3):301-8.
5. Lucas AR, Melton LJ, Crowson CS et al. Long-term frac-
ture risk among women with anorexia nervosa: a popula-
tion-based cohort study. Mayo Clin Proc 1999;74(10):972-7.
6. Legroux-Gérot I, Vignau J, Collier F, Cortet B. Factors
influencing changes in bone mineral density for patients with
osteoporosis related to anorexia nervosa: effect of hormone
replacement therapy. Calcif Tissue Int 2008:83(5):315-23.
7. Legroux-Gérot I, Vignau J, Biver E et al. Anorexia nervosa,
osteoporosis and circulating leptin: the missing link. Osteo-
poros Int 2010;21(10):1715-22.
8. Stoving RK, Veldhuis JD, Flyvbjerg A et al. Jointly ampli-
fied basal and pulsatile Growth Hormone (GH) secretion
and increased process irregularity in women with anorexia
nervosa: indirect evidence for disruption of feedback regu-
lation within the GH-insulin-Like Growth Factor I axis. J Clin
Endocrinol Metab 1999;84(6):2056-63.
9. Legroux-Gérot I, Vignau J, d’Herbomez M et al. Predic-
tive factors of change in BMD at 1 and 2 years in women
with anorexia nervosa: a study of 146 cases. Osteoporos
Int 2012;23(12):2855-61.
10. Fazeli PK, Bredella MA, Freedman L et al. Marrow fat and
preadipocyte factor-1 levels decrease with recovery in women
with anorexia nervosa. J Bone Miner Res 2012;27(9):1864-71.
11. Bredella MA, Fazeli PK, Miller KK et al. Increased bone
marrow fat in anorexia nervosa. J Clin Endocrinol Metab
2009;94(6):2129-36.
12. Viapiana O, Gatti D, Grave R et al. Marked increases
in bone mineral density and biochemical markers of bone
turnover in patients with anorexia nervosa gaining weight.
Bone 2007;40(4):1073-7.
13. Bolton JG, Patel S, Lacey JH et al. A prospective study
of changes in bone turnover and bone density associated
with regaining weight in women with anorexia nervosa.
Osteoporos Int 2005;16(12):1955-62.
14. Klibanski A, Biller BM, Schoenfeld DA et al. The effects
of estrogen administration on trabecular bone loss in young
women with anorexia nervosa. J Clin Endocrinol Metab
1995;80(3):898-904.
15. Golden NH, Lanzkowsky L, Schebendach J et al. The effect
of estrogen-progestin treatment on mineral density in ano-
rexia nervosa. J Pediatr Adolesc Gynecol 2002;15(3):135-43.
16. Misra M, Katzman D, Miller KK et al. Physiologic estrogen
replacement increases bone density in adolescent girls with
anorexia nervosa. J Bone Miner Res 2011;26(10):2430-8.
17. Grinspoon S, Thomas L, Miller K et al. Effects of recombi-
nant human IGF-I and oral contraceptive administration on
bone density in anorexia nervosa. J Clin Endocrinol Metab
2002;87(6):2883-91.
18. Goldon NH, Iglesias EA, Jacobson MS et al. Alendro-
nate for the treatment of osteopenia in anorexia nervosa:
a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin
Endocrinol Metab 2005;90(6):3179-85.
19. Miller KK, Grieco KA, Mulder J et al. Effects of risedronate
on bone density in anorexia nervosa. J Clinical Endocrinol
Metab 2004;89(8):3903-6.
0031_LRH 31 14/03/2017 14:36:02