traitement systemique des metastases osseuses

Article original
TRAITEMENT SYSTEMIQUE
DES METASTASES OSSEUSES
SYSTEMIC TREATMENT OF BONE METASTASIS
A. Hasbini1,J. Alexandre2,Ch. Roux3,P. Hérait2,F. Goldwasser2
1- Service de Cancérologie-Radiothérapie, hôpital de Beauvais,
2- Unité d'oncologie médicale, Service de médecine interne 1,
3- Service de Rhumatologie B, GH Cochin, AP-HP, Paris.
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DOSSIER
RACHIS - Vol. 14, n°4, Octobre 2002.
Laprise en charge thérapeutique des métastases
osseuses de cancers est à l'aube de profonds
bouleversements pour au moins trois raisons.
Premièrement, les dernières années ont été marquées
par d'importants progrès dans la connaissance de la
squelettogenèse, de l'ostéolyse, et de la relation cellu-
le tumorale-tissu osseux environnant. Des trois cellu-
les assurant le remodelage osseux, l'ostéoclaste,
responsable de la résorption osseuse, est celle dont la
fonction et la régulation sont le mieux connues sur le
plan cellulaire et moléculaire. L'ostéoclaste est d'origi-
ne hématopoiétique et la différenciation de pré-mono-
cytes en précurseurs ostéoclastiques se déroule dans la
moelle osseuse, sous le contrôle de trois facteurs clés,
M-CSF, RANKL, le ligand du récepteur RANK, et son
antagoniste, l'ostéoprotégérine, identifiés au cours de
la dernière décennie (1-3). Un traitement visant à blo-
quer l'ostéolyse est possible avec des moyens de plus
en plus performants. Les biphosphonates sont effica-
ces pour réduire le nombre ou retarder la survenue d'é-
vènements osseux en rapport avec l'ostéolyse tumora-
le (4,5). Ce progrès thérapeutique devrait lui-même
être possiblement dépassé par l'arrivée de traitements
plus sélectifs agissant sur la régulation de l'ostéolyse.
Ceci ne sera pas développé dans cet article.
Deuxièmement, l'arsenal thérapeutique en cancérolo-
gie s'est considérablement enrichi au cours de la der-
nière décennie de nouveaux cytotoxiques actifs dans
des maladies tumorales qui deviennent alors “chimio-
sensibles” après avoir été longtemps “chimiorésistan-
tes". L'exemple du cancer colorectal est à cet égard
caricatural avec une survie médiane qui a triplé en une
décennie consécutivement au développement de com-
binaisons thérapeutiques comportant de l'oxaliplatine
et du CPT-11 (6-8). Enfin, les progrès des connaissan-
ces concernant la biologie tumorale permettent les pre-
mières applications thérapeutiques de traitements
“ciblés” en fonction du phénotype moléculaire tumo-
ral (9,10).
La conséquence principale de ces changements théra-
peutiques rapides est l'accélération du besoin de struc-
turer une pluridisciplinarité centrée sur la prise en
charge thérapeutique de la maladie métastatique
osseuse. Il est en effet indispensable de coordonner les

expertises des médecins rhumatologues, radiologues,
spécialistes de médecine nucléaire, cancérologues
médicaux et radiothérapeutes, médecins de soins pal-
liatifs, et des chirurgiens orthopédistes afin de définir
non seulement l'outil thérapeutique le plus adapté mais
également la séquence optimale pour introduire les
différents moyens thérapeutiques indiqués. La prise en
charge de la maladie métastatique osseuse est une
illustration typique de l’évolution des pratiques, des
moyens et des objectifs en cancérologie. Hormis les
rares maladies malignes pour lesquelles un traitement
ayant un objectif curatif peut exister à ce stade (lym-
phomes, sarcomes osseux, cancers du testicule), le
traitement des patients atteints de métastases osseuses
de cancer a longtemps été considéré comme exclusi-
vement palliatif avec comme unique objectif l’amélio-
ration des symptômes et le maintien du confort. La
prise en charge pluridisciplinaire des patients en leur
donnant accès à toutes les nouvelles thérapeutiques
spécifiques de la maladie (objectif : survie) mais aussi
de contrôle local (objectif : confort) a permis d’envi-
sager un nouvel objectif composite réaliste: le gain de
survie de qualité.
Les métastases osseuses sont fréquentes au cours de
l'évolution naturelle des cancers. Ainsi, certains can-
cers sont ostéophiles et s'accompagnent rapidement de
métastases osseuses : tumeurs malignes épithéliales de
la prostate, du sein, de la thyroide, du rein, ou du pou-
mon, sarcomes osseux (11-15). De surcroît, l'émergen-
ce de traitements systémiques efficaces a rendu possi-
ble l'apparition de métastases osseuses au cours de l'é-
volution de pathologies malignes jusqu'à lors mortel-
les avant le développement clinique de localisations
osseuses. Ainsi, récemment, les métastases osseuses
sont devenues un problème clinique émergent, au fur
et à mesure de l'amélioration du contrôle local et vis-
céral métastatique par l'action combinée de la chirur-
gie et de la chimiothérapie, dans de nouvelles patholo-
gies malignes telles que les cancers colorectaux, ou les
carcinomes hépatocellulaires (16,17). La prise en
charge des métastases osseuses devient ainsi plus com-
plexecar elle doit associer aux traitements locaux (chi-
rurgie, radiothérapie, cimentoplastie, embolisation),
aux traitements de confort(antalgiques) ou de soutien
(biphosphonates), une évaluation du pronostic de la
maladie et des possibilités de contrôle de la maladie
métastatique par le recours aux traitements systé-
miques (hormonothérapie, chimiothérapie cyto-
toxique, immunothérapie). L'objet de cet article est de
parcourir de manière non exhaustive les différents trai-
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tements systémiques disponibles selon la tumeur pri-
mitive responsable des métastases osseuses.
Les traitements systémiques
selon la pathologie maligne
Le cancer du sein
L’atteinte osseuse concerne 50% à 85% des cancers du
sein métastatique. Elle inaugure souvent la maladie
métastatique au cours de l’évolution (58% des cas) ou
est plus rarement révélatrice du cancer (17% des cas).
Elle se place au 1er rang des sites métastatiques
responsables de douleurs. Celles-ci s’observent dans
75% des cas. Les métastases osseuses peuvent rester le
seul site métastatique et évoluer lentement pendant de
nombreuses années en particulier dans les formes bien
différenciées (récepteurs hormonaux présents, grade
histo-pronostique SBR 1). L’atteinte extra-osseuse
associée est cependant le cas le plus fréquent et condi-
tionne le pronostic de la maladie.
Le choix des médicaments d'action systémique dépend
de la date du traitement adjuvant, l’âge des patients,
l’expression des récepteurs hormonaux, l’expression
de l'oncogène c-Erb-B2. L’intervalle libre médian
entre la date du diagnostic initial et la date d’appari-
tion des métastases est d’environ 3 ans (18). Un inter-
valle court plaide en faveur d’une chimiothérapie de
même que le diagnostic simultané de métastases vis-
cérales rapidement progressives ou la faible différen-
ciation cellulaire (absence de récepteurs hormonaux,
grade histo-pronostique SBR3, forte positivité pour
HER2).
L
’Hormonothérapie : Les métastases osseuses ont la
réputation d’être parmi les sites métastatiques les plus
hormonosensibles. L’hormonothérapie est considérée
comme le traitement de première intention en raison de
sa bonne tolérance. Les critères plaidant pour ce choix
sont : l’atteinte osseuse exclusive, un délai d’apparition
tardif de ces métastases osseuses, l’absence de retentis-
sement général, une forme bien différenciée avec
récepteurs hormonaux positifs. Les réponses au traite-
ment sont observées dans 30% à 50% des cas en
moyenne. La survenue des réponses thérapeutiques est
corrélée à la présence de récepteurs hormonaux, dont la
fréquence apparaît plus élevée que dans les formes de
cancer du sein à dissémination hépatique ou pulmonai-

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Traitement systémique des métastases osseuses
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re (19). Une recalcification des localisations osseuses
apparaît dans 10% à 20% des cas en cas d'efficacité du
traitement. La durée moyenne des réponses à l’hormo-
nothérapie est de l’ordre de 12 mois, et varie de 8 à 14
mois pour le tamoxifène. La survie médiane varie de 24
mois quand il existe une atteinte extra-osseuse à 36
mois en cas de localisation osseuse pure ; la survie à 5
ans varie de 10 à 20% (20).
En cas d’échappement à une première hormonothéra-
pie, mais lorsqu’une réponse thérapeutique a été aupa-
ravant obtenue, une nouvelle réponse par l’introduc-
tion d’un autre agent est possible dans chez environ
30% des patientes. En revanche, l’échec primaire
d’une première hormonothérapie est prédictif de l’i-
nefficacité d’une autre modalité de traitement hormo-
nal, avec un espoir de réponse inférieur à 10%.
L’hormonothérapie s’est enrichie ces dernières années
de nouvelles molécules actives et plusieurs “lignes” de
traitement sont successivement réalisables : anti-oes-
trogènes type tamoxifène, anti-aromatases stéroïdiens
et non stéroïdiens, progestatifs de synthèse.
●Les anti-oestrogènes : avec en chef de file le tamoxi-
fène qui représente le traitement de choix, bien que
cette place lui soit désormais disputée depuis peu par
les anti-aromatases de nouvelle génération. En cas de
réponse, le traitement sera poursuivi jusqu’à progres-
sion tumorale. La tolérance est bonne et les effets
secondaires limités : nausées, épigastralgies, accidents
vasculaires rares (phlébites, thromboses artérielles),
leucorrhées, hyperplasie vaginale. La stimulation de la
muqueuse utérine peut induire dans un faible nombre
de cas des cancers de l’endomètre dont le risque sem-
ble croître avec la durée du traitement. Cet effet indé-
sirable grave est d’un faible impact sur le traitement
dont la durée au stade métastatique excède rarement 2
ans.
●Les anti-aromatases étaient initialement limités à
l’aminogluthétimide et au formestane, deux composés
de maniement difficile. Ils sont maintenant enrichis de
composés de nouvelle génération dont 3 sont désor-
mais sur le marché : letrozole, anastrozole, et exemes-
tane dont l’efficacité thérapeutique et la tolérance sont
meilleures (21). Le mécanisme d’action de cette nou-
velle classe thérapeutique est le blocage de l’aromata-
se, enzyme clé dont la fonction est la conversion du
cholestérol et des androgènes en oestrogènes, au
niveau surrénalien ainsi qu’au niveau des tissus mous
périphériques. L’intérêt des molécules de nouvelle
génération réside dans leur absence d’effets secondai-
res surrénaliens et leur absence d’effets hormonal de
type agoniste. Ils n’ont pas les effets neurologiques et
allergiques observés avec l’aminogluthétimide. Ils
induisent en 2nde ligne thérapeutique après échec du
tamoxifène, des taux de réponses de l'ordre de 20% et
des durées de réponses de 6 à 8 mois (22,23). Comparé
àl’acétate de mégestrol, l’exemestane démontre une
supériorité en terme de survie sans progression (24).
Leur tolérance est bonne hormis la possibilité d'asthé-
nie, de bouffées de chaleur, et de prise de poids. En
revanche, on n'observe pas d'effet oestrogénique, et il
n’existe aucun risque pour la muqueuse utérine (25).
Cependant, l'effet agoniste du tamoxifène est béné-
fique sur la minéralisation osseuse et la suppression
oestrogénique totale pourrait en théorie aggraver l'os-
téoporose chez les patientes ménopausées chez les-
quelles les anti-aromatases sont volontiers prescrits.Ce
risque est néanmoins probablement négligeable en cas
de maladie métastatique en raison de la courte durée
du traitement.
●Les progestatifs de synthèse : ce groupe de molécu-
les est d’efficacité proche du tamoxifène. Les effets
secondaires ont fait cependant reculer les progestatifs
de la 2ème à la 3ème ligne thérapeutique après les
anti-aromatases de nouvelle génération. L’acétate de
medroxyprogestérone, chef de file, a donné des taux
de réponses similaires à ceux du tamoxifène, avec un
délai d’obtention de la réponse un peu moindre et une
meilleure efficacité dans les localisations osseuses.
Les effets secondaires sont marqués par : une prise de
poids, une hypertension artérielle, des accidents
thrombo-emboliques ; mais restent cependant modé-
rés. Le taux de réponses est de 10 à 20% avec une
durée de réponse de 6 mois (24,25). L’acétate de
mégestrol, a une efficacité au mieux égale à celle de
l’acétate de medroxyprogestérone et ses effets secon-
daires sont comparables (25).
La Chimiothérapie : Les métastases osseuses répon-
dent dans 30% à 50% des cas à la chimiothérapie. Ces
taux de réponses semblent supérieurs à ceux observés
dans le cas des métastases viscérales, et comparables à
ceux observés dans le cas des métastases cutanées ou
ganglionnaires. Il n’existe pas de chimiothérapie spé-
cifique des métastases osseuses et le traitement fait
appel généralement aux protocoles classiques (F
ACou
FEC ou taxanes, vinorelbine, ….). L’importance de
l’atteinte métastatique osseuse est à prendre en comp-

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te ; celle-ci, témoignant alors d'une atteinte médullaire
osseuse occulte, s’accompagne parfois d’une altéra-
tion de l’hématopoïèse, qui va parfois imposer une
réduction secondaires des doses par rapport aux poso-
logies habituellement bien tolérées. Le docétaxel est
très efficace y compris dans les formes avancées, et est
bien toléré, sous réserve d'adaptation posologique en
fonction de la biologie hépatique (26). La chimiothé-
rapie la plus efficace semble être aujourd'hui l'associa-
tion d'une anthracyline et du docétaxel (27,28). En rai-
son de sa toxicité hématologique, elle n'est cependant
proposée que dans les formes les plus sévères. Le délai
d’obtention d’une réponse est plus long qu’avec les
autres localisations métastatiques et se situe à 12
semaines au moins. Le nombre de cycles à réaliser doit
se situer entre 6 et 10 pour la majorité des patients pré-
sentant une réponse objective. L'utilisation de plu-
sieurs lignes successives de chimiothérapie a permis
d'améliorer les résultats et la médiane de survie des
patientes métastatiques a plus que doublé. Les locali-
sations uniques isolées peuvent être une indication de
radiothérapie.
Les Biphosphonates (29-31) : L’ostéolyse est le phé-
nomène prédominant dans 80% des métastases osseu-
ses des cancers du sein. Elle est responsable de 60%
des fractures pathologiques. Les biphosphonates (clo-
dronate, pamidronate) ont une affinité pour l’os et sont
des inhibiteurs de la résorption osseuse. Celle-ci est
induite par la réaction ostéoclastique observée lors de
l’envahissement métastatique et responsable de la des-
truction osseuse. Les biphosphonates permettent une
réduction significative de l'incidence des complica-
tions osseuses: douleurs, fractures pathologiques,
hypercalcémies.
Le cancer de la prostate
L’os est la localisation préférentielle des métastases
des cancers de la prostate. Elles sont présentes chez
80% des patients métastatiques, et sont neuf fois sur
dix de type ostéocondensant. Leur particularité cli-
nique et évolutive par rapport aux métastases ostéoly-
tiques sont :
-la fréquence des formes asymptomatiques pendant au
moins une partie de l’évolution expliquant leur décou-
verte tardive ;
-les signes généraux parfois révélateurs (anémie pro-
gressive, fatigue, amaigrissement) ;
-la moindre fréquence des complications fracturaires
probablement en raison de la réaction ostéoblastique
engendrée par les lésions osseuses.
L’extension de l’atteinte osseuse à la scintigraphie
paraît avoir une valeur pronostique : une survie signi-
ficativement supérieure a été observée pour les
patients hormonosensibles, ayant une atteinte osseuse
lombosacrée, par rapport à ceux ayant des localisa-
tions autres que lombosacrées ou diffuses (32). Au
cours de ces dernières années, on a pu montrer l’ex-
cellente corrélation entre les variations des taux du
PSA (positif dans 95% des cas) et l’évolution de la
maladie métastatique. Des groupes d’experts ont établi
des critères de réponse au traitement et des critères
d’échappement, utilisés actuellement dans les essais
multicentriques internationaux: une chute de plus de
50% du taux de PSA par rapport à son niveau de base
indique une réponse au traitement et la réascension du
taux de PSA après avoir obtenu le nadir est révélateur
de l’échappement hormonal. L'élévation du PSA pré-
cède l’apparition d’une extension des foyers scintigra-
phiques et la réapparition des douleurs.
L’Hormonothérapie : Elle représente le traitement de
première intention dont l’intérêt a été établi depuis plu-
sieurs décennies. L’adénocarcinome de la prostate est
hormonodépendant et la privation androgénique influen-
ce favorablement son évolution. L’hormonothérapie
repose sur la castration et permet l’obtention d’une
réponse dans 70% à 80% des cas.
Le concept de blocage androgénique total a été propo-
sé par Labrie dans les années 80. Il est à noter que 5 à
10% des androgènes d’origine surrénalienne, persis-
tent après castration et seraient susceptibles de favori-
ser la croissance de clones cellulaires hypersensibles.
Dès lors, la suppression totale de toute stimulation
androgénique pourrait ralentir ou réduire la probabili-
té de voir émerger des clones cellulaires hormono-
indépendants et prolonger de ce fait la durée de la
rémission. De multiples essais cliniques ont testé cette
hypothèse. Les résultats obtenus ont fait l’objet de
méta-analyses. La majorité de ces essais ont comparé
la castration plus un placebo à la castration plus un
anti-androgène (flutamide ou nilutamide). Dans l’en-
semble, l’association castration plus anti-androgène
donne des résultats supérieurs en termes de réduction
des douleurs osseuses, d’amélioration des critères
objectifs du NPCP (National Prostate Cancer Project),
de normalisation plus fréquente du PSA et une régres-
sion tumorale mesurable extra-osseuse plus fréquente.
Les études plus récentes montrent un avantage signifi-
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Traitement systémique des métastases osseuses
catif en termes de survie sans progression même si la
survie globale n’apparaît pas significativement amé-
liorée.
●Les agonistes de LHRH : C’est le traitement de
première intention efficace, sans danger et facile-
ment accepté par les patients. Les effets secondaires
sont liés au phénomène de castration : baisse de la
libido, impuissance, bouffées de chaleur. Ils permet-
tent une castration chimique, actuellement souvent
préférée à la castration chirurgicale (pulpectomie
testiculaire). Il s’agit de produits bloquant les récep-
teurs de la LHRH, (goséréline, triptoréline, leupro-
réline) les rendant insensibles à toute stimulation. Ils
permettent d’abaisser les taux de FSH et LH de la
2ème àla 6ème semaine de traitement. L’élévation initia-
le des taux hormonaux entraîne chez certains
patients une aggravation passagère, une recrudes-
cence des douleurs osseuses, (flare-up) rendant sou-
haitable l’administration d’antiandrogènes périphé-
riques pendant le premier mois de traitement, notam-
ment en cas de risque de compression médullaire.
Les taux de réponses sont de 70 à 80% (disparition
partielle ou complète des douleurs osseuses) avec
une durée médiane de 12 mois. L’échappement à
l’hormonothérapie est un phénomène inéluctable
dans l’évolution de la maladie. Il est expliqué par la
présence de contingents tumoraux d’emblée hormo-
norésistants et qui deviennent prépondérants en
moyenne 18 à 24 mois après le début du traitement.
Néanmoins, lors de l'apparition de l'hormono-résis-
tance, le traitement par agonistes de LHRH doit être
poursuivi afin d'éviter la croissance tumorale des
clones restés hormonosensibles.
●Les antiandrogènes stéroïdiens : L’acétate de cypro-
térone et l’acétate de mégestrol sont des molécules sté-
roïdiennes à activité progestative : elles entrent en
compétition avec la fixation de la dihydrotestostérone
sur les récepteurs d’androgène intra-tumoraux, mais
elles diminuent aussi la testostérone et la dihydrotes-
tostérone par freination des gonadostimulines hypo-
physaires et inhibition partielle de l’alpha-réductase.
Utilisé en monothérapie chez les patients n’ayant pas
reçu de traitement antérieur, le taux de rémission
objectiveparaît identique à celui de l’estrogénothéra-
pie (40%) avec une régression des douleurs osseuses
dans près de 90% des cas. Peu de travaux permettent
d’apprécier la durée de la rémission dans ce groupe de
patients : elle est inférieure à celle de la castration. Les
effets indésirables sont marqués par une impuissance,
une gynécomastie, la possibilité d'accidents vasculai-
res.
●Les anti-androgènes non stéroïdiens : Ils agissent
par une compétition inhibitrice avec la fixation de la
dihydro-testostérone sur les récepteurs et ne réduisent
pas la concentration plasmatique de testostérone. Des
réponses objectives sont observées dans 50% des cas ;
mais les phénomènes d’échappement limitent leur
emploi isolé. Ces phénomènes d’échappement sont
prévenus par la castration chirurgicale ou par les ago-
nistes de la LHRH. Les effets indésirables sont modé-
rés et moins importants qu’avec les anti-androgènes
stéroïdiens. Ils comprennent des troubles digestifs, une
gynécomastie, et une baisse de la libido. En cas de
progression tumorale sous anti-androgènes, une tenta-
tive d'interruption doit être tentée. Elle peut entraîner
une réponse thérapeutique dans 15% des cas (“with-
drawal effect”).
La Radiothérapie Métabolique : elle utilise le ston-
tium 89 (Metastron) ou le samarium 153 (Quadramet)
et délivre une dose faible d’irradiation de l’ordre de
quelques grays qui ne permet pas une éradication des
cellules tumorales. En revanche, l’irradiation des cel-
lules inflammatoires est suffisante pour entraîner une
diminution significative des phénomènes douloureux
avec une réponse antalgique observée dans 60% des
cas. Celle-ci apparaît en une semaine environ, peut
augmenter jusqu’à un mois puis durer plusieurs semai-
nes, voire plusieurs mois (avec des nuances entre le
strontium et le samarium). Les injections peuvent être
répétées, et associées à une irradiation externe locali-
sée, lorsque existe un site métastatique plus important
ou menaçant. La réponse à cette radiothérapie métabo-
lique se traduit aussi par une amélioration significati-
ve de la qualité de vie. Elle réduit par ailleurs la dépen-
dance aux antalgiques morphiniques et offre un bon
profil de tolérance. Les contre-indications sont limi-
tées à l’insuffisance rénale et à une leucopénie ou une
thrombopénie : en effet, la seule toxicité significative
est hématologique, mais elle n’est jamais préoccupan-
te si l’hémogramme de départ est normal.
La Chimiothérapie : Elle est envisagée après échec ou
échappement de l’hormonothérapie. Le fait que les
métastases osseuses du cancer de la prostate sont plus
souvent isolées que dans d'autres cancers, a rendu plus
difficile l'évaluation de l'efficacité de la chimiothéra-