traitement systemique des metastases osseuses
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TRAITEMENT SYSTEMIQUE DES METASTASES OSSEUSES SYSTEMIC TREATMENT OF BONE METASTASIS A. Hasbini 1, J. Alexandre 2, Ch. Roux 3, P. Hérait 2, F. Goldwasser 2 1- Service de Cancérologie-Radiothérapie, hôpital de Beauvais, 2- Unité d'oncologie médicale, Service de médecine interne 1, 3- Service de Rhumatologie B, GH Cochin, AP-HP, Paris. a prise en charge thérapeutique des métastases osseuses de cancers est à l'aube de profonds bouleversements pour au moins trois raisons. Premièrement, les dernières années ont été marquées par d'importants progrès dans la connaissance de la squelettogenèse, de l'ostéolyse, et de la relation cellule tumorale-tissu osseux environnant. Des trois cellules assurant le remodelage osseux, l'ostéoclaste, responsable de la résorption osseuse, est celle dont la fonction et la régulation sont le mieux connues sur le plan cellulaire et moléculaire. L'ostéoclaste est d'origine hématopoiétique et la différenciation de pré-monocytes en précurseurs ostéoclastiques se déroule dans la moelle osseuse, sous le contrôle de trois facteurs clés, M-CSF, RANKL, le ligand du récepteur RANK, et son antagoniste, l'ostéoprotégérine, identifiés au cours de la dernière décennie (1-3). Un traitement visant à bloquer l'ostéolyse est possible avec des moyens de plus en plus performants. Les biphosphonates sont efficaces pour réduire le nombre ou retarder la survenue d'évènements osseux en rapport avec l'ostéolyse tumorale (4,5). Ce progrès thérapeutique devrait lui-même être possiblement dépassé par l'arrivée de traitements plus sélectifs agissant sur la régulation de l'ostéolyse. Ceci ne sera pas développé dans cet article. Deuxièmement, l'arsenal thérapeutique en cancérologie s'est considérablement enrichi au cours de la dernière décennie de nouveaux cytotoxiques actifs dans des maladies tumorales qui deviennent alors “chimiosensibles” après avoir été longtemps “chimiorésistantes". L'exemple du cancer colorectal est à cet égard caricatural avec une survie médiane qui a triplé en une décennie consécutivement au développement de combinaisons thérapeutiques comportant de l'oxaliplatine et du CPT-11 (6-8). Enfin, les progrès des connaissances concernant la biologie tumorale permettent les premières applications thérapeutiques de traitements “ciblés” en fonction du phénotype moléculaire tumoral (9,10). La conséquence principale de ces changements thérapeutiques rapides est l'accélération du besoin de structurer une pluridisciplinarité centrée sur la prise en charge thérapeutique de la maladie métastatique osseuse. Il est en effet indispensable de coordonner les L RACHIS - Vol. 14, n°4, Octobre 2002. 249 DOSSIER Article original A. Hasbini, J. Alexandre, Ch. Roux, P. Hérait, F. Goldwasser expertises des médecins rhumatologues, radiologues, spécialistes de médecine nucléaire, cancérologues médicaux et radiothérapeutes, médecins de soins palliatifs, et des chirurgiens orthopédistes afin de définir non seulement l'outil thérapeutique le plus adapté mais également la séquence optimale pour introduire les différents moyens thérapeutiques indiqués. La prise en charge de la maladie métastatique osseuse est une illustration typique de l’évolution des pratiques, des moyens et des objectifs en cancérologie. Hormis les rares maladies malignes pour lesquelles un traitement ayant un objectif curatif peut exister à ce stade (lymphomes, sarcomes osseux, cancers du testicule), le traitement des patients atteints de métastases osseuses de cancer a longtemps été considéré comme exclusivement palliatif avec comme unique objectif l’amélioration des symptômes et le maintien du confort. La prise en charge pluridisciplinaire des patients en leur donnant accès à toutes les nouvelles thérapeutiques spécifiques de la maladie (objectif : survie) mais aussi de contrôle local (objectif : confort) a permis d’envisager un nouvel objectif composite réaliste: le gain de survie de qualité. Les métastases osseuses sont fréquentes au cours de l'évolution naturelle des cancers. Ainsi, certains cancers sont ostéophiles et s'accompagnent rapidement de métastases osseuses : tumeurs malignes épithéliales de la prostate, du sein, de la thyroide, du rein, ou du poumon, sarcomes osseux (11-15). De surcroît, l'émergence de traitements systémiques efficaces a rendu possible l'apparition de métastases osseuses au cours de l'évolution de pathologies malignes jusqu'à lors mortelles avant le développement clinique de localisations osseuses. Ainsi, récemment, les métastases osseuses sont devenues un problème clinique émergent, au fur et à mesure de l'amélioration du contrôle local et viscéral métastatique par l'action combinée de la chirurgie et de la chimiothérapie, dans de nouvelles pathologies malignes telles que les cancers colorectaux, ou les carcinomes hépatocellulaires (16,17). La prise en charge des métastases osseuses devient ainsi plus complexe car elle doit associer aux traitements locaux (chirurgie, radiothérapie, cimentoplastie, embolisation), aux traitements de confort (antalgiques) ou de soutien (biphosphonates), une évaluation du pronostic de la maladie et des possibilités de contrôle de la maladie métastatique par le recours aux traitements systémiques (hormonothérapie, chimiothérapie cytotoxique, immunothérapie). L'objet de cet article est de parcourir de manière non exhaustive les différents traiRACHIS - Vol. 14, n°4, Octobre 2002. tements systémiques disponibles selon la tumeur primitive responsable des métastases osseuses. Les traitements systémiques selon la pathologie maligne Le cancer du sein L’atteinte osseuse concerne 50% à 85% des cancers du sein métastatique. Elle inaugure souvent la maladie métastatique au cours de l’évolution (58% des cas) ou est plus rarement révélatrice du cancer (17% des cas). Elle se place au 1er rang des sites métastatiques responsables de douleurs. Celles-ci s’observent dans 75% des cas. Les métastases osseuses peuvent rester le seul site métastatique et évoluer lentement pendant de nombreuses années en particulier dans les formes bien différenciées (récepteurs hormonaux présents, grade histo-pronostique SBR 1). L’atteinte extra-osseuse associée est cependant le cas le plus fréquent et conditionne le pronostic de la maladie. Le choix des médicaments d'action systémique dépend de la date du traitement adjuvant, l’âge des patients, l’expression des récepteurs hormonaux, l’expression de l'oncogène c-Erb-B2. L’intervalle libre médian entre la date du diagnostic initial et la date d’apparition des métastases est d’environ 3 ans (18). Un intervalle court plaide en faveur d’une chimiothérapie de même que le diagnostic simultané de métastases viscérales rapidement progressives ou la faible différenciation cellulaire (absence de récepteurs hormonaux, grade histo-pronostique SBR3, forte positivité pour HER2). L’Hormonothérapie : Les métastases osseuses ont la réputation d’être parmi les sites métastatiques les plus hormonosensibles. L’hormonothérapie est considérée comme le traitement de première intention en raison de sa bonne tolérance. Les critères plaidant pour ce choix sont : l’atteinte osseuse exclusive, un délai d’apparition tardif de ces métastases osseuses, l’absence de retentissement général, une forme bien différenciée avec récepteurs hormonaux positifs. Les réponses au traitement sont observées dans 30% à 50% des cas en moyenne. La survenue des réponses thérapeutiques est corrélée à la présence de récepteurs hormonaux, dont la fréquence apparaît plus élevée que dans les formes de cancer du sein à dissémination hépatique ou pulmonai250 Traitement systémique des métastases osseuses re (19). Une recalcification des localisations osseuses apparaît dans 10% à 20% des cas en cas d'efficacité du traitement. La durée moyenne des réponses à l’hormonothérapie est de l’ordre de 12 mois, et varie de 8 à 14 mois pour le tamoxifène. La survie médiane varie de 24 mois quand il existe une atteinte extra-osseuse à 36 mois en cas de localisation osseuse pure ; la survie à 5 ans varie de 10 à 20% (20). En cas d’échappement à une première hormonothérapie, mais lorsqu’une réponse thérapeutique a été auparavant obtenue, une nouvelle réponse par l’introduction d’un autre agent est possible dans chez environ 30% des patientes. En revanche, l’échec primaire d’une première hormonothérapie est prédictif de l’inefficacité d’une autre modalité de traitement hormonal, avec un espoir de réponse inférieur à 10%. L’hormonothérapie s’est enrichie ces dernières années de nouvelles molécules actives et plusieurs “lignes” de traitement sont successivement réalisables : anti-oestrogènes type tamoxifène, anti-aromatases stéroïdiens et non stéroïdiens, progestatifs de synthèse. génération réside dans leur absence d’effets secondaires surrénaliens et leur absence d’effets hormonal de type agoniste. Ils n’ont pas les effets neurologiques et allergiques observés avec l’aminogluthétimide. Ils induisent en 2nde ligne thérapeutique après échec du tamoxifène, des taux de réponses de l'ordre de 20% et des durées de réponses de 6 à 8 mois (22,23). Comparé à l’acétate de mégestrol, l’exemestane démontre une supériorité en terme de survie sans progression (24). Leur tolérance est bonne hormis la possibilité d'asthénie, de bouffées de chaleur, et de prise de poids. En revanche, on n'observe pas d'effet oestrogénique, et il n’existe aucun risque pour la muqueuse utérine (25). Cependant, l'effet agoniste du tamoxifène est bénéfique sur la minéralisation osseuse et la suppression oestrogénique totale pourrait en théorie aggraver l'ostéoporose chez les patientes ménopausées chez lesquelles les anti-aromatases sont volontiers prescrits.Ce risque est néanmoins probablement négligeable en cas de maladie métastatique en raison de la courte durée du traitement. Les anti-oestrogènes : avec en chef de file le tamoxifène qui représente le traitement de choix, bien que cette place lui soit désormais disputée depuis peu par les anti-aromatases de nouvelle génération. En cas de réponse, le traitement sera poursuivi jusqu’à progression tumorale. La tolérance est bonne et les effets secondaires limités : nausées, épigastralgies, accidents vasculaires rares (phlébites, thromboses artérielles), leucorrhées, hyperplasie vaginale. La stimulation de la muqueuse utérine peut induire dans un faible nombre de cas des cancers de l’endomètre dont le risque semble croître avec la durée du traitement. Cet effet indésirable grave est d’un faible impact sur le traitement dont la durée au stade métastatique excède rarement 2 ans. Les progestatifs de synthèse : ce groupe de molécules est d’efficacité proche du tamoxifène. Les effets secondaires ont fait cependant reculer les progestatifs de la 2ème à la 3ème ligne thérapeutique après les anti-aromatases de nouvelle génération. L’acétate de medroxyprogestérone, chef de file, a donné des taux de réponses similaires à ceux du tamoxifène, avec un délai d’obtention de la réponse un peu moindre et une meilleure efficacité dans les localisations osseuses. Les effets secondaires sont marqués par : une prise de poids, une hypertension artérielle, des accidents thrombo-emboliques ; mais restent cependant modérés. Le taux de réponses est de 10 à 20% avec une durée de réponse de 6 mois (24,25). L’acétate de mégestrol, a une efficacité au mieux égale à celle de l’acétate de medroxyprogestérone et ses effets secondaires sont comparables (25). ● ● Les anti-aromatases étaient initialement limités à l’aminogluthétimide et au formestane, deux composés de maniement difficile. Ils sont maintenant enrichis de composés de nouvelle génération dont 3 sont désormais sur le marché : letrozole, anastrozole, et exemestane dont l’efficacité thérapeutique et la tolérance sont meilleures (21). Le mécanisme d’action de cette nouvelle classe thérapeutique est le blocage de l’aromatase, enzyme clé dont la fonction est la conversion du cholestérol et des androgènes en oestrogènes, au niveau surrénalien ainsi qu’au niveau des tissus mous périphériques. L’intérêt des molécules de nouvelle ● RACHIS - Vol. 14, n°4, Octobre 2002. La Chimiothérapie : Les métastases osseuses répondent dans 30% à 50% des cas à la chimiothérapie. Ces taux de réponses semblent supérieurs à ceux observés dans le cas des métastases viscérales, et comparables à ceux observés dans le cas des métastases cutanées ou ganglionnaires. Il n’existe pas de chimiothérapie spécifique des métastases osseuses et le traitement fait appel généralement aux protocoles classiques (FAC ou FEC ou taxanes, vinorelbine, ….). L’importance de l’atteinte métastatique osseuse est à prendre en comp251 A. Hasbini, J. Alexandre, Ch. Roux, P. Hérait, F. Goldwasser probablement en raison de la réaction ostéoblastique engendrée par les lésions osseuses. L’extension de l’atteinte osseuse à la scintigraphie paraît avoir une valeur pronostique : une survie significativement supérieure a été observée pour les patients hormonosensibles, ayant une atteinte osseuse lombosacrée, par rapport à ceux ayant des localisations autres que lombosacrées ou diffuses (32). Au cours de ces dernières années, on a pu montrer l’excellente corrélation entre les variations des taux du PSA (positif dans 95% des cas) et l’évolution de la maladie métastatique. Des groupes d’experts ont établi des critères de réponse au traitement et des critères d’échappement, utilisés actuellement dans les essais multicentriques internationaux: une chute de plus de 50% du taux de PSA par rapport à son niveau de base indique une réponse au traitement et la réascension du taux de PSA après avoir obtenu le nadir est révélateur de l’échappement hormonal. L'élévation du PSA précède l’apparition d’une extension des foyers scintigraphiques et la réapparition des douleurs. te ; celle-ci, témoignant alors d'une atteinte médullaire osseuse occulte, s’accompagne parfois d’une altération de l’hématopoïèse, qui va parfois imposer une réduction secondaires des doses par rapport aux posologies habituellement bien tolérées. Le docétaxel est très efficace y compris dans les formes avancées, et est bien toléré, sous réserve d'adaptation posologique en fonction de la biologie hépatique (26). La chimiothérapie la plus efficace semble être aujourd'hui l'association d'une anthracyline et du docétaxel (27,28). En raison de sa toxicité hématologique, elle n'est cependant proposée que dans les formes les plus sévères. Le délai d’obtention d’une réponse est plus long qu’avec les autres localisations métastatiques et se situe à 12 semaines au moins. Le nombre de cycles à réaliser doit se situer entre 6 et 10 pour la majorité des patients présentant une réponse objective. L'utilisation de plusieurs lignes successives de chimiothérapie a permis d'améliorer les résultats et la médiane de survie des patientes métastatiques a plus que doublé. Les localisations uniques isolées peuvent être une indication de radiothérapie. L’Hormonothérapie : Elle représente le traitement de première intention dont l’intérêt a été établi depuis plusieurs décennies. L’adénocarcinome de la prostate est hormonodépendant et la privation androgénique influence favorablement son évolution. L’hormonothérapie repose sur la castration et permet l’obtention d’une réponse dans 70% à 80% des cas. Le concept de blocage androgénique total a été proposé par Labrie dans les années 80. Il est à noter que 5 à 10% des androgènes d’origine surrénalienne, persistent après castration et seraient susceptibles de favoriser la croissance de clones cellulaires hypersensibles. Dès lors, la suppression totale de toute stimulation androgénique pourrait ralentir ou réduire la probabilité de voir émerger des clones cellulaires hormonoindépendants et prolonger de ce fait la durée de la rémission. De multiples essais cliniques ont testé cette hypothèse. Les résultats obtenus ont fait l’objet de méta-analyses. La majorité de ces essais ont comparé la castration plus un placebo à la castration plus un anti-androgène (flutamide ou nilutamide). Dans l’ensemble, l’association castration plus anti-androgène donne des résultats supérieurs en termes de réduction des douleurs osseuses, d’amélioration des critères objectifs du NPCP (National Prostate Cancer Project), de normalisation plus fréquente du PSA et une régression tumorale mesurable extra-osseuse plus fréquente. Les études plus récentes montrent un avantage signifi- Les Biphosphonates (29-31) : L’ostéolyse est le phénomène prédominant dans 80% des métastases osseuses des cancers du sein. Elle est responsable de 60% des fractures pathologiques. Les biphosphonates (clodronate, pamidronate) ont une affinité pour l’os et sont des inhibiteurs de la résorption osseuse. Celle-ci est induite par la réaction ostéoclastique observée lors de l’envahissement métastatique et responsable de la destruction osseuse. Les biphosphonates permettent une réduction significative de l'incidence des complications osseuses: douleurs, fractures pathologiques, hypercalcémies. Le cancer de la prostate L’os est la localisation préférentielle des métastases des cancers de la prostate. Elles sont présentes chez 80% des patients métastatiques, et sont neuf fois sur dix de type ostéocondensant. Leur particularité clinique et évolutive par rapport aux métastases ostéolytiques sont : - la fréquence des formes asymptomatiques pendant au moins une partie de l’évolution expliquant leur découverte tardive ; - les signes généraux parfois révélateurs (anémie progressive, fatigue, amaigrissement) ; - la moindre fréquence des complications fracturaires RACHIS - Vol. 14, n°4, Octobre 2002. 252 Traitement systémique des métastases osseuses catif en termes de survie sans progression même si la survie globale n’apparaît pas significativement améliorée. effets indésirables sont marqués par une impuissance, une gynécomastie, la possibilité d'accidents vasculaires. Les agonistes de LHRH : C’est le traitement de première intention efficace, sans danger et facilement accepté par les patients. Les effets secondaires sont liés au phénomène de castration : baisse de la libido, impuissance, bouffées de chaleur. Ils permettent une castration chimique, actuellement souvent préférée à la castration chirurgicale (pulpectomie testiculaire). Il s’agit de produits bloquant les récepteurs de la LHRH, (goséréline, triptoréline, leuproréline) les rendant insensibles à toute stimulation. Ils permettent d’abaisser les taux de FSH et LH de la 2ème à la 6ème semaine de traitement. L’élévation initiale des taux hormonaux entraîne chez certains patients une aggravation passagère, une recrudescence des douleurs osseuses, (flare-up) rendant souhaitable l’administration d’antiandrogènes périphériques pendant le premier mois de traitement, notamment en cas de risque de compression médullaire. Les taux de réponses sont de 70 à 80% (disparition partielle ou complète des douleurs osseuses) avec une durée médiane de 12 mois. L’échappement à l’hormonothérapie est un phénomène inéluctable dans l’évolution de la maladie. Il est expliqué par la présence de contingents tumoraux d’emblée hormonorésistants et qui deviennent prépondérants en moyenne 18 à 24 mois après le début du traitement. Néanmoins, lors de l'apparition de l'hormono-résistance, le traitement par agonistes de LHRH doit être poursuivi afin d'éviter la croissance tumorale des clones restés hormonosensibles. Les anti-androgènes non stéroïdiens : Ils agissent par une compétition inhibitrice avec la fixation de la dihydro-testostérone sur les récepteurs et ne réduisent pas la concentration plasmatique de testostérone. Des réponses objectives sont observées dans 50% des cas ; mais les phénomènes d’échappement limitent leur emploi isolé. Ces phénomènes d’échappement sont prévenus par la castration chirurgicale ou par les agonistes de la LHRH. Les effets indésirables sont modérés et moins importants qu’avec les anti-androgènes stéroïdiens. Ils comprennent des troubles digestifs, une gynécomastie, et une baisse de la libido. En cas de progression tumorale sous anti-androgènes, une tentative d'interruption doit être tentée. Elle peut entraîner une réponse thérapeutique dans 15% des cas (“withdrawal effect”). ● ● La Radiothérapie Métabolique : elle utilise le stontium 89 (Metastron) ou le samarium 153 (Quadramet) et délivre une dose faible d’irradiation de l’ordre de quelques grays qui ne permet pas une éradication des cellules tumorales. En revanche, l’irradiation des cellules inflammatoires est suffisante pour entraîner une diminution significative des phénomènes douloureux avec une réponse antalgique observée dans 60% des cas. Celle-ci apparaît en une semaine environ, peut augmenter jusqu’à un mois puis durer plusieurs semaines, voire plusieurs mois (avec des nuances entre le strontium et le samarium). Les injections peuvent être répétées, et associées à une irradiation externe localisée, lorsque existe un site métastatique plus important ou menaçant. La réponse à cette radiothérapie métabolique se traduit aussi par une amélioration significative de la qualité de vie. Elle réduit par ailleurs la dépendance aux antalgiques morphiniques et offre un bon profil de tolérance. Les contre-indications sont limitées à l’insuffisance rénale et à une leucopénie ou une thrombopénie : en effet, la seule toxicité significative est hématologique, mais elle n’est jamais préoccupante si l’hémogramme de départ est normal. Les antiandrogènes stéroïdiens : L’acétate de cyprotérone et l’acétate de mégestrol sont des molécules stéroïdiennes à activité progestative : elles entrent en compétition avec la fixation de la dihydrotestostérone sur les récepteurs d’androgène intra-tumoraux, mais elles diminuent aussi la testostérone et la dihydrotestostérone par freination des gonadostimulines hypophysaires et inhibition partielle de l’alpha-réductase. Utilisé en monothérapie chez les patients n’ayant pas reçu de traitement antérieur, le taux de rémission objective paraît identique à celui de l’estrogénothérapie (40%) avec une régression des douleurs osseuses dans près de 90% des cas. Peu de travaux permettent d’apprécier la durée de la rémission dans ce groupe de patients : elle est inférieure à celle de la castration. Les ● RACHIS - Vol. 14, n°4, Octobre 2002. La Chimiothérapie : Elle est envisagée après échec ou échappement de l’hormonothérapie. Le fait que les métastases osseuses du cancer de la prostate sont plus souvent isolées que dans d'autres cancers, a rendu plus difficile l'évaluation de l'efficacité de la chimiothéra253 A. Hasbini, J. Alexandre, Ch. Roux, P. Hérait, F. Goldwasser en charge thérapeutique comprend l’iode radioactif dans les carcinomes différenciés : la fixation de l’iode est observée dans 70% de ces formes et la dose ablative per os est de 3,7 Giga-Becquerels chez l’adulte. Néanmoins, les métastases osseuses ne sont en règle pas curables par l’iode 131 sauf s’il s’agit de petites lésions. Leur guérison nécessite une chirurgie d’exérèse après embolisation d’hémostase, en raison du caractère hypervascularisé des métastases. L’iode peut compléter la chirurgie en cas de persistance de reliquats fixant l’iode. Une radiothérapie peut être associée en fonction de la sévérité des lésions observées. Les lésions ne fixant pas l’iode et inopérables sont traitées exclusivement par radiothérapie. La chimiothérapie n'a pas d'impact sur la survie. Le pronostic des métastases osseuses est souvent mauvais en comparaison avec les métastases pulmonaires et la survie à 5 et 10 ans est respectivement de 41% et 15% (36). pie. Son utilisation se heurte à plusieurs obstacles : terrain (patients le plus souvent âgés, en mauvais état général, co-morbidités cardiovasculaires) ; extension métastatique osseuse et souvent médullaire exposant aux risques de toxicité hématologique sévère ; difficultés d’évaluer la réponse thérapeutique (20 à 25% des patients présentant des lésions mesurables); chimiosensibilité réduite des tumeurs prostatiques. Pour ces raisons principalement, la chimiothérapie cytotoxique a été peu proposée. Cependant, récemment, plusieurs médicaments cytotoxiques ont montré leur intérêt dans cette maladie : la mitoxantrone, l’estramustine, le docétaxel (32). Les taux de réponses ne dépassent pas 20% et sont peu durables. Une étude randomisée rapportée par Tannock et al. a comparé un traitement par prednisone seul (10 mg/j) à un traitement associant prednisone (10 mg/j) et mitoxantrone (12 mg/m_/toutes les 3 semaines), bien que la survie ait été identique, l’amélioration subjective et la qualité de vie ont été significativement supérieurs dans les groupe recevant la chimiothérapie (33). De nouvelles molécules sont en cours d'évaluation. L'utilité des biphosphonates, en cours d'évaluation dans cette indication, semble se confirmer. Le cancer du rein Au stade métastatique de la maladie, l’atteinte osseuse concerne 15% à 25% des patients. Les lésions siègent le plus souvent sur le rachis, sur la partie proximale des os longs et sont souvent ostéolytiques. Les éléments de bon pronostic sont un intervalle libre long entre la néphrectomie et l’apparition des métastases, l'absence de syndrome inflammatoire, un état général conservé, et la présence de 2 sites métastatiques au plus. Le cancer bronchique Les métastases osseuses sont observées dans 20% à 40% des cas. L'atteinte osseuse est fréquemment rachidienne dorsale. Les cancers broncho-pulmonaires sont typiquement des pathologies malignes pour lesquelles la prise en charge de l'atteinte tumorale osseuse était au second plan en raison de l'évolution rapidement fatale de l'évolution viscérale en particulier thoracique et cérébrale. L'apparition de chimiothérapies actives non seulement en première intention mais également en deuxième ligne rend désormais plus fréquent le problème de la prise en charge de métastases osseuses symptomatiques (34, 35). La Chimiothérapie : Le cancer du rein est chimiorésistant. Cette chimiorésistance peut être expliquée par la surexpression de la glycoproteïne GP170 (résistance pléïotropique) et par une augmentation du taux cellulaire de glutathion et de l’activité enzymatique liée au glutathion exprimée par les cellules tumorales. Aucune chimiothérapie n'a d'impact sur la survie. L’Immunothérapie : L'immunothérapie par hautes doses d'interleukine-2 recombinante induit des réponses objectives dans 15 % des cas. Les patients répondeurs ont une réponse durable et une survie prolongée. L'association d'Interleukine-2 et d'Interféron induit un taux de réponse significativement plus élevé (p<0,01), et une survie sans progression significativement allongée (p=0,01) que chaque agent donné seul (37). Alors que la survie globale dans cette maladie est de 41% à 1 an, de 22% à 2 ans, et de 8% à 5 ans, les patients sen- Le cancer de la thyroïde Les métastases osseuses sont observées chez 13% des patients : dans 20% des formes vésiculaires et 3,5% des formes papillaires. Elles touchent les localisations vertébrales et du pelvis et sont révélatrices dans plus de la moitié des cas. Les circonstances de découverte sont des douleurs, une tuméfaction, une compression neurologique, rarement une fracture pathologique. L’Iode radioactif : Dans la majorité des cas, la prise RACHIS - Vol. 14, n°4, Octobre 2002. 254 Traitement systémique des métastases osseuses luation adéquate du risque toxique. sibles à l'interleukine-2 (réponse tumorale objective complète ou partielle) ont une survie de 60% à 1 an et de 18% à 5 ans (38). Les patients avec une concentration plasmatique d'interleukine-6 élevée ne sont pas sensibles au traitement par Interleukine-2. Les métastases osseuses répondent moins souvent que les métastases pulmonaires. Le fluorouracile n'améliore pas les résultats lorsqu'il est associé à l'immunothérapie (39). Le type de tumeur primitive détermine les moyens de contrôle de la maladie systémique immédiats et à long terme, donc l'espérance de vie sous traitement et l'intérêt d'un geste local. L'existence simultanée de localisations métastatiques extra-osseuses engageant le pronostic vital, en particulier hépatiques ou cérébrales, à un moindre degré pulmonaires. La vitesse d'évolution de la maladie conditionne la pertinence des choix: une maladie indolente est compatible avec un traitement local. Une maladie d'évolution très rapide invite à privilégier le traitement systémique. Elements décisionnels dans la stratégie pluridisciplinaire La complexité de la maladie métastatique qui peut revêtir de multiples présentations impose de rassembler les différentes expertises médicales et chirurgicales pour définir le projet médical adapté. Schématiquement, deux approches thérapeutiques complémentaires sont à envisager: L'effet des thérapeutiques antérieures : le recours itératif à une même arme thérapeutique s'accompagne d'un effet de moins en moins intense et de moins en moins prolongé. De plus, certains traitements modifient la faisabilité d'autres approches: les traitements systémiques par radio-isotopes diminuent la tolérance médullaire ultérieure à la chimiothérapie; la radiothérapie complique un acte chirurgical sur le même site,.. Le traitement de la maladie osseuse métastatique regroupe des traitements visant à contrôler l'évolutivité et la dangerosité de l'atteinte osseuse proprement dite et à préserver le tissu osseux et ses fonctions: traitements renforçant localement la stabilité osseuse (chirurgie, cimentoplastie, radiothérapie), ou réduisant la lyse osseuse (biphosphonates) ou diminuant la masse tumorale osseuse (hormonothérapie, chimiothérapie cytotoxique). L'existence d'une complication ou d'un risque de complication osseux à court terme (fracture, compression médullaire) invite à privilégier un acte thérapeutique local visant à rétablir la stabilité d'un site sévèrement atteint. Le traitement de la maladie tumorale visant à contrôler l'atteinte métastatique dans son ensemble et en particulier de protéger d'une progression tumorale concernant un site vital (hormonothérapie, chimiothérapie cytotoxique, immunothérapie). Conclusion Une nouvelle pluridisciplinarité émerge et s'organise pour apporter les solutions adaptées au contrôle de la maladie métastatique osseuse. Les progrès dans la connaissance du tissu osseux d'une part, et de la maladie tumorale d'autre part, se traduisent d'ores et déjà par des avancées cliniques et thérapeutiques significatives. Les traitements faisant actuellement l'objet d'études cliniques indiquent également que nous entrons dans une nouvelle ère thérapeutique permettant des traitements individualisés et de plus en plus performants pour les patients atteints de cancers avec atteinte métastatique osseuse. ■ Les principaux paramètres qui influencent le choix thérapeutique sont : La position du patient : désir de se projeter dans l'avenir quitte à vivre immédiatement des contraintes thérapeutiques ou priorité absolue et exclusive à un projet centré sur l'amélioration du temps présent. L’état général du patient, son âge, et les co-morbidités influencent le risque thérapeutique chirurgical et médical. L'augmentation de la population très âgée, fragile, souffrant de poly-pathologies, impose une éva- RACHIS - Vol. 14, n°4, Octobre 2002. 255 A. Hasbini, J. Alexandre, Ch. Roux, P. Hérait, F. Goldwasser Bibliographie 1- Simonet WS, Lacey DL, Dunstan CR, et al. Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density. Cell 1997; 89: 309-19. 2- Lacey DL, Timms E, Tan HL, et al. Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differenciation and activation. Cell 1998; 93: 165-76. 3- Teitelbaum S. Bone resorption by osteoclasts. Science 2000; 289: 1504-8. 4- Hortobagyi GN, Theriault RL, Porter L, et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications in patients with breast cancer and lytic bone metastases. N Engl J Med 1996; 335(24):1785-91. 5- Berenson JR, Rosen LS, Howell A, et al. 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