Le futur des anxiolytiques O. Blin

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L’Encéphale (2008) Supplément 1, S3–S7
j o u r n a l h o m e p a g e : w w w. e l s e v i e r. c o m / l o c a t e / e n c e p
Le futur des anxiolytiques
O. Blin
Centre de Pharmacologie Clinique et d’Évaluations Thérapeutiques, CHU Timone, 13885 Marseille cedex 5
MOTS CLÉS
Anxiolytiques, GABA,
Recherche,
Pharmacovigilance
Résumé Tant en France qu’à l’étranger, la prescription des anxiolytiques benzodiazépiniques fait
actuellement l’objet d’un large débat. En effet, le constat est que le ratio efficacité/tolérance à court
terme n’est pas satisfaisant ainsi que leur prescription à long terme.
Les effets secondaires des benzodiazépines sont principalement les troubles de la vigilance et l’altération
des fonctions cognitives (mémoire, performances psychomotrices, conduite automobile). Ces effets
délétères sont potentiellement responsables, en particulier chez le sujet âgé, d’un risque plus élevé de
fractures du col du fémur d’une part et d’une augmentation du risque de démences d’autre part comme
en témoignent les résultats de l’étude PAQUID.
Les données IMS-EPPM [3] montrent clairement les problèmes posés par l’utilisation des benzodiazépines
en France : durée moyenne de l’ordonnance élevée (entre 39 et 50 jours), forte proportion de
renouvellement reflétant le potentiel de pharmacodépendance, large utilisation en co-prescription avec
d’autres anxiolytiques, avec des antidépresseurs et avec des hypnotiques.
Des alternatives sont donc indispensables à proposer, dans la population générale, et notamment chez
les personnes âgées. Parmi celles-ci, les principaux médicaments à effet attendu anxiolytique sont
l’étifoxine, l’hydroxyzine et la buspirone.
L’étifoxine est un anxiolytique non benzodiazépinique qui a fait l’objet d’un programme de recherche
clinique dans le Trouble de l’Adaptation avec Anxiété (TAA). Les études de tolérance montrent une bonne
sécurité d’emploi, ainsi que le respect des fonctions cognitives et de la vigilance. Par ailleurs, le résumé
des caractéristiques du produit mentionne l’absence de syndrome de sevrage à l’arrêt et l’absence de
pharmacodépendance.
Le futur des anxiolytiques passe par le développement de nouvelles molécules. Diverses pistes de
recherche sont actuellement en cours et concernent les agonistes GABAA, les agonistes 5-HT1A, les
antagonistes 5-HT1B et les agonistes béta-3 adrénergiques ; enfin, d’autres travaux portent plus
spécifiquement sur certaines sous-unités du récepteur GABAA permettant ainsi la discrimination entre les
différents effets cliniques (anxiolytique, sédatif, myorelaxant, anticonvulsivant…).
Toutefois, le développement clinique des médicaments dans l’anxiété généralisée reste difficile comptetenu de la définition même de la maladie, du fort taux de placebo-répondeurs et des limites des méthodes
d’évaluation (les échelles cliniques étant souvent validées sur la base de leur sensibilité aux
benzodiazépines).
Devant ces limites, d’autres voies de recherche sont imaginables dans le but de déterminer le potentiel
thérapeutique de nouveaux anxiolytiques tels que l’imagerie fonctionnelle permettant de caractériser
précisément les régions du cerveau sur lesquelles la molécule est susceptible d’agir.
* Auteur correspondant.
E-mail : [email protected]
L’auteur a déclaré des conflits d’intérêts.
© L’Encéphale, Paris, 2008. Tous droits réservés.
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KEYWORDS
Anxiolytics, GABA,
Research,
Phamacovigilance
Abstract The prescription of benzodiazepine anxiolytics is currently under broad debate both in France
and in other countries. It is noted that their short term efficacy/safety ratio and their long term
prescription are unsatisfactory.
The main side effects of the benzodiazepines are problems with awareness and reduced cognitive
functions (memory, psychomotor performances, driving). As shown by the results of the PAQUID study,
these adverse effects are potentially responsible, particularly in the elderly, firstly for a higher risk of
fractured neck of femur and secondly for increased risk of dementia.
IMS-EPPM data [3] clearly illustrate the problems posed by the use of the benzodiazepines in France :
long average prescription time (between 39 and 50 days), high renewal rate reflecting potential for drug
dependency, widespread use in co-prescription with other anxiolytics, antidepressants and hypnotics.
It is therefore essential to offer alternatives in the general population, and particularly in the elderly. Of
these, the main medications with expected anxiolytic effect are etifoxine, hydroxyzine and buspirone.
Etifoxine is a non-benzodiazepine anxiolytic which has undergone a clinical research programme in
Adaptation Disorder with Anxiety (ADA). Tolerability studies showed it to offer good safety of use, also
with preservation of cognitive functions and awareness. In addition the Summary of Product Characteristics
mentions lack of a withdrawal syndrome when it is stopped, and no drug dependancy.
The future for the anxiolytics involves the development of new molecules. Various avenues of research
are currently ongoing involving the GABAA agonists, the 5-HT1A agonists, the 5-HT1B antagonists and the
beta-3 adrenergic agonists ; finally, other work is based more specifically on specific sub-units of the
GABAA receptor, enabling discrimination between the different clinical effects (anxiolytic, sedative,
myorelaxant, anticonvulsant…).
However, the clinical development of medications in generalised anxiety remains difficult in view of the
very definition of the disorder, the high rate of placebo-responders and limitations of the evaluation
methods (clinical scales are often validated on the basis of their sensitivity to the benzodiazepines).
Faced with these limitations, other avenues of research can be imagined in order to establish the
therapeutic potential of new anxiolytics, such as functional imaging, which can precisely characterise
the regions of the brain on which the molecule is likely to act.
Plusieurs étapes fortes ont marqué le développement des
anxiolytiques : la synthèse des barbituriques, puis celle des
benzodiazépines, et enfin la mise en évidence de l’action
anxiolytique des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine.
Cependant, le constat n’est pas aujourd’hui satisfaisant, tant
en terme d’efficacité qu’en terme d’effets indésirables.
Cette situation conduit légitimement à un questionnement très actuel sur la place et l’utilisation des anxiolytiques dans l’arsenal thérapeutique. Ce questionnement est
mené tant en France qu’à l’étranger par les sociétés savantes, les agences de régulation et les autorités de santé.
Ainsi, en France en particulier, des questions sont actuellement largement débattues par les autorités de tutelle
(Ministère, Afssaps, HAS) concernant l’utilisation des anxiolytiques : quelle doit être leur fréquence d’utilisation ?
Comment les positionner par rapport aux psychothérapies ?
Comment développer et mettre à la disposition des médecins et des patients des produits possédant le meilleur rapport bénéfice/risque possible ?
Le développement de nouveaux anxiolytiques se heurte
par ailleurs à un environnement économique défavorable,
situation paradoxale au regard à la fois du besoin et du
manque de réponse adéquate. Dans le domaine des troubles anxieux, les prévisions sur la taille du marché industriel montrent une tendance constante à la baisse, avec
un marché global qui passerait de 4,5 milliards de dollars
en 2006 à 2,6 milliards de dollars en 2015. Cette diminution s’explique par l’effet des génériques et par le faible
prix des benzodiazépines, qui restent un comparateur de
référence. De plus, les voies de recherche sont en nombre
limité (ce qui ne signifie pas pour autant qu’elles soient
forcément stériles), freinées sur le plan intellectuel par la
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construction des modèles expérimentaux souvent fondés
sur l’efficacité des benzodiazépines, molécules dont il
convient de s’écarter. Le pipeline des produits en cours de
développement dans l’anxiété est ainsi beaucoup moins
fourni aujourd’hui que celui des médicaments de la
dépression.
Pharmaco-épidémiologie
des anxiolytiques
La préoccupation la plus constante s’exprime au mieux par
les données issues de la pharmacoépidémiologie. Prenons
par exemple l’utilisation des psychotropes chez le sujet
âgé, thème actuel d’une réflexion et de propositions d’actions concrètes. Alors que l’exposition aux inhibiteurs de la
recapture de la sérotonine est relativement constante en
fonction de l’âge, on observe un pic de prescription des
anxiolytiques au-delà de 70 ans ; selon les études de l’Assurance Maladie en France, un tiers des consommateurs
d’anxiolytiques seraient des consommateurs chroniques
(plus de 4 prescriptions par an) dans cette tranche d’âge.
Dans la population générale, à côté des benzodiazépines, représentant la part la plus importante de la consommation, les principaux médicaments à effet anxiolytique
attendu sont l’étifoxine, l’hydroxyzine, le méprobamate et
la buspirone [3].
La durée moyenne de traitement constatée avec les
différents produits est comprise entre 39 et 50 jours avec
les différentes benzodiazépines, elle est de 43 jours avec
la buspirone, de 38 jours avec l’hydroxyzine, et de seulement 33 jours avec l’étifoxine. De même, la proportion
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des prescriptions de renouvellement par rapport aux
primo-prescriptions est beaucoup plus élevée avec les
benzodiazépines qu’avec l’étifoxine. Cet élément suggère
ici l’importance de la prescription renouvelée des benzodiazépines, possiblement liée à la difficulté de leur arrêt
et traduisant leur potentiel de pharmacodépendance.
De plus, les benzodiazépines sont largement utilisées
lors de co-prescription de psychotropes. La co-prescription
d’autres anxiolytiques avec la buspirone est de 30 %, avec
l’hydroxyzine de 18 %, et avec l’étifoxine de 13 %, tandis
qu’elle est comprise entre 6,5 et 20,5 % avec les benzodiazépines ; de même, la co-prescription d’antidépresseurs
avec la buspirone est de 36 %, avec l’hydroxyzine de 30 %,
et avec l’étifoxine de seulement 24 %, tandis qu’elle est
comprise entre 42 et 58 % avec les benzodiazépines (hormis
avec le lorazepam, utilisé essentiellement comme hypnotique).
Enfin, la co-prescription d’hypnotiques est comprise
entre 15 % et 28 % avec les benzodiazépines elle est de 33 %
avec la buspirone, de 16 % avec l’hydroxyzine, et de 12 %
seulement avec l’étifoxine.
Pharmacovigilance
Les problèmes de tolérance, effets secondaires et pharmacovigilance constituent le principal facteur limitant pour
l’usage du méprobamate, des benzodiazépines, et des antidépresseurs prescrits dans la prise en charge des troubles
anxieux.
À titre d’exemple, et dans le domaine des hypnotiques,
Glass [2] a effectué une méta-analyse de 24 études cliniques de médicaments hypnotiques versus placebo ou versus
comparateur, incluant près de 2 500 sujets au total. Plus de
la moitié recevait soit une benzodiazépine, soit un composé dit « Z ». La taille d’effet de l’amélioration de la qualité de sommeil n’était que de 0,14, celle de la diminution
des réveils nocturnes de 0,63, et l’allongement moyen de
la durée de sommeil total était de 25 mn.
En revanche, les effets indésirables, quoique généralement peu graves à court terme, sont plus fréquents : effets
cognitifs (odds ratio de 4,78) ; effets psychomoteurs (odds
ratio de 2,25) ; effets rémanents (odds ratio de 3,82). Le
rapport bénéfice/risque apparaît médiocre, puisque le NNT
(number needed to treat) pour l’amélioration de la qualité
de sommeil rapportée par les patients est de 13, chiffre
relativement peu favorable, tandis que le NNH (number
needed to harm) est de 6.
L’un des principaux risques avec les benzodiazépines
est celui de chutes, potentiellement génératrices de fractures du col du fémur, en particulier avec les benzodiazépines à demi-vie longue. Le risque de chute lié aux
benzodiazépines serait ainsi multiplié par 4 environ, celui
lié aux ISRS par 2 environ [11].
Les « composés Z » (zopiclone et zolpidem) semblent
autant impliqués que les benzodiazépines et les autres hypnotiques sédatifs dans le risque d’effets indésirables chez
les sujets âgés hospitalisés. Le risque d’effet indésirable
associé à leur usage chez le sujet âgé est important [6].
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Une étude de cohorte prospective canadienne [12], portant
sur plus de 250 000 sujets de plus de 65 ans suivis en ambulatoire, montre qu’il n’y a pas de différence entre les composés selon la demi-vie, ni entre les benzodiazépines et les
composés Z ; en revanche, le risque est lié à la dose.
Effets sur les fonctions cognitives
De très nombreux travaux ont porté sur les effets délétères
à court terme des benzodiazépines sur les fonctions cognitives : mémoire, performances psychomotrices, conduite
automobile [1].
Des données plus récentes ont étudié les effets cognitifs d’une exposition chronique aux benzodiazépines dans
les populations de sujets âgés révélant un risque de détérioration sur les scores du MMS et de 2 tests d’attention
chez les utilisateurs chroniques en comparaison des non
utilisateurs [9].
Malgré les difficultés d’interprétation des données du
fait de la polyconsommation et des switchs entre produits,
les résultats de l’étude PAQUID sur les liens entre benzodiazépines et démence suggèrent que le risque de démence
est augmenté chez les sujets âgés traités de façon chronique par benzodiazépines [4]. Ces résultats méritent d’être
confirmés, car non systématiquement retrouvés lors des
études publiées [13].
L’étifoxine
L’étifoxine est un anxiolytique non benzodiazépinique
(chlorhydrate de 2-éthylamino-6-chloro-4-méthyl-4-phényl-4H-3,1-benzoxazine) (Fig. 1), qui a en France une indication dans les « manifestations psychosomatiques de
l’anxiété, telles que dystonies neurovégétatives à expression cardiovasculaire ». Le cadre clinique du DSM-IV qui se
rapproche le plus de cette indication est le Trouble de
l’Adaptation avec Anxiété (TAA).
Mis sur le marché en 1981, il a été acquis en 1994 par
Biocodex, qui a mené de 1995 à 2006 un programme de
recherche clinique et pharmacologique.
Les études de tolérance montrent une bonne sécurité
d’emploi jusqu’à la dose maximale tolérée chez le volontaire sain. Ces études ont ainsi montré une très bonne tolérance clinique et biologique jusqu’à 1 500 mg (30 gélules),
H
N
N
CH2CH3
O
Cl
CH3
Figure 1 Structure chimique de l’étifoxine.
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avec seulement six évènements indésirables mineurs n’empêchant pas la poursuite de l’étude [à 400 mg : céphalées
(n = 1), nausées (n = 1) ; à 1 200 mg : somnolence (n = 2) ;
à 1 500 mg : céphalées (n = 1), hypotension sans bradycardie après un prélèvement (n = 1)] (Étude de la Dose
Maximale Tolérée chez le volontaire sain, Aster). De plus,
d’autres études ont mis en évidence une absence d’impact
sur les fonctions cognitives et la vigilance [7], alors que
l’absence de syndrome de sevrage à l’arrêt (dossier AMM)
et l’absence de pharmacodépendance (dossier AMM) sont
notées dans le résumé des caractéristiques du produit.
Les anxiolytiques en développement
Nous ne nous attarderons pas sur le développement de différentes voies d’administration des benzodiazépines
comme les formes en pulvérisation nasale ou buccale de
l’alprazolam, dont l’apport en termes de rapport bénéfice/
risque est douteux.
Diverses pistes de recherche, relativement classiques,
conduisent actuellement à des produits en cours de développement : agonistes 5-HT1A, antagonistes 5-HT1B, agonistes
GABAA, agonistes béta-3 adrénergiques, antagonistes NK-1.
La pregabaline, analogue du GABA, présente un profil de
bonne efficacité et d’acceptabilité similaire ou légèrement
plus favorable que celui des benzodiazépines, avec une
action rapide, et a obtenu en 2006 une AMM européenne
dans le traitement du trouble anxieux généralisé chez
l’adulte [8]. La tiagabine, en revanche, entraîne un risque
important de comitialité, et ne semble pas être en mesure
d’obtenir une indication dans l’anxiété généralisée.
L’AC-5216, agoniste des récepteurs mitochondriaux aux
benzodiazépines découvert par Dainippon et développé par
Novartis, favorise la production de neurostéroïdes, qui
agissent sur les récepteurs GABAA.
D’autres travaux portent sur la recherche de produits
agissant plus spécifiquement sur certaines sous-unités du
récepteur GABAA, permettant ainsi de discriminer entre les
différents effets cliniques (anxiolytique, sédatif, myorelaxant, anticonvulsivant…). Ces aspects sont développés
par ailleurs dans ce numéro.
Des agonistes 5-HT1A, comme l’ozemozotan (agoniste
partiel), ou des produits agonistes 5-HT1A et antagonistes
5-HT2 sont également développés, mais ils ne semblent pas
présenter un potentiel thérapeutique supérieur à celui de
la buspirone.
D’autres produits font appel à de nouveaux mécanismes
d’action, comme le SR-58611, agoniste hautement sélectif
des adrénorécepteurs beta-3 qui pourrait être utile dans
l’anxiété généralisée ; le casopitant et le vestipitant, antagonistes NK-1 ; ou le LY6860017, bloqueur de l’action de la
substance P sur le récepteur NK-1.
Des stratégies hormonales peuvent par exemple consister à associer deux substances, comme la drospirenone et
l’éthinyl-estradiol, ou comme le levonorgestrel et l’ethinyl-estradiol.
À plus long terme, des recherches sont menées sur
d’autres substances ; la secrétine humaine de synthèse, les
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antagonistes du CRF, les IMAO, des antagonistes des CCK,
des inhibiteurs de la PDE2, des inhibiteurs de la FAAH (principale enzyme impliquée dans le métabolisme de l’anandamide, cannabinoïde endogène).
Le développement clinique
Le développement clinique des médicaments dans l’anxiété
généralisée est difficile, nombre d’études réalisées avec
des molécules d’efficacité éprouvée se révèlent non conclusives voire négatives. Outre les problèmes de définition
même de la maladie, des critères d’inclusion et de non
inclusion, le fort taux de placebo-réponse, un point particulier doit être souligné : celui des limites des méthodes
d’évaluation. Les échelles cliniques qualifiées souvent plus
par l’usage que par leur validation méthodologique, l’ont
été essentiellement sur la base de leur sensibilité aux benzodiazépines, insistant sur la composante anxieuse somatique et psychique. Le risque donc de ne considérer comme
efficace à l’aide de ces échelles que des molécules de profil identique à celui des benzodiazépines est donc élevé.
Devant les limites des échelles cliniques, d’autres voies
de recherche peuvent être imaginées pour déterminer le
potentiel thérapeutique de molécules dans l’anxiété.
L’imagerie fonctionnelle (IRM-f) peut ainsi contribuer aux
recherches, en montrant dans quelles parties du cerveau
un composé agit, à quelles doses il entraîne des modifications dans le cerveau, et si un nouveau composé agit de la
même manière sur le cerveau qu’un produit connu ; en
revanche, ces études ne permettent pas de préciser des
spécificités chimiques, ou de caractériser les facteurs biologiques impliqués dans les modifications cérébrales [10].
Enfin, la place du traitement médicamenteux dans la
prise en charge globale de l’anxiété mérite toujours d’être
évaluée et constamment réévaluée. Et comme dirait
Cioran, il faut « conserver au doute le double privilège de
l’anxiété et du sourire… ».
Références
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