Avancées et recherches REVUE DE PRESSE Une épreuve pharmacologique

L’Encéphale (2008) 34, 220-225
REVUE DE PRESSE
Chefs de rubrique : D. Gourion
Ph. Gorwood
Avancées et recherches
D. Gourion (1)
Une épreuve pharmacologique
de vulnérabilité à la dépression
enfin disponible ?
Neural Response to Catecholamine Deple-
tion in Unmedicated Subjects With Major
Depressive Disorder in Remission and
Healthy Subjects.
Gregor Hasler et al., Arch Gen Psychiatry.
2008 ; 65 (5) : 521-531.
CONTEXTE
La recherche d’un test neurobiologique
de vulnérabilité dépressive demeure un
« graal » pour la psychiatrie biologique.
Dans les années 80, la piste de l’exploration
de l’axe cortisolique a donné lieu à de nom-
breuses publications, mais il n’y a jamais eu
de consensus permettant de déboucher
sur de quelconques applications cliniques
pratiques. Peut-être du fait du caractère
extrêmement variable (en intra et en inter-
individuel) et pulsatile de la sécrétion de cor-
tisol qui est influencée par de très nombreux
paramètres (heure de prélèvement dans la
journée, niveau de stress au moment du
prélèvement, prise de tabac, de café, statut
immunitaire, etc.).
Une équipe suisse propose une toute
nouvelle approche couplant déplétion caté-
cholergique et imagerie cérébrale fonction-
nelle chez des sujets euthymiques ayant
des antécédents de dépression. Il s’agit
donc d’une étude clinique utilisant un
modèle pharmacologique de déplétion
catécholaminergique brutale et massive.
Les auteurs se basent sur les très nom-
breuses données pré-cliniques et d’ima-
gerie cérébrale fonctionnelle montrant
l’existence d’une diminution de la trans-
mission dopaminergique et noradrénergi-
que durant l’épisode dépressif. Ils propo-
sent ici d’utiliser l’AMPT, un puissant
inhibiteur compétitif de la tyrosine hydroxy-
lase, enzyme limitante capitale pour la syn-
thèse des catécholamines cérébrales. Son
administration chez l’homme entraîne une
réduction rapide de la synthèse et donc de
la libération de la dopamine et de la nora-
drénaline cérébrale.
OBJECTIF
Déterminer si la déplétion catécholami-
nergique chez les sujets vulnérables à la
dépression mais non actuellement dépri-
més, entraîne un dysfonctionnement neu-
robiologique central ayant une traduction
clinique et neurobiologique différente de
celle observée chez le sujet contrôle.
DESIGN
Il s’agit d’une étude randomisée, en
double aveugle, contrôlée par le placebo,
incluant 15 patients non traités, non dépri-
més (en rémission complète), ayant des
antécédents de maladie dépressive et
comparés à 13 sujets contrôles sans anté-
cédents psychiatriques.
Le protocole de déplétion catécholami-
nergique comprenait une prise orale de
capsules d’AMPT.
L’exploration clinique des modifications
pharmacologiquement induites de l’humeur
(MADRS et échelle d’anhédonie) était com-
plétée d’une imagerie cérébrale fonction-
nelle en PET au fludeoxyglucose F 18 (reflet
de la consommation locale de glucose donc
du niveau d’activité cérébrale locale).
Les projections dopaminergiques striata-
les ont un effet inhibiteur sur les projections
glutamatergiques excitatrices. On peut donc
faire l’hypothèse qu’une déplétion catécho-
laminergique devrait induire une desinhibition
puissante du circuit limbo-cortico-striato-pal-
lido-thalamique objectivable par une aug-
mentation massive de la consommation de
glucose dans l’amygdale ainsi que dans le
cortex orbito-médial préfrontal (PFC) entre
autre. On peut également faire l’hypothèse
que comme ce circuit et ces structures sont
impliqués dans la dépression, cet effet devrait
s’observer de façon encore plus prononcée
chez les sujets ayant une vulnérabilité à la
maladie. Cet effet neurobiologique plus pro-
noncé chez les sujets vulnérables devrait logi-
quement se traduire par une résurgence de
symptômes dépressifs plus intenses que
chez les sujets contrôles.
RÉSULTATS
Les symptômes dépressifs et anhédo-
niques sont survenus de façon bien plus
intense chez les sujets aux antécédents de
maladie dépressive que chez les sujets
contrôles lors de l’épreuve de déplétion
catécholaminergique.
Sur le plan neurobiologique, on observait
dans les deux groupes une augmentation de
la consommation cérébrale de glucose dans
le striatum et une diminution dans le gyrus
orbital. Par contre, on observait seulement
chez les sujets vulnérables à la dépression
une augmentation de la consommation de
glucose dans le circuit méso-limbique-cor-
tical impliqué dans la dépression (cortex
ventro-médial, cortex cingulaire subgénual
entre autre).
Il existait une corrélation significative
entre ces modifications neurobiologiques
(activation corticale frontale ventro-
médiale) et le niveau d’activation symptô-
matologique dépressif.
(1) CH Sainte-Anne, Paris.

Revue de presse 221
CONCLUSIONS
Cette étude montre que l’épreuve de
déplétion catécholaminergique fournit un
bon marqueur de vulnérabilité trait à la
dépression. Elle relie la résurgence de
symptômes dépressifs et anhédoniques
au niveau d’activation du circuit méso-
limbique-cortical impliqué dans la régula-
tion émotionnelle.
Le QI prémorbide
des patients schizophrènes :
une méta-analyse
Kristen A et al., Premorbid IQ in Schi-
zophrenia : A Meta-Analytic Review.
Am J Psychiatry 2008 ; 165 : 579-587.
INTRODUCTION
Le modèle neurodéveloppemental de la
schizophrénie fait l’hypothèse qu’il existe
une vulnérabilité neuro-cognitive prémor-
bide précédent largement l’entrée dans la
maladie. Cette vulnérabilité neuro-cognitive
prémorbide – qui pourrait du reste ne
concerner qu’un sous-groupe particulier
de patients – devrait se traduire par une
efficience cognitive plus faible que la
moyenne chez les sujets du même âge,
avant même l’entrée dans la maladie.
MÉTHODOLOGIE
69 études ont été screenées : parmi
elles, seules 18 atteignaient les standards
méthodologiques fixés par les auteurs
(« validité » de l’outil de mesure du QI, de
l’outil de diagnostic de la schizophrénie,
design général, etc.).
RÉSULTATS
Le QI prémorbide moyen des sujets
devenus schizophrènes était de 95 (dans la
population contrôle il est par définition de
100), avec un écart type de 15. La taille de
l’effet moyenne était importante (0.5) et
finalement relativement homogène entre
les différentes études et groupes d’études.
COMMENTAIRE
Cette étude pourrait avoir une portée consi-
dérable si elle s’avérait « vraie » (c’est-à-dire
répliquable de façon robuste et surtout avec
un bon rendement en termes de sensibilité
et de spécificité). En effet, il s’agirait d’isoler
un marqueur biologique solide de vulnérabi-
lité à la dépression, véritable endophénotype
facilement objectivable par une épreuve
pharmacologique simple. Les débouchés
potentiels sont nombreux, que se soit dans
le domaine de la physiopathologie du trouble
(mise en relation avec des paramètres géné-
tiques), de la thérapeutique (modèle potentiel
de « proof of concept » pour la mise en évi-
dence des effets de nouvelles molécules en
amont de phases III lourdes et coûteuses)
voire du dépistage dans des populations
« cibles ».
Mentally
inadequate
2.3%
Low
intelligence
13.6%
Average
34.1%
Above
average
34.1%
High
intelligence
13.6%
Superior
intelligence
2.1%
Exceptionally
gifted
0.13%
COMMENTAIRE
La problématique ici est double : 1) la schi-
zophrénie est un trouble extrêmement hété-
rogène tant dans son expression clinique et
son évolution diachronique, que dans le
déficit cognitif des patients qui varie au
cours du temps et des traitements (certains
patients schizophrènes ont présenté des
troubles envahissants du développement
durant l’enfance associés à un QI limite,
tandis que d’autres ont une « intelligence »
tout à fait préservée : souvenons-nous
d’un certain prix Nobel d’économie atteint
d’une forme sévère de schizophrénie…).
2) la méthodologie est complexe (comment
mesurer « l’intelligence » ? quand la mesu-
rer ? s’agit-il d’une mesure réellement anté-
rieure à l’entrée dans la maladie schizoph-
rénique ou bien opérée lors d’une phase
prodromique subsyndromique ? La revue
de la littérature montre

222 P. Gorwood
L’une des plus vastes
études génétiques dans
la schizophrénie est… négative :
vers la fin annoncée des études
d’association ?
Alan R. Sanders, et al., No Significant
Association of 14 Candidate Genes With
Schizophrenia in a Large European Ances-
try Sample : Implications for Psychiatric
Genetics.
Am J Psychiatry 2008 ; 165 : 497-506.
INTRODUCTION
Les études de jumeaux montrent qu’il
existe un support génétique fort dans la
schizophrénie. Différents gènes candidats
ont été depuis 20 ans explorés de façon
extensive pour ne pas dire compulsive.
Parmi les « usual suspects » à la mode
aujourd’hui, les auteurs ont séléctionné
14 candidats codant notamment des pro-
téines de la synapse, des récepteurs mono-
aminergiques ou des enzymes du métabo-
lisme catécholaminergique (voici leurs
petits noms : RGS4, DISC1, DTNBP1,
STX7, TAAR6, PPP3CC, NRG1, DRD2,
HTR2A, DAOA, AKT1, CHRNA7, COMT,
ARVCF).
MATÉRIEL ET MÉTHODE
Il s’agit d’une très vaste étude d’asso-
ciation (c’est-à-dire une comparaison sta-
tistique de la proportion de variants géné-
tiques dans une population de patients
schizophrènes à celle d’une population de
sujets sains). Au total, plus de 4 000 sujets
(2 000 schizophrènes, 2 000 contrôles)
ont accepté de se prêter à un génotypage
dans le cadre d’un programme du NIMH.
Ces sujets ont rempli un questionnaire per-
mettant de s’assurer que leurs ancêtres
étaient européens (l’objectif étant de
réduire la variabilité génétique).
Près de 800 variants génétiques bi-allé-
liques (SNPs) ont été génotypés au sein des
14 gènes candidats et 300 autres SNPs ont
été génotypés au titre de marqueurs ances-
traux chez chaque sujet, grâce à des tech-
niques automatisées. Des contrôles de
qualité des données très fins ont été réali-
sés et l’homogénéité génétique de la popu-
lation était jugée satisfaisante.
RÉSULTAT
Aucun marqueur génétique dans aucun
des 14 gènes candidats n’a atteint le seuil
de significativité statistique requis dans
l’étude. Il s’agit donc d’une étude stricte-
ment négative.
Clinique et thérapeutique
Ph. Gorwood (1)
Dîtes moi où vous en êtes
de votre dernier épisode,
je dirais ce qu’il en sera
du prochain…
Residual symptom recovery from major
affective episodes in bipolar disorders and
rapid episode relapse/recurrence.
Arch Gen Psychiatry. 2008 Apr ; 65 (4) :
386-94.
Judd LL, Schettler PJ, Akiskal HS, Coryell W,
Leon AC, Maser JD, Solomon DA.
CONTEXTE
Le groupe de San Diego exploite régu-
lièrement, et habilement, leur cohorte de
sujets uni- et bipolaires, avec un recul main-
tenant considérable puisqu’il est en
moyenne de 17 ans pour les 220 sujets
bipolaires. Se basant sur leurs résultats
dans les troubles dépressifs chez les uni-
polaires, les auteurs ont cette fois testé la
même hypothèse chez les bipolaires, c’est-
à-dire la qualité de la rémission (complète,
partielle ou absente) qui permet de prédire
le risque non seulement de rechute (bien
sûr), mais aussi à terme de récurrence.
surtout l’extrême hétérogénéité des métho-
dologies… Ce qui représente bien entendu
une limite énorme pour une approche de
type méta-analytique. Néanmoins, les
auteurs ont soigneusement séléctionné les
études qui leurs semblaient les plus
« propres » et surtout, ils ont réanalysé les
résultats en sous-groupes d’études (level 1,
2, 3) plus comparables afin d’éviter de com-
parer ce qui n’est pas comparable…
COMMENTAIRE
Quant on compare le très haut niveau de
qualité de cette étude (nombre impression-
nant de sujet permettant de détecter des
effets très faibles, techniques de génotypage
à la pointe du progrès permettant le decryp-
tage de plus d’un millier de marqueurs par
sujet, homogénéité relative de la population,
etc.) aux très nombreuses autres études de
psychiatrie génétique, et que l’on se
confronte à la négativité des résultats, on ne
peut que se demander dans quelle mesure
cette stratégie n’est pas tout simplement…
inadaptée à la maladie schizophrénique,
dans toute son hétérogénéité syndromique.
(1) Hôpital Louis Mourier, Colombes.

Revue de presse 223
MÉTHODE
220 sujets bipolaires suivis jusqu’à
30 ans, dont 140 bipolaires de type I, et
80 sujets bipolaires de type II. Les sujets
sont âgés en moyenne de 37 ans lorsqu’ils
intègrent cette cohorte, l’épisode index
étant relativement sévère puisque requé-
rant l’hospitalisation dans prêt de 80 % des
cas. Les sujets ont en moyenne déjà eu trois
épisodes thymiques (âge de début 23 ans).
La méthode se base simplement sur le pre-
mier épisode pour lequel le sujet consulte
pour la première fois ce groupe d’experts,
et de regarder le devenir de cet épisode…
au court, moyen et long terme.
RÉSULTATS
73 % des patients ont eu une évolution
vers une période de 2 mois sans symptôme
thymique, les 27 % restant ont eu une
réponse thérapeutique (plus ou moins pré-
coce), mais ont conservé des symptômes
résiduels, surtout dépressifs (60 %), parfois
hypomanes (10 %) et sinon mixte (30 %).
Parmi les nombreux paramètres analysés,
les facteurs de sévérité anciens sont bien
sûrs impliqués (plus d’anciens épisodes),
plus d’épisodes mixtes, plus de troubles
cyclothymiques associés. En prospectif
cette fois, cette qualité de rémission semble
avoir exactement le même impact que dans
les troubles unipolaires, c’est-à-dire que la
qualité de la rémission est un facteur puis-
sant (OR = 3.4) et relativement unique de
récurrence à terme (voir schéma adjacent).
Seuls le nombre d’épisodes passés est
aussi significativement prédictif, mais pas
aussi puissamment (OR = 1.7).
CONCLUSIONS
La présence de symptômes résiduels au
sortir d’un épisode thymique chez un sujet
qui souffre de trouble bipolaire a un double
prix. Non seulement, elle vient indiquer une
souffrance actuelle plus grande pour le
patient, qui n’est pourtant plus syndromique,
mais elle vient aussi signaler un risque, cette
fois future, bien plus important de récurrence
à terme. En effet, le risque est trois fois plus
élevé, et son délai d’apparition, pour ceux qui
vont avoir une telle récurrence, est de
24 semaines, pour 123 semaines pour ceux
qui n’ont pas de symptômes résiduels.
Un gène prédisant l’efficacité de
la Naltrexone dans le maintien
de l’abstinence chez le sujet
alcoolo-dépendant
An Evaluation of μ-Opioid Receptor (OPRM1)
as a Predictor of Naltrexone Response in the
Treatment of Alcohol Dependence.
Arch Gen Psychiatry. 2008 ; 65 (2) : 135-144.
Raymond F. Anton, Gabor Oroszi, Stepha-
nie O’Malley, David Couper, Robert Swift,
Helen Pettinati, David Goldman.
CONTEXTE
Les études de pharmacogénétiques
sont nombreuses, mais en général plutôt
de type pilote, c’est-à-dire testant un grand
nombre de gènes et de marqueurs sur une
petite population de sujet, vu le coût de ce
type d’étude. Le NIAAA a décidé de gérer
le problème dans l’autre sens, en s’atta-
chant à n’évaluer qu’un seul marqueur sur
un seul gène, et dans une (très) grande
population. Il s’agit de la cohorte COM-
BINE, gérée par Anton, avec plus de
1 000 sujets inclus au départ. Il s’agissait
de savoir quel traitement convenait à quel
type de patient (un protocole MATCH amé-
lioré) intégrant les aides pharmaceutiques
comme psychothérapeutiques.
MÉTHODE
À partir de la cohorte initiale, 600 sujets
ont été traités dans le bras Naltrexone ver-
sus placebo, plus ou moins associé à un
suivi « tout venant » versus une aide psy-
chothérapeutique de type comportementa-
liste. Ces sujets ont été restratifiés selon la
présence d’un allèle spécifique du gène
qui code pour la cible de ce traitement,
c’est-à-dire le gène OPRM1 (opioïd mu
receptor 1). Le traitement est suivi sur
4 mois, et les mesures d’efficacité se basent
sur plusieurs paramètres dont l’abstinence
totale, le pourcentage de jours d’absti-
nence, le nombre de jours avec pertes de
contrôles, et le devenir clinique global.
COMMENTAIRE
Donc tout comme dans le trouble unipolaire,
la chasse aux symptômes résiduels est
ouverte. Ne pas se contenter d’une amélio-
ration syndromique (le patient est bien répon-
deur, mais pas asymptômatique) pourrait
changer le pronostic du trouble thymique.
L’hypothèse que les symptômes résiduels
ne soient pas un facteur de risque mais la
signature d’une telle vulnérabilité à la récur-
rence, alors non accessible, est difficile à
écarter. Néanmoins, les données ici riches et
bien évaluées sur une longue période don-
nent des indices convergents en faveur
d’une intervention thérapeutique volontaires
envers les symptômes résiduels, quelle que
soit la manière de les traiter.

224 P. Gorwood
RÉSULTATS
Les patients porteurs de l’allèle de vul-
nérabilité (Asp40) recevant une simple aide
médicale non spécifique et sous Naltrexone
avaient plus de jour d’abstinence et moins
de jours de perte de contrôle que les sujets
sous placebo, mais cette différence n’était
plus significative chez les sujets non por-
teurs de cet allèle.
82 % des porteurs d’Asp40 ont un bon
pronostic médical, contre 54 % des sujets
qui n’en sont pas porteurs.
De manière intéressante, ces différen-
ces sont écrasées lorsqu’une psychothé-
rapie comportementaliste est proposée de
manière parallèle, les différences d’effet de
la Naltrexone étant apparemment diluées
dans l’impact important de cette prise en
charge psychothérapeutique.
CONCLUSIONS
L’allèle analysé permet une assez
bonne prédiction de l’efficacité de la
Naltrexone, quels que soient les (nom-
breux) critères retenus.
La TCC peut lever la résistance
aux IRS dans les TOC
A randomized, controlled trial of cognitive-
behavioral therapy for augmenting pharma-
cotherapy in obsessive-compulsive disorder.
Am J Psychiatry. 2008 May ; 165 (5) : 621-30.
Simpson HB, Foa EB, Liebowitz MR,
Ledley DR, Huppert JD, Cahill S, Vermes D,
Schmidt AB, Hembree E, Franklin M, Cam-
peas R, Hahn CG, Petkova E.
CONTEXTE
Les IRS sont venus prendre un relais
efficace et bien utile aux tricycliques dans
le traitement du trouble obsessionnel com-
pulsif. Néanmoins, leur impact se résume
à une baisse moyenne de 20 % à 40 % de
réduction des symptômes dans la majeure
partie des cas. Lorsque le trouble ne
répond pas à ce traitement, ou partielle-
ment, plusieurs études ont montré les
bénéfices de l’ajout d’un antipsychotique.
Néanmoins, là aussi, seule une partie des
patients va avoir une réponse satisfaisante
(moins de la moitié aura une baisse de plus
de 25 % de leurs symptômes). La TCC
avec exposition pourrait être intégrée dans
l’arsenal thérapeutique de lever de résis-
tance, avec un effet qu’on imagine facile-
ment synergique, puisque l’exposition
moins anxiogène car sous traitement favo-
riserait l’extinction des rituels et des biais
cognitifs associés.
MÉTHODE
100 TOC résistants, tous sous IRS sont
pris en charge par TCC avec exposition
(17 séances sur 4 mois), versus par autant
de séances de type « aide à la gestion du
stress » ayant démontré une aide aspécifi-
que dans les troubles anxieux, mais appa-
remment minime dans le TOC (c’est-à-dire
formant un assez bon bras placebo !). La
notion de résistance aux IRS se base sur
les traitements passés, en remarquant que
les doses sont en moyenne très élevées
(trois fois la dose préconisée dans la
dépression), et donc peu de risque que
l’absence d’efficacité ne soit due à un sous-
dosage.
RÉSULTATS
L’exposition rajoutée à un traitement
IRS qui pourtant n’a pas la preuve de son
effet seul réduit fortement l’intensité des
symptômes de TOC, ce que ne fait pas la
psychothérapie aspécifique de l’aide glo-
bale à la gestion du stress. Le taux de
répondeur est ainsi deux fois plus élevé
dans le bras TCC, les taux de rémission
étant bien plus important à terme (33 %
versus 4 %).
CONCLUSIONS
La TCC ici pratiquée est très axée sur
l’exposition. On y lit donc que non seule-
ment les sujets sont exposés sur le lieu de
soin, mais aussi que les thérapeutes doi-
vent passer au moins deux fois sur le lieu
de vie des patients pour les aider à s’expo-
ser (réellement) sur le lieu d’habitation. On
demande ainsi au patient de passer au
minimum une heure par jour d’exposition,
sans aucun rituel, la ritualisation étant pré-
sentée au patient comme étant le frein à
la désensibilisation lors de l’exposition
répété.
COMMENTAIRE
La taille de l’échantillon, la qualité de l’étude,
et la cohérence du gène étudié rendent cette
étude totalement prioritaire. Il est difficile de
ne pas imaginer, qu’à plus ou moins long
terme, on n’utilise pas cette donnée (en fait
deuxième travail allant vers la même direc-
tion après le travail d’Oslin) dans la pratique
clinique. Les test génétiques étant de plus
en plus rapide, sûrs, et de moins en moins
coûteux, comme ne pas en tenir compte si
l’on sait que les sujets n’étant pas porteurs
de l’allèle analysé n’ont pas de bénéfice
supérieur au placebo pour la prescription de
Naltrexone ? De plus, l’existence d’autre
stratégie alternative tout aussi efficace pré-
serve le côté éthique de cette prise en
considération (il ne s’agit pas de mettre des
possibilités thérapeutiques de côté pour
certains, mais d’affiner le choix thérapeuti-
que optimal pour tous).
COMMENTAIRE
La TCC comme « add-on » dans les TCC
résistant est une approche intéressante, car
on avait pour le moment plus l’habitude d’un
cheminement inverse, avec la prescription
de psychotrope chez les sujets non répon-
deurs à une TCC. Il est vraisemblable, et c’est