2 Séminaire e

2 Séminaire
InterCancéropôles - INCa
e
Impact du Cancer
et de ses Traitements
sur les Fonctions Cognitives
18 juin 2013 - Lille
Institut de Biologie de Lille
Abstract book
Toute l’information sur :
http://www.canceropole-nordouest.org/mini-sites/seminaire-intercanceropoleinca-2013
SOMMAIRE
EDITORIAL
p
3
INTRODUCTION
p
4-5
PROGRAMME
p
6-7
p
p
8
9-21
COMMUNICATIONS :
Présentation de prestige par Sanne Schagen
Communications des orateurs
- Session POSTER / DISCUSSION
- Résumés des communications affichées.................................. p
COMPOSITION DU COMITÉ SCIENTIFIQUE ORGANISATEUR
2
p
22-32
39
2ème Séminaire Intercancéropôles / INCa
«Impact du cancer et des traitements sur les fonctions cognitives»
18 juin 2013 – Lille
Editorial
Bienvenue à Lille et au Séminaire inter-Cancéropôles / INCa
« Impact du cancer et de ses traitements sur les fonctions cognitives » !
Depuis le premier plan cancer 2003-2007, la recherche en oncologie s’est enrichie
d’une animation scientifique renforcée aux plans régional et national.
Dès leur création en 2003, les sept cancéropôles ont développé une animation scientifique riche au service de la recherche en oncologie. De dimension régionale ou
inter-régionale, les séminaires, colloques et congrès mis en place ont pour objectif
premier la rencontre entre chercheurs, le brassage des disciplines, l’émergence et
le montage de projets collaboratifs qui, au travers des appels à projet nationaux,
aboutiront aux innovations de demain.
L’INCa, pour sa part, propose régulièrement des évènements scientifiques d’envergure autour des grands thèmes de la recherche en oncologie. De dimension nationale
ou internationale, ils rassemblent l’ensemble de la communauté scientifique autour
de thématique d’actualité et prospectifs dans le but de restituer aux acteurs de la
lutte contre le cancer les avancées de la recherche et celles à venir.
Profitant de leurs expertises respectives, INCa et cancéropôles s’associent une fois
par an autour d’un colloque destiné à mettre en avant une thématique de niche
pertinente et prometteuse. Pour sa deuxième édition, le colloque 7cancéropôlesINCa a pour ambition d’exposer les diverses facettes de l’impact du cancer et de ses
traitements sur les fonctions cognitives des patients. Il traitera d’une problématique
originale, rarement évoquée encore dans les congrès des sociétés savantes et autres
organisations scientifiques, mais également d’une thématique transdisciplinaire, pertinente à la fois pour les scientifiques, pour les professionnels de santé, et pour
les patients atteints de cancers, et qui sont confrontés en proportion croissante à
l’ « après cancer ».
Nous souhaitons que vous passiez à Lille une journée instructive, et que naissent des
communications auxquelles vous assisterez des interrogations nouvelles, sources de
projets scientifiques renouvelés.
Pr Christian Chabannon
Pr Fabien Calvo
Pr Pierre Formstecher
Pr Florence Joly
Porte Parole de la Conférence des
Coordonnateurs de Cancéropôles
Directeur du Département
Recherche & Innovation
Institut National du Cancer
Président du Cancéropôle
Nord-Ouest
Responsable de l’axe
« Cancer et Neurosciences »
du Cancéropôle Nord-Ouest
2ème Séminaire Intercancéropôles / INCa
«Impact du cancer et des traitements sur les fonctions cognitives»
18 juin 2013 – Lille
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Présentation
Impact du Cancer
et de ses Traitements
sur les Fonctions cognitives
Pr Florence JOLY
Centre François Baclesse, CHU Côte de Nâcre, Caen
L’augmentation générale de l’espérance de vie et
l’amélioration de la prise en charge thérapeutique
des personnes souffrant d’un cancer permettent aux
patients de vivre de plus en plus longtemps dans
de meilleures conditions. L’amélioration des traitements symptomatiques (dits de support) a permis de mieux contrôler certains effets secondaires,
notamment les toxicités hématologiques et digestives. Certains symptômes comme la fatigue et les
perturbations des fonctions cognitives, qui ont été
jusqu’alors sous-estimés, sont encore très souvent
rapportés par les patients. En effet, certains patients
se plaignent pendant, mais également à distance
des traitements de troubles de la mémoire et de la
concentration et d’un certain état de « brouillard
cognitif » correspondant au « chemofog » ou « chemobrain » des anglo-saxons.
L’incidence des troubles varie en fonction des études
entre 10 à 30 %. Ces troubles cognitifs peuvent exister avant même tout traitement et ainsi se dégrader
en cours de traitement. Dans la majorité des cas,
ces troubles sont subtils, ils surviennent pendant le
traitement et ils s’améliorent ensuite progressivement. Cependant certains patients vont garder des
troubles avec un impact négatif sur leur qualité de
vie.
A ce jour, la majorité des études se sont intéressées
à des patientes jeunes traitées pour un cancer sein
localisé. Il a été mis en évidence dans cette population un impact de la chimiothérapie mais les cytotoxiques responsables de l’apparition de troubles
des fonctions cognitives et les mécanismes d’action n’ont toujours pas été clairement identifiés ;
il semble cependant exister un effet dose.
On imagine également facilement que l’impact des
traitements et/ou du cancer sur les fonctions cognitives est différent en fonction de l’âge ou du type de
traitement. En effet, le retentissement sur la qualité
de vie du patient et de ses proches ne sera pas le
même chez l’enfant et le jeune adulte que chez la
personne âgée. De même, les traitements hormonaux et les nouvelles thérapies ciblant l’angiogénèse
seraient également susceptibles également d’induire
des troubles cognitifs mais très peu de données ont
été publiées.
A ce jour de multiples questions restent encore sans réponse :
•
Existe-t-il réellement des troubles objectifs des fonctions cognitives induits par le cancer et/ou
les traitements, ou s’agit-il essentiellement d’une plainte subjective liée à l’état de fatigue ou aux
troubles anxieux voire dépressifs des patients ?
•
Quels sont les traitements médicamenteux les plus susceptibles d’induire des troubles des fonctions
cognitives ?
•
Quelle sont les meilleures approches pour évaluer les troubles cognitifs dans notre pratique clinique ?
•
Quels groupes de patients sont plus susceptibles de développer des troubles des fonctions cognitives ?
•
Quels sont les mécanismes physiopathologiques de l’apparition des troubles des fonctions cognitives ?
•
Quelles approches développer pour aider les patients suivis pour un cancer qui présentent des
troubles cognitifs ?
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18 juin 2013 – Lille
L’évaluation des troubles des fonctions cognitives
Il s’agit d’un domaine d’investigation nouveau et mal connu en cancérologie. Il n’existe pas de batterie
de tests objectifs spécifiques pour la cancérologie. Plusieurs études préliminaires utilisant des batteries
de tests issues de la neuropsychologie ont permis de mettre en évidence des perturbations des fonctions
cognitives liées au cancer et à ses traitements. Ces perturbations concernent plus particulièrement la
mémoire verbale et visuelle, les fonctions exécutives et la vitesse de traitement de l’information.
Cependant, ces études mettent en avant des problèmes méthodologiques : les études réalisées utilisent des
tests neuropsychologiques parfois peu sensibles et souvent différents entre les études, avec des groupes
témoins très différents d’une étude à l’autre, rendant les données peu comparables d’une étude à l’autre.
Une approche longitudinale est indispensable pour le suivi dans le temps de l’évolution des troubles. Il
existe peu de corrélation entre les plaintes subjectives (très liées à l’état émotionnel) et les troubles neuropsychologiques objectivés.
En règle générale, la perception des patients quant à leurs déficits cognitifs est généralement inférieure à
ce qui est mesuré par les tests neuropsychologiques. La métacognition est une approche complexe mais
hautement sensible qui pourrait être appliquée en cancérologie pour mesurer et comprendre la plainte du
patient et sa correspondance ou non avec la performance réelle.
Les populations à risque de développer des
troubles cognitifs
Mécanismes impliqués dans l’apparition des
troubles des fonctions cognitives
Les patients aux extrémités de la vie (enfants et personnes âgées) sont des populations particulièrement
à risque de développer des troubles cognitifs.
Les mécanismes impliqués, complexes et multiples,
ne sont pas encore bien élucidés.
L’impact du cancer et des traitements chez les sujets
âgés a été encore largement sous-traité alors que ce
problème correspond à une question majeure ; en
effet avec les progrès de la médecine et l’allongement
de l’espérance de vie, des traitements ambitieux sont
fréquemment proposés aux patients âgés
Chez les patients âgés, il existe une double problématique : le risque de développer des troubles cognitifs
induits par le cancer et/ou le traitement et la prise en
charge de patients avec des troubles cognitifs présents avant la découverte du cancer, avec la notion
de risque potentiel d’aggravation de ces troubles en
cours de traitement. Ce problème est particulièrement d’actualité notamment dans le suivi et l’observance des traitements cancérologiques qui sont de
plus en plus souvent des traitements ambulatoires
oraux.
Certains mécanismes possibles peuvent être une
action neurotoxique directe des traitements, des
dommages de l’ADN, le stress oxydatif, des troubles
hormonaux, des troubles de l’immunité et de l’inflammation, une anémie, des troubles vasculaires
cérébraux et des perturbations de polymorphismes
génétiques. De même, il existe sûrement des facteurs psychologiques et de stress associés liés au
cancer et/ou à ses traitements qui peuvent être
en partie responsables des troubles des fonctions
cognitives observés.
Le développement de modèles animaux et d’études
en imagerie fonctionnelle cérébrale permettra aussi
d’avancer et de mieux comprendre les mécanismes
mis en jeux.
Comment prendre en charge les troubles cognitifs en cancérologie
Il existe encore peu d’information sur les modalités de prise en charge de ces troubles spécifiques en cancérologie. Plusieurs études se sont intéressées à une approche pharmaceutique pour améliorer ces troubles
sans résultats significatifs. Des approches comportementales sont en évaluation. Plusieurs équipes françaises ont mis en place des consultations mémoires dédiées en cancérologie et une étude nationale évaluant l’intérêt d’ateliers de remédiation cognitive pour les patients suivis pour un cancer ayant une plainte
cognitive est en cours.
Conclusion
Cette thématique émergente constitue une approche importante dans la prise en charge des patients
atteints de cancer et de leur entourage. De nombreuses questions sont encore sans réponse et mobilisent des équipes de recherche pluridisciplinaires des différents cancéropôles.
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Mardi 18 juin
2013
Programme
Café d’accueil
Enregistrement des participants
8h30 - 9h00
9h00 - 9h30
Présentation de la journée
- Fabien Calvo, Institut National du Cancer
- Florence Joly, Cancéropôle Nord-Ouest
9h30 - 10h15
INTERVENTION DE PRESTIGE
Sanne Schagen (Netherland Cancer Institute, Amsterdam)
10h15 - 10h30 Pause café
10h30 - 11h30
QUELLES APPROCHES POUR MESURER LES TROUBLES COGNITIFS?
MESURES OBJECTIVES, SUBJECTIVES, MÉTACOGNITION
•
•
•
Mesures Objectives : Bénédicte Giffard (Cancéropôle Nord-Ouest)
Mesures Subjectives : Damien Ricard (Cancéropôle Ile de France)
Métacognition : Laurent Boyer (Cancéropôle PACA)
Table ronde : Modérateurs Franck Bonnetain (Cancéropôle Grand-Est) /
François Sellal (Cancéropôle Grand-Est)/ Pascal Auquier (Cancéropôle
PACA)
11h30 - 12h30
SESSION POSTER/DISCUSSION
12h30 - 13h30 Cocktail déjeunatoire
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Programme
13h30 - 14h30
PROBLÈMES
•
•
14h30 - 15h00
Mardi 18 juin
2013
SPÉCIFIQUES DE L’ÂGE
Sujet jeune : David Da Fonseca (Cancéropôle PACA)
Sujet Agé : Claire Falandry (Cancéropôle Lyon Auvergne Rhône-Alpes,
CLARA )
APPORT DE L’IMAGERIE DANS LA COMPRÉHENSION, DÉTECTION ET
SUIVI DE TROUBLES COGNITIFS EN CANCÉROLOGIE
•
15h00 - 16h00
Fabrice Hubelé et Yves Namer (Cancéropôle Grand-Est)
QUE PEUT-ON ATTENDRE DES MODÈLES PRÉCLINIQUES ?
•
•
Hélène Castel (Cancéropôle Nord-Ouest)
Pierre Roubertoux (Cancéropôle PACA)
16h00 - 16h15
Pause
16h15 - 17h15
APPLICATION EN PRATIQUE CLINIQUE
•
•
17h15 - 18h15
AUTRES THÉMATIQUES
•
•
18h15
Isabelle Leger (Cancéropôle Ile de France)
Luc Taillandier (Cancéropôle Grand-Est)
Handicap Mental et Cancer : Daniel Satgé (Cancéropôle Grand-SudOuest)
Troubles des fonctions exécutives dans les tumeurs cérébrales : Didier
Le Gall (Cancéropôle Grand-Ouest)
Clôture de la journée
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INTERVENTION DE PRESTIGE :
Sanne Schagen (Netherland Cancer Institute, Amsterdam)
[email protected]
In recent years it has become clear that systemic therapies applied in the treatment for non-central nervous system malignancies may be associated with cognitive and brain changes. The vast majority of the work in this area has occurred in
the context of breast cancer. This presentation will discuss the neuropsychological
findings in patients with non CNS cancer who receive systemic chemotherapy.
Neuroimaging studies in non-CNS patients following administration of chemotherapeutic compounds without targeted CNS delivery will be presented as well.
Specific attention will also be paid to the potential cognitive impact of adjuvant
endocrine therapies, which a large part of breast cancer patients undergoing
chemotherapy also receive. The cognitive pattern of different therapies will be
discussed. And finally some diagnostic and intervention guidelines for professionals confronted with non-CNS patients who report cognitive changes following
systemic therapy will be presented that follow from the current knowledge base
in this field.
Sanne Schagen is a group leader in the Division of Psychosocial Research and Epidemiology at the
Netherlands Cancer Institute in Amsterdam, the Netherlands. She is a registered health care psychologist and clinical neuropsychologist. Her primary research line is concerned with cognitive problems
associated with cancer and its treatment. She conducts a range of interrelated studies in this area,
including neuropsychological examinations, the application of brain imaging techniques, experimental
animal studies, and investigations of the perception and expression of psychosocial symptoms as well
as interventions to prevent or diminish adverse cognitive symptoms.
NOTES
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QUELLES
APPROCHES POUR MESURER LES TROUBLES COGNITIFS?
Mesures objectives : état des lieux.
Bénédicte Giffard (Cancéropôle Nord-Ouest)
[email protected]
Université de Caen – Esplanade de la Paix – UFR de psychologie 14032 Caen cedex
(Inserm – EPHE - Université de Caen U1077)
Des plaintes cognitives sont fréquemment rapportées par des patients atteints d’un cancer, mais les travaux ne
montrent pas constamment de lien avec les scores aux tests neuropsychologiques : la perception des patients
quant à leurs déficits cognitifs serait souvent majorée par rapport aux mesures dites objectives (Pullens et
al., 2010 ; Hutchinson et al., 2012). La raison de cette fréquente absence de lien entre les scores cognitifs
objectifs et les mesures subjectives est probablement multifactorielle. Elle s’explique en partie par des limites
méthodologiques lors de l’évaluation de déficits cognitifs le plus souvent subtils, tel qu’un manque de spécificité
et/ou de sensibilité des outils (objectifs ou subjectifs) ; des données contrôlant ces aspects méthodologiques
suggèrent d’ailleurs des associations partielles entre les deux types de mesures (Ganz et al., 2013). La plainte
cognitive est plus constamment associée aux facteurs anxio-dépressifs et de fatigue (Jenkins et al., 2006), ce
qui suggèrerait un impact négatif des troubles cognitifs perçus sur la qualité de vie, mais la direction du lien de
causalité n’est pas si claire car les symptômes anxieux, dépressifs ou la fatigue peuvent affecter le ressenti des
performances cognitives. La métacognition, souvent évaluée dans la schizophrénie, le VIH ou les pathologies
neurodégénératives, n’a jamais été explorée auprès de patients atteints de cancer, or son évaluation dans le
cancer pourrait permettre d’apporter un éclairage nouveau.
Dans une partie consacrée aux mesures objectives, nous exposerons notamment les récentes recommandations de l’ICCTF (International Cognition and Cancer Task Force ; Wefel et al., 2011) pour l’évaluation des
troubles cognitifs liés à la chimiothérapie pour un cancer non cérébral. Trois points sont principalement abordés dans ce référentiel : l’utilisation de tests neuropsychologiques spécifiques, un critère de définition du seuil
pathologique, et l’analyse des données longitudinales évitant un biais test-retest. Nous aborderons également
une réflexion sur l’utilisation de ces mesures objectives pour une pratique clinique en France.
Ganz PA, Kwan L, Castellon SA, Oppenheim A, Bower JE, Silverman DH, Cole SW, Irwin MR, Ancoli-Israel S, Belin TR (2013). Cognitive complaints after breast cancer treatments: Examining the relationship with neuropsychological test performance. J Natl Cancer Inst, Apr 19. [Epub
ahead of print]
Hutchinson AD, Hosking JR, Kichenadasse G, Mattiske JK, Wilson C (2012). Objective and subjective cognitive impairment following chemotherapy for cancer: a systematic review. Cancer Treat Rev; 38(7):926-34.
Jenkins V, Shilling V, Deutsch G, Bloomfield D, Morris R, Allan S, Bishop H, Hodson N, Mitra S, Sadler G, Shah E, Stein R, Whitehead S, Winstanley J (2006) A 3-year prospective study of the effects of adjuvant treatments on cognition in women with early stage breast cancer. Br J
Cancer 94(6):828-834
Pullens MJ, De Vries J, Roukema JA (2010). Subjective cognitive dysfunction in breast cancer patients: a systematic review. Psychooncology;
19:1127–38.
Wefel JS, Vardy J, Ahles T, Schagen SB (2011). International Cognition and Cancer Task Force recommendations to harmonise studies of
cognitive function in patients with cancer. Lancet Oncol.; 12(7):703-8.
NOTES
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QUELLES
APPROCHES POUR MESURER LES TROUBLES COGNITIFS?
Faut il en rester aux mesures subjectives pour le dépistage d’un déclin cognitif chez le
patient atteint d’un cancer ? Damien Ricard (Cancéropôle Ile de France)
[email protected]
Damien RICARD
et Hervé TAILLIA
(HIA du Val-de-Grâce, Service de Santé des Armées)
Les mesures subjectives des capacités cognitives des patients reposent sur des auto-évaluations par des questionnaires entièrement dédiés aux plaintes cognitives ou intégrés dans des échelles évaluant de façon globale la
qualité de vie. Parmi les plus utilisés figurent l’échelle Functional Assessment of Cancer Therapy dans ses items
« cerveau » (FACT-Brain) et le questionnaire de qualité de vie de l’European Organization for Research and
Treatment of Cancer QLQ30 dont la version en français a été validée contrairement au premier. C’est l’utilisation
de ce type d’échelle qui a attiré l’attention de la communauté médicale sur une éventuelle toxicité directe des
chimiothérapies anti-cancéreuses sur le cerveau, responsable de déficits mnésiques et attentionnels désignés
par « chemobrain » ou « chemofog » dans la fin des années 1990. Depuis, plusieurs études prospectives ayant
pour but d’objectiver cette atteinte par des échelles subjectives et des batteries de tests cognitifs objectifs, chez
des patients recevant une chimiothérapie adjuvante pour un cancer du sein ou colorectal, ont battu en brèche
ce concept de « chemobrain » et montré l’importance des répercussions psychologiques du cancer et de son
traitement sur les échelles cognitives subjectives.
Il est donc temps de choisir un autre moyen de dépistage des troubles cognitifs chez les patients traités pour un
cancer. Le test idéal devrait être de passation rapide au cours d’une consultation d ‘oncologie ou de radiothérapie y compris par un personnel infirmier, ne souffrant pas de l’effet test-retest, permettant un suivi longitudinal
individuel qui est la seulle façon de détecter un infléchissement cognitif, évaluant de façon globale et reproductible tous les pans des fonctions cognitives, validés chez les patients atteints de cancer avec des normes définies
par tranches d’âge et niveaux socio-culturels. De tels tests existent et nous en proposerons au cours de la table
ronde ainsi que leur déploiement en milieu oncologique, dans un premier temps chez des patients recevant une
irradiation cérébrale, mode thérapeutique responsable d’une atteinte cognitive reconnue.
NOTES
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QUELLES
APPROCHES POUR MESURER LES TROUBLES COGNITIFS?
La métacognition. Laurent Boyer (Cancéropôle PACA)
[email protected]
AP-HM
Laboratoire de Santé Publique Evaluation des systèmes de soins et santé perçue
UFR Médecine - Site Timone - EA 3279 / 27 Bd Jean Moulin / 13385 Marseille Cedex 05
Cet exposé aura pour objectif de synthétiser les définitions de la métacognition, les outils de mesure disponibles et les perspectives thérapeutiques. Nous présenterons également les résultats des quelques études ayant
investigué la métacognition chez des personnes souffrant de cancer.
A l’issue de cette synthèse, nous proposerons des pistes de recherche sur la métacognition dans le cancer
qui pourraient s’articuler autour de trois axes principaux : 1/ la question de la pertinence des mesures de la
métacognition dans le cancer, 2/ le rôle de la métacognition dans la prise en charge du cancer (aspects motivationnels) et plus globalement dans le vécu de la maladie (aspects émotionnels), et 3/ l’impact potentiel des
traitements sur les capacités métacognitives des patients.
NOTES
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PROBLÈMES
SPÉCIFIQUES DE L’ÂGE
Problèmes spécifiques chez le sujet jeune : Impact du Cancer sur la cognition chez
l’adolescent. David Da Fonseca (Cancéropôle PACA)
[email protected]
Hôpital Salvator Marseille
David Da Fonseca, Nolven Rouviere, Pascal Auqier, Gerard Michel
L’amélioration du pronostic des enfants et des adolescents atteints de cancer a conduit les pédiatres à s’intéresser aux problèmes des effets secondaires tardifs (infertilité, retard de croissance, obésité etc.). Certains auteurs
se sont également focalisés sur les problèmes liés à la scolarité et à l’insertion socio-professionnelle. En France,
le programme Lea s’intéresse depuis plusieurs années au devenir des hémopathies malignes de l’enfant en
assurant le suivi de l’état de santé de ses patients et en évaluant leur qualité de vie à long terme.
Actuellement, il n’existe que peu de données sur le troubles psycho pathologiques et cognitifs générés par la
maladie et les différents traitements.
Plusieurs études nord américaines ont identifié quelques facteurs de risque tels que l’expérience de la maladie,
les effets secondaires somatiques de la maladie et des traitements ainsi que les caractéristiques psychosociales
des patients. Parmi ces facteurs, il semble que l’âge soit un facteur déterminant.
En effet, chez les adolescents, on note plus de souffrance et de complications sur le plan psychologique par
rapport aux enfants prépubères. Les multiples changements physiques et psychiques liés au processus adolescent expliquent en partie ces difficultés. Les troubles psychopathologiques sont donc plus nombreux chez les
adolescents. Les troubles anxieux sévères, les troubles dépressifs et les idées suicidaires ne sont pas rares au
décours de la maladie. Les troubles neuropsychologiques sont aussi particulièrement fréquents.
Ces données intéressantes restent malheureusement limitées à quelques études qui concernent la plupart du
temps des adultes jeunes et des échantillons assez limités. De surcroit, les résultats sont parfois contradictoires.
Nous présenterons donc l’étude Psy LEA COG qui a pour objectif d étudier la prévalence des troubles psychopathologiques et cognitifs chez les adolescents survivants d’une leucémie de l’enfance. Elle visera également
à identifier les différents déterminants de ces troubles psychopathologiques. Cette étude s’effectuera sur un
échantillon d’adolescents âgés de 12 à 17 ans de la cohorte prospective multi-centrique LEA.
Nous présenterons également les différents soins psychologues mais aussi culturels que nous proposerons à ces
jeunes adolescents pour améliorer leur bien-être et leur intégration dans le cadre d’un hôpital de jour innovant
au sein de l’Espace Méditerranéen de l’Adolescent à l’Hôpital Salvator de Marseille.
NOTES
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PROBLÈMES
SPÉCIFIQUES DE L’ÂGE
Problèmes spécifiques chez le sujet âgé.
Claire Falandry (Cancéropôle Lyon Auvergne Rhône-Alpes, CLARA)
[email protected]
Service de Gériatrie - Centre Hospitalier Lyon Sud
165, Chemin du Grand Revoyet. 69495 Pierre-Bénite cedex
Falandry C, Gilbert T, Revel F, Bonnefoy M
Chez le sujet âgé, l’analyse de l’impact du cancer et des traitements sur les fonctions cognitives induit plusieurs
problématiques spécifiques :
- celle de l’impact du terrain psycho-cognitif sous-jacent, de l’âge et donc de l’évaluation gériatrique pré-thérapeutique, sur l’amplitude de ces répercussions. Les études spécifiques du sujets âgé sont rares. Leurs données
sont contradictoires, semblant pour certaines mettre en évidence le rôle favorisant de l’âge, du terrain psychocognitif sous-jacent, des symptômes dépressifs.
- celle des conséquences de ces déficiences cognitives - temporaires ou plus prolongées - sur les capacités
fonctionnelles des patients (incapacités) et leurs conséquences sociales (désavantages). Cet aspect est d’autant
plus important que les régions cérébrales préférentiellement atteintes - préfrontales et cérébelleuses - se manifestent principalement par une atteinte des fonctions exécutives et attentionnelles.
- celle de la prise en compte du risque psychocognitif dans l’évaluation de la balance bénéfices/risques des
thérapeutiques, adjuvantes notamment. Dans le contexte du cancer du sein, le protocole ASTER/GERICO 11,
qui évalue dans une étude randomisée l’intérêt d’une chimiothérapie adjuvante pour les des patientes âgées de
plus de 70 ans et présentant un cancer du sein avec expression des récepteurs hormonaux, permettra d’évaluer
de manière contrôlée à la fois le bénéfice du traitement et son impact gériatrique, cognitif notamment.
- celle de l’impact d’interventions préventives soit par l’intermédiaire de programmes d’entraînement cognitif,
de contrôle des co-médications et des co-morbidités.
- celle de la recherche de marqueurs biologiques pronostiques du déclin cognitif et/ou prédictifs de la toxicité
des thérapeutiques spécifiques.
Les perspectives en terme de recherche clinique et de transferts sont multiples, dont certains exemples en
cours ou en projet seront abordés dans le détail.
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APPORT DE L’IMAGERIE DANS LA COMPRÉHENSION, DÉTECTION ET SUIVI DE
TROUBLES COGNITIFS EN CANCÉROLOGIE
Apport de l’imagerie dans la compréhension, détection et suivi de troubles cognitifs en
cancérologie. Fabrice Hubelé (Cancéropôle Grand-Est)
[email protected]
F. Hubelé, IJ. Namer (Service de Biophysique et Médecine Nucléaire, Hôpital de Hautepierre) , ICUBE UMR 7357, FMTS
Hôpital de Hautepierre, avenue Molière, 67098 Strasbourg Cedex
L’arsenal thérapeutique anti-cancéreux comprend, en dehors de la chirurgie, l’utilisation de chimiothérapie et de
radiothérapie ciblée. Au cours de ces traitements, l’effet toxique sur le système nerveux central est loin d’être
négligeable. Plus précisément, des études récentes tentent l’évaluation de la toxicité chimio et radio induite sur
le métabolisme cérébral, à la fois sur les données de l’imagerie et sur des données neuropsychologiques. Les
progrès de l’imagerie moléculaire à l’aide de radiotraceurs permettent la mesure du métabolisme cérébral, la
spectroscopie in vivo précise le profil métabolique cérébral des patients sous traitement.
La tomographie par émission de positons (TEP) permet le marquage de molécules d’eau et ainsi une mesure du
débit sanguin cérébral. Si l’eau marquée reste du domaine de la recherche, l’étude du métabolisme glucidique
cérébral par le suivi de glucose radiomarqué fait partie de la routine clinique et reste, pour l’instant, un radiotraceur potentiellement accessible dans cette indication.
La spectroscopie in vivo du proton permet quant à elle de mesurer de manière relative la quantité de métabolites présents dans une région du cerveau au cours d’un examen d’imagerie par résonance magnétique (IRM).
Elle permet d’extraire des signatures métaboliques sur les coupes anatomiques précédemment acquises.
Ces techniques fonctionnelles restent complémentaires et permettent la mesure de troubles métaboliques, à
un stade où aucune lésion anatomique n’est à l’heure actuelle détectable par les méthodes d’imagerie morphologique traditionnelles.
Les anomalies métaboliques mises en évidence nécessitent alors une corrélation clinique à l’aide de tests neuropsychologiques afin de conclure sur les dysfonctions neurocognitives induites par les traitements anti-cancéreux.
Après un aperçu des moyens techniques d’étude sur le vivant des paramètres métaboliques du cerveau, il sera
discuté, à la lumière de récentes publications, l’évaluation de l’altération des fonctions cognitives de patients
sous chimio-radiothérapie.
NOTES
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QUE PEUT-ON ATTENDRE DES MODÈLES PRÉCLINIQUES ?
Evaluation du rôle de chimiothérapies et thérapies ciblées anti-angiogéniques sur les
fonctions cérébrales dans un modèle de souris C57/Bl6.
Hélène Castel (Cancéropôle Nord-Ouest)
[email protected]
M. Dubois1, V. Le Joncour1, M. C. Tonon1, P. Gandolfo1, F. Joly2,3, P. Hilber4, H. Castel1
1
U982 INSERM, Laboratoire DC2N, PRES Normandie Université, Mont-Saint-Aignan
2
Centre François Baclesse, Caen
3
Centre Hospitalo-Universitaire, Caen
4
EA4700, Laboratoire PSY-NCA, PRES Normandie Université, Mont-Saint-Aignan.
[email protected]
L’émergence d’un nouveau domaine de l’oncologie s’intéressant aux déficits cognitifs et à la fatigue « cérébrale » (asthénie) chez les patients atteints de cancer, s’explique par l’existence de déficits de la mémoire, de
la concentration et de l‘attention ainsi que des fonctions exécutives chez ces patients, symptômes regroupés
sous le terme «Chemofog» ou «Chemobrain. Ces nombreuses dysfonctions ont un impact négatif sur la qualité
de vie des patients que ce soit avant, pendant ou après les traitements, en particulier les chimiothérapies. Les
problèmes de mémoire chez ces patients sont parfois également détectés après le diagnostic et avant le traitement, suggérant que le stress, l’anxiété/dépression, et/ou le cancer lui-même peuvent également contribuer au
chemofog, menant au concept de cancerfog. L’objectif de axe de recherche « Cancer et Fonctions cognitives »
développé depuis quelques années au sein du Cancéropôle Nord-Ouest, est de rassembler les compétences des
cliniciens (Pr F. JOLY, Centre F. Baclesse, Caen), des neuropsychologues, des neuroscientifiques et des neuroradiologues dans un axe transdisciplinaire à l’interface entre les neurosciences et le cancer, traitant un problème
de santé majeur, et dont les applications sont nombreuses notamment en terme de qualité de vie, de validation
de nouvelles thérapies, de compréhension des mécanismes moléculaire et cellulaire cérébraux liés au cancer et
aux traitements, et de qualité des soins apportés aux patients.
Nous avons récemment développé un modèle de souris visant à évaluer l’impact direct de la chimiothérapie et
des thérapies ciblées sur les fonctions cognitives et la plasticité cérébrale. Nos travaux antérieurs menés sur ces
modèles de souris, ont permis de mettre en évidence i) une altération à long-terme des fonctions exécutives
après traitement par le 5-fluorouracil (5-FU), compensée par la co-administration de glucose, ii) une perte de
poids majeure et des modifications métaboliques dans des aires cérébrales associées au cycle veille/sommeil
après traitement par une un inhibiteur de mTOR, et iii) un déficit d’apprentissage spatial après un traitement
(Anti-corps anti-VEGF) ciblant le Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). Finalement, afin de suivre la pharmacocinétique de thérapies au sein du système nerveux central, nous avons récemment initié une collaboration
avec les chimistes de l’IRCOF (Rouen) afin de générer la synthèse d’un dérivé fluorescent de la camptotécine
(CPT-FI). Nos données montrent que cette molécule est bien capturée par les cellules tumorales, inhibe la
Topoisomérase I et la prolifération des cellules tumorales gliales, altère le cycle cellulaire et pénètre au sein des
tumeurs xénogreffées chez la souris nude après injection intraveineuse. Ainsi, ce type de molécule permettrait
une meilleure compréhension de la pénétrance et des effets des thérapies anti-cancer au niveau cérébral.
En conclusion, le développement de modèles animaux originaux permettront i) d’évaluer les facteurs biologiques qui peuvent influencer l’apparition de troubles cognitifs, ii) acquérir une meilleure compréhension de la
physiopathologie des changements neurologiques induits par le cancer lui-même ou des traitements contre le
cancer et iii) contribuer à identifier les groupes à risque élevé (statut de l’activité du cerveau pendant les injections thérapeutiques, âge ...) de développer des troubles cognitifs. Il est donc proposé de définir les meilleures
solutions pour la planification, l’orientation et le suivi des traitements du cancer, en prenant soin de la qualité
de vie des patients traités.
NOTES
2ème Séminaire Intercancéropôles / INCa
«Impact du cancer et des traitements sur les fonctions cognitives»
18 juin 2013 – Lille
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QUE PEUT-ON ATTENDRE DES MODÈLES PRÉCLINIQUES ?
Impact des cancers et des thérapies sur les fonctions cognitives, apport potentiel des
organismes modèles. Pierre L. Roubertoux (Cancéropôle PACA)
[email protected]
Pierre L. Roubertoux
INSERM U 910: Génétique Médicale, Génomique Fonctionnelle, Aix-Marseille Université.
Si des études cliniques suggèrent l’impact de pathologies cancéreuses ou de certains de leurs traitements
dans le fonctionnement cognitif, les mécanismes (moléculaires, physiologiques, psychologiques ou sociaux)
de ces actions restent inconnus. Parmi les organismes proposés comme modèle, la souris reste le plus
attractif en raison des possibilités d’interventions génétiques qu’elle offre.
1) On présentera les critères d’établissement d’un organisme modèle des dysfonctions cognitives. Dans
quelle mesure la dizaine de travaux utilisant la souris et se situant dans la perspective de cette réunion
satisfait-elle à ces critères ?
2) Qu’en est-il des différences mais aussi des similitudes de développement, de fonctionnement et de structure entre le cerveau humain et celui du modèle souris?
3) Quel degré de comparabilité des données sur le cerveau nous offrent les différents types d’imagerie
cérébrale ?
4) La complexité du fonctionnement cognitif humain n’est-elle pas un obstacle à la modélisation chez la
souris ? On montrera que cet obstacle pourrait être contourné, chez cette espèce, même en ce qui concerne
les fonctions les plus complexes telles que le langage.
5) On suggèrera en conclusion l’apport potentiel d’organismes autres que la souris.
NOTES
16
2ème Séminaire Intercancéropôles / INCa
«Impact du cancer et des traitements sur les fonctions cognitives»
18 juin 2013 – Lille
APPLICATION EN PRATIQUE CLINIQUE
Consultation mémoire en cancérologie : en pratique.
Isabelle Leger (Cancéropôle Ile de France)
[email protected]
Gustave Roussy, 114 rue Edouard Vaillant, 94 805 VILLEJUIF CEDEX
CONSTAT :
Il est maintenant acquis que les traitements du cancer favorisent tout au long de leur administration et même
parfois encore 18 mois après l’arrêt total des traitements l’apparition de troubles cognitifs. Dans la pratique
clinique quotidienne, on peut observer l’apparition de troubles subtils et sélectifs de la mémoire et des capacités
attentionnelles, associés à un ralentissement global de la vitesse de traitement des informations. Des techniques d’imagerie cérébrale révèlent aussi l’existence d’atteintes plus franches d’un point de vue anatomique et
fonctionnelle en lien avec les traitements de chimiothérapie. Différentes causes ont été mises en évidence : la
pathologie cancéreuse elle-même, les types de traitement. Des causes psychologiques, comme l’annonce de la
maladie ont été identifiées : ainsi 25 à 33% des patients présentent une plainte cognitive avant tout démarrage
de traitement. D’autres causes psychologiques ont également été mises en évidence, telles que le niveau de
dépression et d’anxiété. On relève également des associations entre plainte cognitive et mauvaise qualité de
vie, ainsi qu’un niveau de fatigue élevé. Cette plainte, multicausale et multifactorielle sous-tend donc une détresse psychologique plus globale. Fort de ce constat, nous avons développé une consultation mémoire dédiée.
LA CONSULTATION MEMOIRE :
Fonctionnement
Notre consultation mémoire ambulatoire située dans les locaux des soins de support, assurée par une psychologue spécialisée en neuropsychologique, a pour vocation l’accueil d’une plainte cognitive dont on sait comme
nous l’avons vu ci-dessus qu’elle peut être en lien avec les traitements du cancer mais pas seulement. Nous
avons en effet pris le parti de considérer très sérieusement l’impact des facteurs d’origine psychologique sur le
fonctionnement cognitif. L’évaluation du patient d’une durée moyenne d’une heure et demi, comprend l’évaluation de la plainte cognitive, de la qualité de vie, de l’état émotionnel via un entretien clinique semi-structuré
complété d’auto-questionnaires. Un bilan neuropsychologique centré sur l’évaluation des capacités attentionnelles, de la mémoire épisodique et de travail, la vitesse de traitement, les fonctions exécutives, le langage, les
gnosies et les praxies est proposé à la suite.
Objectifs
1.
identifier et décrire les plaintes cognitives ;
2.
repérer les étiologies potentielles des difficultés cognitives objectivées par les tests
3.
prendre en charge les fragilités cognitives et psychologiques repérées via des séances individuelles
de rééducation cognitive, et/ou via l’orientation vers des collègues psychologues cliniciens ou psychiatres si la
fragilité psychologique repérée nécessite la mise en place d’un traitement psychotrope.
Au cours de la présentation du mardi 18 juin 2013, nous vous présenterons quelques chiffres sur les caractéristiques démographiques et médicales des patients consultants, l’intensité des plaintes, le type de plaintes, les
répercussions socio-professionnelles et familiales de ces plaintes, les troubles cognitifs objectivés par les tests,
les difficultés psychologiques diagnostiquées et enfin les prises en charge proposées.
Les enseignements de la clinique
L’observation clinique nous permet d’avancer que l’accueil de la plainte cognitive via la consultation mémoire
(évaluation clinique et cognitive, conseils cognitifs et accueil de la détresse émotionnelle) a plusieurs bénéfices :
- permettre l’identification des troubles objectifs ayant parfois une incidence importante sur la vie des patients
(prise en charge gériatrique en cas de démence ou confusion…)
- permettre la prise en charge de troubles légers/modérés ou passagers fortement anxiogènes en apportant
une explication aux patients sur leurs difficultés cognitives et émotionnelles vécues et des moyens concrets
d’y répondre. Au-delà du rôle explicatif, le contenu de la consultation mémoire contribue à une amélioration du
fonctionnement intellectuel global et à une amélioration de la qualité de vie du patient via la prise en charge de
leur état psychologique. En effet, la plupart des patients reçus pourtant qu’une seule fois ont exprimé l’importance de trouver un lieu d’écoute, de réassurance par rapport à leurs capacités intellectuelles.
2ème Séminaire Intercancéropôles / INCa
«Impact du cancer et des traitements sur les fonctions cognitives»
18 juin 2013 – Lille
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APPLICATION EN PRATIQUE CLINIQUE
Applications en pratique clinique neuro oncologique (patients adultes).
Luc Taillandier (Cancéropôle Grand-Est)
[email protected]
Unité de Neuro Oncologie - CHU de Nancy
UMR 7039 CNRS - Université de Lorraine – Centre de recherche en Automatique (CRAN)
Département Santé-Biologie-Signal (SBS) - Nancy
Les tumeurs du système nerveux central et leurs traitements retentissent « nécessairement » sur les fonctions
cognitives.
Ce retentissement peut être présent dès le début de la maladie ou apparaitre secondairement :
• en cours de traitement
• lors de l’évolution tumorale
• au moment de l’apparition des complications (souvent tardives) des différentes thérapeutiques et ce notamment pour les patients « longs » survivants.
Il peut être lié :
• à la tumeur elle même
• aux traitements étiologiques (radiothérapie, chimiothérapie, chirurgie)
• aux traitements symptomatiques (antiépileptiques, autres neuro-psychotropes, stéroïdes …)
• au retentissement thymique de la maladie
Reconnaître ces troubles, les expliquer, les mesurer, les prendre en charge spécifiquement quand ils existent
voire, idéalement, prévenir leur apparition ou limiter au maximum / réduire leur intensité demeurent des
enjeux majeurs au quotidien.
Pendant très longtemps, ces enjeux sont demeurés au second plan eu égard au pronostic, hélas souvent péjoratif, associé à ces entités tumorales.
Les récents progrès conceptuels, techniques (imagerie, chirurgie, radiothérapie) et médicamenteux (tumeurs
primitives ou secondaires) sont réels. Ils se traduisent par une augmentation progressive de la survie au moins
pour une partie des patients.
C’est ainsi que nous ne pouvons actuellement conserver, tant en pratique quotidienne que sur le plan de la recherche clinique, les mêmes objectifs thérapeutiques et les mêmes bases évaluatives qu’il y a encore quelques
années.
Les stratégies instituées doivent ainsi et dorénavant se donner comme objectif prioritaire (il s’agit là d’une évidence) la survie la plus longue possible AVEC qualité de vie de vie / cognition préservées.
Cet objectif peut être intégré dans le concept de neurooncologie fonctionnelle.
Nous tenterons, par quelques exemples, d’illustrer cette évolution tout en soulignant les grandes difficultés
pratiques rencontrées et l’importance qu’il y a à les contourner.
Principales références bibliographiques (articles de synthèse)
1) Abrey LE. The impact of chemotherapy on cognitive outcomes in adults with primary brain tumors. J Neurooncol. 2012;108:285-290.
2) Blonski M, Taillandier L, Herbet G, Maldonado IL, Beauchesne P, Fabbro M, Campello C, Gozé C, Rigau V, Moritz-Gasser S, Kerr C, Rudà R, Soffietti R, Bauchet
L, Duffau H. Combination of neoadjuvant chemotherapy followed by surgical resection as a new strategy for WHO grade II gliomas: a study of cognitive status
and quality of life. J Neurooncol. 2012;106:353-366.
3) Butowski N, Chang SM. Endpoints for clinical trials and revised assessment in neuro-oncology. Curr Opin Neurol. 2012;25:780-785.
4) Caine C, Mehta MP, Laack NN, Gondi V. Cognitive function testing in adult brain tumor trials: lessons from a comprehensive review. Expert Rev Anticancer
Ther. 2012;12:655-567.
5) Duffau H, Mandonnet E. The «onco-functional balance» in surgery for diffuse low-grade glioma: integrating the extent of resection with quality of life. Acta
Neurochir (Wien). 2013;155:951-957.
6) Duffau H. A new concept of diffuse (low-grade) glioma surgery. Adv Tech Stand Neurosurg. 2012;38:3-27.
7) Duffau H. The challenge to remove diffuse low-grade gliomas while preserving brain functions. Acta Neurochir (Wien). 2012;154:569-574
8) Giovagnoli AR. Investigation of cognitive impairments in people with brain tumors. J Neurooncol. 2012;108:277-283.
9) Hodgson KD, Hutchinson AD, Wilson CJ, Nettelbeck T. A meta-analysis of the effects of chemotherapy on cognition in patients with cancer. Cancer Treat Rev.
2013;39:297-304.
10) Khasraw M, Posner JB. Neurological complications of systemic cancer. Lancet Neurol. 2010;9:1214-1227.
11) Klein M, Duffau H, De Witt Hamer PC. Cognition and resective surgery for diffuse infiltrative glioma: an overview. J Neurooncol. 2012 ;108:309-318
12) Mandonnet E, Duffau H, Bauchet L.
A new tool for grade II glioma studies: plotting cumulative time with quality of life versus time to malignant transformation. J Neurooncol. 2012;106:213-215
13) Meyers CA. Management of cognitive deficits and mood disturbance. Handb Clin Neurol. 2012;104:363-369.
14) Ramirez C, Blonski M, Belin C, Carpentier A, Taillia H. Brain metastasis: clinical and cognitive assessments. Bull Cancer. 2013;100:83-88.
15) Scoccianti S, Detti B, Cipressi S, Iannalfi A, Franzese C, Biti G.
Changes in neurocognitive functioning and quality of life in adult patients with brain tumors treated with radiotherapy. J Neurooncol. 2012;108:291-308.
16) Soussain C, Ricard D, Fike JR, Mazeron JJ, Psimaras D, Delattre JY. CNS complications of radiotherapy and chemotherapy. Lancet. 2009;374:1639-1651.
17) Tallet A, Dhermain F, Taillia H, Ricard D, Mornex F, Métellus P. Cognition and radiation therapy for brain metastases: a new paradigm to define. Bull Cancer.
2013;100:69-74
18) Taillibert S. Is systemic anti-cancer therapy neurotoxic? Does chemo brain exist? And should we rename it? Adv Exp Med Biol. 2010;678:86-95.
19) Taphoorn MJ, Klein M. Evaluation of cognitive functions and quality of life. Handb Clin Neurol. 2012;104:173-183
20) Wefel JS, Schagen SB. Chemotherapy-related cognitive dysfunction. Curr Neurol Neurosci Rep. 2012;12:267-275.
21) Witgert ME, Meyers CA. Neurocognitive and quality of life measures in patients with metastatic brain disease. Neurosurg Clin N Am. 2011;22:79-85.
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2ème Séminaire Intercancéropôles / INCa
«Impact du cancer et des traitements sur les fonctions cognitives»
18 juin 2013 – Lille
AUTRES THÉMATIQUES
Impact de la déficience intellectuelle sur la prise en charge des patients atteints de
cancer.
Daniel Satgé (Cancéropôle Grand-Sud-Ouest)
daniel.satge@oncodefi.org
Daniel Satgé, projet ONCODEFI et IURC Montpellier
Bernard Azéma, projet ONCODEFI et CREAI-ORS Languedoc Roussillon, Montpellier
Xavier Rébillard, projet ONCODEFI et Clinique Beau Soleil, Montpellier
Anouk Poujol, projet ONCODEFI IME et Château d’Ô, Montpellier
Elisabeth Chauvry, Clinique Beau Soleil, Montpellier
Sylvie Giordano, projet ONCODEFI et IME de Lunel
(Groupe d’étude de parcours de soins du patient déficient intellectuel)
L’état de déficience intellectuelle (DI), défini comme un QI inférieur à 70 apparu avant l’âge de 20 ans complique, à toutes les étapes, la prise en charge d’un cancer: prévention, surveillance médicale, dépistage, démarche diagnostique, traitement et suivi à long terme. Les difficultés sont de deux ordres, d’une part mentales,
psychologiques du fait des limitations de compréhension et de communication de la personne DI (PDI), d’autre
part biologiques qui nécessitent des ajustements thérapeutiques. Le comportement psychologique des PDI n’est
pas homogène. Il varie selon l’importance des limitations (légère, moyenne, sévère ou profonde) et selon le
profil psychologique du patient souvent lié au syndrome responsable. Les PDI peuvent être à priori coopérantes
ou craintives, ou rigides, ou opposantes et parfois plusieurs attitudes à la fois. L’approche de la PDI nécessite
par un (souvent long) travail d’explication et de mise en confiance pour gagner son adhésion aux démarches
en calmant ses craintes du milieu médical et du parcours qu’elle doit suivre. Un patient pris à contre-pied par
maladresse, par manque de savoir faire ou de savoir être avec les PDI peut être définitivement perdu pour la
démarche souhaitée, annulant ses chances de bénéficier du traitement adéquat. Pour cela il est primordial de
bien connaître les caractéristiques du patient sur le plan somatique et mental recueillant toutes les informations
nécessaires auprès de ses aidants professionnels ou familiaux. Il est nécessaire aussi de bien expliquer à la
PDI le chemin clinique qu’elle doit accomplir afin de réduire les écueils d’un parcours. C’est particulièrement le
cas pour les séances de radiothérapie et les cures de chimiothérapie ou des interventions chirurgicales lourdes
et leurs soins postopératoires. La prise en charge d’une PDI est une démarche attentive, bienveillante, très
personnalisée qui nécessite un contact étroit avec son entourage et un minimum de connaissance de la DI.
L’association INTELLI’CURE délivre un diplôme inter-universitaire de grande qualité accessible aux médecins,
infirmiers, aidants professionnels, et administratifs sur la DI.
Au plan biologique il est très important d’être averti des contraintes somatiques qui nécessitent d’adapter, et
parfois totalement modifier, les approches thérapeutiques: sensibilité accrue, voire grande vulnérabilité à la
radiothérapie (NF1, syndrome de Nijmegen et autres états de fragilité génétique) sensibilité différente à la
chimiothérapie (trisomie 21, phénylcétonurie).
La prise en charge des cancers chez les personnes déficientes intellectuelles est difficile et nécessite des adaptations à l’état psychologique du patient pour toutes les étapes, et à l’état biologique du patient en phase de
traitement principalement.
NOTES
2ème Séminaire Intercancéropôles / INCa
«Impact du cancer et des traitements sur les fonctions cognitives»
18 juin 2013 – Lille
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AUTRES THÉMATIQUES
Répartition des cancers chez les personnes déficientes intellectuelles.
Daniel Satgé (Cancéropôle Grand-Sud-Ouest)
daniel.satge@oncodefi.org
ONCODEFI, Institut Universitaire de Recherche Clinique de Montpellier
La déficience intellectuelle (DI) est définie comme un QI inférieur à 70 constaté avant l’âge de 20 ans, quelle
qu’en soit la cause, génétique, périnatale, environnementale ou autre. L’espérance de vie des personnes déficientes intellectuelles (PDI) qui représentent environ 2% de la population a beaucoup progressé, et elles atteignent maintenant l’âge d’apparition des cancers dans la population générale. Des études épidémiologiques
récentes indiquent une incidence (stratifiée par âge) et une mortalité par cancers similaires à celles dans la
population générale. Mais les cancers des personnes déficientes intellectuelles sont différents par leur répartition, globalement pour tout le groupe, et spécifiquement surtout pour les atteintes de cause génétiques (2000
maladies génétiques sont accompagnées par une DI) et environnementales. Globalement tout le groupe, qui
partage un mode de vie commun, développe un excès de cancers digestifs: œsophage (fréquent reflux gastrooesophagien), estomac (portage accru d’hélicobacter Pylori), colon (surpoids, constipation), foie (hépatites,
maladies métaboliques), pancréas, vésicule biliaire (excès de lithiases). Il y aussi, pour des raisons encore non
élucidées, un excès de cancers testiculaires (x3-4?) de cancers de la thyroïde (x2) et de tumeurs cérébrales.
Chez les femmes DI le cancer du sein paraît être aussi fréquent que dans la population générale, et probablement aussi le cancer de l’ovaire. Chez les PDI d’autres cancers sont plus rares, particulièrement les cancers
du poumon et les cancers ORL, du fait d’une moindre exposition au tabac et à l’alcool, surtout pour les DI
moyennes sévères et profondes. Les cancers urinaires: du rein, de la vessie, de la prostate sont aussi plus rares
que dans la population générale, ainsi que les cancers cutanés. Les cancers du col utérin sont rarement rapportés chez les femmes déficientes intellectuelles (nombre de femmes DI n’ont pas d’activité sexuelle génitale).
Les atteintes génétiques ont leur propre profil de tumeurs, certaines par excès, d’autres par défaut et d’autres
à la fois en excès ou en défaut selon les organes. Ainsi la trisomie 21 protège contre les tumeurs neurales (pas
les tumeurs gliales) intracrâniennes: médulloblastome ou extracrâniennes: neuroblastome, contre les tumeurs
mammaires et urinaires. Par contre, dans la trisomie 21 le risque de leucémies est fortement augmenté ainsi
que le risque de tumeurs testiculaires, et à un moindre degré celui des autres tumeurs germinales. Le syndrome
de l’X-fragile semble protéger contre tous les cancers sauf les tumeurs digestives. D’autres atteintes génétiques
moins fréquentes avec DI présentent un risque de cancers plus élevé comme le syndrome de Prader-Willi, le
syndrome de Noonan, le syndrome de Nijmegen etc... Cette répartition inhabituelle appelle une surveillance
adaptée. Le projet ONCODEFI, de prise en charge optimale des cancers chez les personnes déficientes intellectuelles, est voué à rassembler toutes ces données.
Au total, les troubles cognitifs sont à la fois un facteur de risque supplémentaire pour certains cancers et de
protection contre d’autres cancers, en raison du mode de vie et en fonction de la spécificité génétique de la
maladie responsable de la déficience.
NOTES
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2ème Séminaire Intercancéropôles / INCa
«Impact du cancer et des traitements sur les fonctions cognitives»
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AUTRES THÉMATIQUES
Troubles des fonctions exécutives dans les tumeurs cérébrales, quelle lecture.
Didier Le Gall (Cancéropôle Grand-Ouest)
[email protected]
[email protected]
Professeur de neuropsychologie, Université d’Angers
Responsable de l’unité de Neuropsychologie, CHU d’Angers
La clinique neuropsychologique et les données récentes de la littérature montrent qu’on trouve souvent des
troubles exécutifs chez les patients porteurs de tumeurs cérébrales.
Dans la première partie de cet exposé, nous allons nous intéresser à la nature des troubles exécutifs rencontrés
chez les patients porteurs de tumeurs cérébrales afin de voir si elle est la même selon que la tumeur est frontale
ou pas. L’existence chez les patients dysexécutifs, de troubles du comportement et de troubles psychiatriques
associés ou non, nous amène également à nous interroger sur la pertinence des travaux réalisés.
Considérant, d’une part, que les troubles dépressifs sont fréquents chez les patients souffrant d’un syndrome
frontal et d’autre part, que la clinique des tumeurs cérébrale révèle également la présence de troubles dépressifs chez de nombreux patients, nous interrogerons le rôle des troubles exécutifs dans l’émergence et/ou le
maintien des manifestations psychiatriques et comportementales des patients porteurs de tumeurs cérébrales.
La dernière partie de la présentation sera consacrée aux effets des traitements anti-cancéreux sur l’efficience
des fonctions exécutives. Pour ce faire, nous réaliserons une lecture multidimensionnelle de la littérature consacrée à ce sujet.
Dès lors l’impact de ces désordres sur la qualité de vie des patients porteurs de tumeurs cérébrales est multidéterminé. Des travaux, réalisés avec différents groupes de patients (lésions cérébrales, vasculaires, traumatiques, patients déprimés, suicidaires) montrent que les fonctions exécutives, l’existence (ou pas) de troubles
psychiatrique et de la cognition sociale jouent un rôle central dans la qualité de vie des patients.
NOTES
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SESSION
POSTER / DISCUSSION
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2ème Séminaire Intercancéropôles / INCa
«Impact du cancer et des traitements sur les fonctions cognitives»
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THÉMATIQUE : QUE PEUT-ON ATTENDRE DES MODÈLES PRÉCLINIQUES ?
1) Impact d’une chimiothérapie utilisée dans le traitement du cancer du sein ou du
colon sur les fonctions cognitives et la plasticité cérébrale chez la Souris
(DUBOIS Martine)
M. DUBOIS1, V. VILLIER2, V. ROY2, P. GANDOLFO1, M.-C. TONON1, F. JOLY3,4, P. HILBER2 et H. CASTEL1.
1
Inserm U982, Laboratoire de Différentiation et Communication Neuronale et Neuroendocrine (DC2N), Equipe Astrocyte
et Niche Vasculaire, Institut de Recherche et d’Innovation Biomédicale (IRIB), PRES Normandie Université, Université de
Rouen, 76821 Mont-Saint-Aignan Cedex, France
2
EA4700, Laboratoire de Psychologie et Neurosciences de la Cognition et de l’Affectivité (PSY-NCA), Université de Rouen,
PRES Normandie Université, 76821 Mont-Saint-Aignan Cedex, France
3
Centre François Baclesse, 14076 Caen Cedex 5, France
4
Centre Hospitalier Universitaire de Caen, 14033 Caen Cedex 9, France
5
Cancéropole Nord-Ouest (CNO), 59008 Lille Cedex.
Des patients traités par chimiothérapie pour un cancer du colon ou du sein présentent des troubles cognitifs, tels que des altérations de l’attention et de la mémoire visuelle et spatiale, regroupés sous les termes
chemobrain ou chemofog. Récemment, plusieurs données suggèrent que différentes chimiothérapies adjuvantes, utilisées dans le traitement des cancers, seraient impliquées dans des perturbations cognitives.
Cependant les mécanismes biologiques responsables de ces troubles demeurent mal connus. Notre étude
s’inscrit dans un programme multidisciplinaire qui vise à déterminer l’impact direct de la chimiothérapie sur
les fonctions cognitives de sujets âgés atteints d’un cancer du sein ou du colon. Cette étude réalisée sur des
modèles animaux jeunes et âgés vise i) à évaluer les effets comportementaux de molécules adjuvantes et
à tester ex vivo les effets de ces traitements sur la prolifération cellulaire et l’activité métabolique, et ii) à
identifier les effets cellulaires de ces molécules sur des cultures de cellules souches neurales.
Nous avons évalué les effets comportementaux à long terme d’une administration chronique de 5-fluorouracile (5-FU) ou d’une combinaison 5-FU/oxaliplatine chez des souris jeunes et âgées. Le 5-FU seul ou
en combinaison avec l’oxaliplatine n’altère pas les comportements de type anxieux et dépressifs, ni les
performances d’apprentissage et de mémoire spatiale, des souris jeunes et âgées. Toutefois, les souris
traitées au 5-FU, quel que soit leur âge, présentent des déficits de flexibilité comportementale dans test
de la piscine de Morris, et une hyperréactivité à la nouveauté dans le test de reconnaissance d’objets. La
co-administration de glucose avec le 5-FU seul ou en combinaison avec l’oxaliplatine protège les animaux
des troubles cognitifs induits par la chimiothérapie. De plus, la co-administration de glucose prévient l’inhibition de la prolifération cellulaire hippocampale induite par le 5-FU. In vitro, le 5-FU et/ou l’oxaliplatine
provoquent une diminution concentration-dépendante de la survie/prolifération des cellules souches neurales en culture. La quiescence induite par le glucose pourrait protéger les cellules souches neurales de la
toxicité des traitements du cancer.
En conclusion, les animaux traités par le 5-FU présentent, à long terme, des déficits des fonctions exécutives, quel que soit leur âge, corrélés à une diminution de la prolifération cellulaire dans l’hippocampe à
l’âge adulte. Les effets neuroprotecteurs du glucose ouvrent des perspectives cliniques en terme de modalités d’administration des chimiothérapies.
NOTES
2ème Séminaire Intercancéropôles / INCa
«Impact du cancer et des traitements sur les fonctions cognitives»
18 juin 2013 – Lille
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THÉMATIQUE : QUE PEUT-ON ATTENDRE DES MODÈLES PRÉCLINIQUES ?
2) Evaluation de la thérapie ciblée everolimus sur les fonctions cognitives et la plasticité cérébrale chez un modèle murin (DUBOIS Martine)
M. DUBOIS1, V. LE JONCOUR1, M. C. TONON1, P. GANDOLFO1, F. JOLY2,3, P. HILBER4, H. CASTEL1
1
Inserm U982, Laboratoire de Différentiation et Communication Neuronale et Neuroendocrine (DC2N), Equipe Astrocyte
et Niche Vasculaire, Institut de Recherche et d’Innovation Biomédicale (IRIB), PRES Normandie Université, Université de
Rouen, 76821 Mont-Saint-Aignan Cedex, France
2
Centre François Baclesse, 14076 Caen Cedex 5, France
3
Centre Hospitalier Universitaire de Caen, 14033 Caen Cedex 9, France
4
EA4700, Laboratoire de Psychologie et Neurosciences de la Cognition et de l’Affectivité (PSY-NCA), Université de Rouen,
PRES Normandie Université, 76821 Mont-Saint-Aignan Cedex, France
5
Cancéropole Nord-Ouest (CNO), 59008 Lille Cedex.
Le cancer et ses traitements peuvent induire des déficits cognitifs chez les patients, tels que des altérations
de la mémoire visuelle et spatiale, et/ou des troubles de l’attention et un ralentissement psychomoteur,
regroupés sous le terme “chemofog”. L’effet direct des chimiothérapies sur les fonctions cognitives et la
prolifération cellulaire cérébrale a été montré, mais l’impact des thérapies ciblées sur le fonctionnement
cérébral n’a pas été mis en évidence. Everolimus, qui bloque la voie de signalisation des mTOR, altère
la prolifération cellulaire et la néo-angiogenèse. La voie de signalisation des mTOR contrôle l’expression
génique et la néo-synthèse protéique dans l’hippocampe, importantes dans les processus mnésiques. Nous
avons donc utilisé un modèle animal afin d’évaluer les effets de l’everolimus sur les fonctions cognitives et
le métabolisme cérébral.
Everolimus (5 mg/kg) a été quotidiennement administré per os à des souris C57BL/6J Rj adultes pendant
2 semaines. Les performances d’apprentissage et de mémoire ont été évaluées 7 jours après la fin de la
période de traitement. Ex vivo, la prolifération cellulaire hipppocampale a été étudiée chez des souris ayant
reçu du BrdU durant les 5 derniers jours de la période de traitement. De plus, des études ex vivo ont également porté sur la vascularisation dans l’hippocampe et sur l’activité métabolique cérébrale.
Nos résultats indiquent que l’everolimus ralentit le gain de poids à partir du dernier jour de la période de
traitement jusqu’à la fin de la période d’évaluation comportementale. Une semaine après la fin du traitement, la réactivité émotionnelle, l’activité spontanée, les performances d’apprentissage et de mémoire
spatiale, ainsi que la flexibilité comportementale et la mémoire de reconnaissance d’objets ne sont pas
modifiées par everolimus. Le nombre de cellules en division dans l’hippocampe n’est pas non plus altéré. En
revanche, des modifications sélectives de l’activité du cytochrome oxydase ont été mises en évidence dans
des régions du cerveau impliquées dans les comportements de prise alimentaire et de régulation du cycle
veille/sommeil qui suggèreraient que l’hypothalamus représente une cible importante de cette thérapie.
Ainsi, à court-terme, l’everolimus ne modifie pas les fonctions cognitives évaluées grâce à des tâches
dépendantes de l’hippocampe et du cortex préfrontal. Ces observations diffèrent d’études précédentes
montrant qu’une chimiothérapie (5-fluorouracil) entraîne des déficits sélectifs des fonctions exécutives,
sous-tendus par une altération de la prolifération cellulaire dans l’hippocampe. Ces résultats renforcent
l’intérêt de développer des thérapies ciblées pour le traitement du cancer.
NOTES
24
2ème Séminaire Intercancéropôles / INCa
«Impact du cancer et des traitements sur les fonctions cognitives»
18 juin 2013 – Lille
THÉMATIQUE : QUE PEUT-ON ATTENDRE DES MODÈLES PRÉCLINIQUES ?
3) Synthèse et caractérisation du premier conjugué camptothecin-fluorescéine pour
l’évaluation de l’impact de chimiothérapies sur les fonctions cognitives et la plasticité
cérébrale (DUBOIS Martine)
Martine DUBOIS1,6, Cyrille SABOT2, Céline LECOINTRE1, Vadim LE JONCOUR1, Arnaud CHEVALIER2, Sébastien DAUTREY2,
Pierrick GANDOLFO1,6, Florence JOLY3,4,6, Pascal HILBER5,6, Anthony ROMIEU2, Pierre-Yves RENARD2 et Hélène CASTEL1,6
1
Inserm U982, Laboratoire de Différentiation et Communication Neuronale et Neuroendocrine (DC2N), Equipe Astrocyte
et Niche Vasculaire, Institut de Recherche et d’Innovation Biomédicale (IRIB), PRES Normandie Université, Université de
Rouen, 76821 Mont-Saint-Aignan Cedex
2
Université de Rouen, Laboratoire COBRA UMR 6014 & FR 3038, IRCOF, 1 Rue Tesnière, 76821 Mont St Aignan Cedex
3
Centre François Baclesse, Caen
4
Centre Hospitalo-Universitaire, Caen
5
EA4700, Laboratoire de Psychologie et Neurosciences de la Cognition et de l’Affectivité (PSY-NCA), Université de Rouen,
76821 Mont-Saint-Aignan
6
Cancéropole Nord-Ouest (CNO), 59008 Lille Cedex.
En plus du cancer lui-même, les chimiothérapies et les thérapies ciblées peuvent induire des dommages
cérébraux et altérer les fonctions cognitives et induire de la fatigue. La compréhension de l’impact direct
des traitements du cancer sur les fonctions cognitives et les mécanismes impliqués sont importants pour la
prévention des troubles, la prise en charge des patients, l’évaluation de nouvelles thérapies et l’utilisation
de neuroprotecteurs afin d’améliorer leur qualité de vie.
L’objectif de notre projet est d’évaluer, grâce à des modèles animaux, l’impact direct à long-terme de
chimiothérapies et/ou de thérapies ciblées sur les fonctions cognitives et la fatigue, et de comprendre les
mécanismes impliqués dans ces troubles. La modification chimique de molécules de traitements du cancer
par ajout d’un marqueur fluorescent permet de mieux comprendre comment ces molécules peuvent induire
des altérations du fonctionnement cérébral et conduire à des déficits cognitifs spécifiques, en étudiant leur
pharmacocinétique et leur capacité à passer la barrière hématoencéphalique.
Nous décrivons les propriétés d’un dérivé fluorescent de la camptothécine (CPT-FI). Nos résultats montrent
que la CPT-FI inhibe l’activité de la topoisomérase I. La CPT-FI pénètre dans les cellules de glioblastome
en culture (U87 et T98), inhibe la prolifération et le cycle cellulaires. Chez des souris nude xénogreffées
avec des cellules NIH3T3 et U87, la CPT-FI est détectée dans le cœur de tumeurs après 4 jours d’injection
intratumorale ou à la suite d’une seule injection intraveineuse.
La complémentarité des expertises de chimistes et de biologistes et le développement d’un savoir-faire
dans la fabrication de molécules marquées utilisables pour l’imagerie cérébrale permettra de mieux comprendre comment l’administration systémique de molécules anti-cancéreuses ont un impact délétère sur
l’activité cérébrale via des zones d’entrées spécifiques dans le système nerveux central, et ainsi induire des
effets secondaires indésirables altérant la qualité de vie des patients.
NOTES
2ème Séminaire Intercancéropôles / INCa
«Impact du cancer et des traitements sur les fonctions cognitives»
18 juin 2013 – Lille
25
THÉMATIQUE : QUE PEUT-ON ATTENDRE DES MODÈLES PRÉCLINIQUES ?
4) Impact d’un traitement anti-angiogénique ciblant le VEGF sur les fonctions
cognitives chez la Souris (DUBOIS Martine)
M. DUBOIS1,5, M. C. TONON1, P. GANDOLFO1,5, F. JOLY2,3,5, P. HILBER4,5, H. CASTEL1,5
Inserm U982, Laboratoire de Différentiation et Communication Neuronale et Neuroendocrine (DC2N), Equipe Astrocyte
et Niche Vasculaire, Institut de Recherche et d’Innovation Biomédicale (IRIB), PRES Normandie Université, Université de
Rouen, 76821 Mont-Saint-Aignan Cedex, France
2
Centre François Baclesse, 14076 Caen Cedex 5, France
3
Centre Hospitalier Universitaire de Caen, 14033 Caen Cedex 9, France
4
EA4700, Laboratoire de Psychologie et Neurosciences de la Cognition et de l’Affectivité (PSY-NCA), Université de Rouen,
PRES Normandie Université, 76821 Mont-Saint-Aignan Cedex, France
5
Cancéropole Nord-Ouest (CNO), 59008 Lille Cedex.
1
Un certain nombre d’études rapportent que des patients atteints de cancer et traités par chimiothérapies
présentent des troubles de la cognition, tels que des déficits de mémoire visuelle et spatiale, de flexibilité
cognitive, et un ralentissement psychomoteur, symptômes regroupés sous le terme «chemofog». Récemment, des thérapies ciblées (inhibiteurs de la voie des mTor, inhibiteurs de la phosphatidylinositol-3-kinase,
anticorps anti-VEGF) ont été développées dans les traitements du cancer. Ces thérapies sont associées à des
effets délétères sur le fonctionnement du système nerveux central, en particulier à des leuco-encéphalopathies ou à une fatigue chronique. Nos travaux antérieurs menés sur des modèles de souris, ont permis
de mettre en évidence une altération à long-terme des fonctions exécutives après traitement par le 5-fluorouracil (5-FU) et une perte de poids majeure et des modifications métaboliques dans des aires cérébrales
associées au cycle veille/sommeil après traitement par une un inhibiteur de mTOR. Dans la présente étude,
nous avons évalué chez la souris l’impact d’un anti-angiogénique, un anticorps anti-Vascular Endothelial
Growth Factor (VEGF), sur les fonctions cognitives, la prolifération de précurseurs neuraux, la densité vasculaire et l’activité métabolique cérébrale.
Des anticorps dirigés contre le VEGF de souris (B20-4.1.1, MTA Genentech, San Francisco, USA) et antiVEGF humain (Bevacizumab, MTA Genentech) ont été administrés à des souris C57BL/6J Rj adultes par voie
intrapéritonéale à la dose de 1.5 mg/kg tous les 4 jours jusqu’à 6 injections. Onze jours suivant la dernière
injection, la réactivité émotionnelle, l’activité spontanée, les performances d’apprentissage et de mémoire
spatiale, la flexibilité comportementale et la mémoire de reconnaissance d’objets ont été évalués.
Nos résultats montrent que le traitement B20-4.1.1 induit un ralentissement de la prise de poids, et provoque, à moyen-terme, une diminution des capacités d’apprentissage spatial, suggérant une atteinte des
fonctions hippocampales. Les comportements de type-anxieux et dépressifs, l’activité spontanée, la flexibilité comportementale et la mémoire non-spatiale ne sont pas altérés. Des études ex vivo sont en cours afin
d’évaluer l’effet de ces anti-angiogéniques sur la prolifération cellulaire et la densité vasculaire au niveau
de l’hippocampe et de l’hypothalamus, ainsi que sur l’activité métabolique cérébrale.
Ainsi, nous avons montré que contrairement à la chimiothérapie (5-FU), les anti-VEGF ne provoquent pas
de déficits de la flexibilité comportementale mais entraînent des déficits d’apprentissage spatial. Des études
ex vivo, en cours, permettront de caractériser les mécanismes biologiques impliqués dans la survenue des
troubles cognitifs. Cette compréhension est cruciale pour la prévention des troubles cognitifs induits par les
thérapies et l’amélioration de la qualité de vie des patients.
NOTES
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2ème Séminaire Intercancéropôles / INCa
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THÉMATIQUE : APPORT DE L’IMAGERIE DANS LA COMPRÉHENSION, DÉTECTION ET
SUIVI DE TROUBLES COGNITIFS EN CANCÉROLOGIE
5) Etude de la mémoire de travail chez l’enfant opéré d’un médulloblastome du cervelet : résultats préliminaires en IRM fonctionnelle (HOANG Duc Ha)
Duc Ha HOANG, Karine GUICHARDET, Emilie COUSIN, Fanny DUBOIS-TEKLALI, Isabelle SCHIFF, Anne PAGNIER,
Alexandre KRAINIK
HématoOncologie et Immunologie pédiatriques – CHU de Grenoble, universitaire de pédiatrie, CHU de GRENOBLE, BP
217, 38043 GRENOBLE CEDEX 09
Introduction : Les enfants suivis pour un médulloblastome cérébelleux traités par chirurgie et radiochimiothérapie présentent des troubles cognitifs avec des altérations de la mémoire de travail (MDT), particulier la MDT visuo-spatiale, responsables d’une chute des performances scolaires. L’objectif de cette étude
préliminaire du PHRC multicentrique « MEDIR » est la description de l’engagement encéphalique de la MDT
propre à la modalité sensorielle et à la nature des informations à mémoriser.
Matériels et méthodes : Cinq enfants (12,2 ± 0,6ans) traités pour un médulloblastome cérébelleux ont
été examinés en IRMf BOLD et comparés à 9 enfants sains (11,1±2,1ans). Tous les sujets étaient droitiers
sans déficit sensoriel avec un QI global de 70-130.
Analyse factorielle 2x2 des activations obtenues avec 4 tâches de N-1 back selon un paradigme en bloc
variant selon la modalité sensorielle utilisée (visuelle ou auditive) et la nature des informations à mémoriser
(verbale ou non-verbale).
Résultats : Chez les enfants sains, la modalité sensorielle engageait de façon bilatérale les aires sensorielles primaires et secondaires, les lobes pariétaux, les gyrus fusiformes, les gyrus temporal et frontal
moyen gauches, le lobule VI droit du cervelet.
La nature informationnelle engageait de façon bilatérale les lobes frontaux, les lobes pariétaux, le gyrus
temporal supérieur gauche et les lobules VI, Crus I-II, le déclive, le folium, la pyramide, l’uvula du cervelet.
Chez les patients, 4 sur 5 patients avaient une baisse de MDT non-verbale avec une résection du lobe
cérébelleux inférieur gauche (Crus II, lobule VIIB/VIIIA) et la partie inférieure du vermis. Un patient qui
n’avait pas de trouble de la MDT était le seul à ne pas avoir de lésion de lobe cérébelleux inférieur. Chez
les patients, les activations fonctionnelles étaient diminuées aussi bien au niveau cérébelleux que cérébral.
Le lobe cérébelleux inférieur gauche était davantage activé dans les taches non verbales et visuelles.
Conclusion : Le cervelet est engagé dans la MDT chez l’enfant comme cela a été montré chez l’adulte.
Les lésions du lobe cérébelleux inférieur gauche pourraient être responsables des troubles de la MDT, en
particulier chez l’enfant opéré d’un médulloblastome cérébelleux.
Les effets de l’irradiation cérébelleuse sur les réseaux cérébelleux ne sont pas évalués dans cette étude.
Cette étude multicentrique se poursuit avec des nouvelles tâches de n-2 back et par une étude des
connexions cérébro-cérébelleuses en tenseur de diffusion.
NOTES
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THÉMATIQUE : APPORT DE L’IMAGERIE DANS LA COMPRÉHENSION, DÉTECTION ET
SUIVI DE TROUBLES COGNITIFS EN CANCÉROLOGIE
6) Effet de positivité sur le jugement de soi et la mémoire chez des patientes souffrant d’un cancer du sein avant le début du traitement adjuvant : étude en IRM fonctionnelle (MOREL Nastassja)
N. MOREL1,2,3,4, G. CHETELAT1,2,3,4, G. RAUCHS1,2,3,4, M. GAUBERT1,2,3,4, N. VILLAIN1,2,3,4, F. MEZENGE1,2,3,4, B. LANDEAU1,2,3,4,
F. JOLY5,6,7, F. EUSTACHE1,2,3,4, B. GIFFARD1,2,3,4
1
2
3
4
5
6
7
INSERM, U1077, Caen, France
Université de Caen Basse-Normandie, UMR-S1077, Caen, France
Ecole Pratique des Hautes Etudes, UMR-S1077, Caen, France
Centre Hospitalier Universitaire, U1077, Caen, France
Département d’oncologie médicale, Centre François Baclesse, Caen, France
INSERM, U1086, Cancers and Preventions, Caen, France
CHU de Caen, U1086, Caen, France
Avec l’âge, les individus privilégient les affects positifs (pour revue Guillaume et al.,2009). Ce phénomène,
appelé effet de positivité, a une incidence sur les capacités de mémoire avec une meilleure reconnaissance des items positifs. De meilleures performances en mémoire ont également été observées lorsque les
informations ont été jugées comme liées à soi (effet de référence à soi, pour revue Lalanne et al., 2010).
L’effet de positivité sur le jugement de soi et sur la récupération en mémoire n’a jamais été étudié dans
la pathologie cancéreuse. Or, des changements émotionnels et de l’image de soi peuvent être observés
chez des patientes diagnostiquées pour un cancer du sein avant le début du traitement adjuvant et questionne l’impact de la période d’annonce du cancer sur cet effet de positivité dans le jugement de soi et
en mémoire. Ce travail vise donc d’une part, à étudier l’effet de positivité après l’annonce du cancer et le
traitement chirurgical associé mais avant tout traitement adjuvant et d’autre part, à apporter une meilleure
connaissance des modifications cérébrales éventuelles qui accompagnent cet effet de positivité.
Vingt-trois patientes diagnostiquées pour un cancer du sein sans troubles psychiatriques (âge : 54 ± 5 ans)
et 26 sujets sains contrôles sans vécu de cancer (âge : 57 ± 7 ans) ont réalisé une épreuve de jugement
puis de mémoire en IRM fonctionnelle. Dans l’épreuve de jugement, les sujets devaient juger des adjectifs (positifs ou négatifs) décrivant des traits de personnalité selon deux conditions : en référence à soi ou
en référence à un autre. Puis, dans la tâche de reconnaissance « surprise » (récupération en mémoire),
les deux groupes de sujets devaient discriminer les adjectifs déjà-vus lors de la tâche de jugement parmi
des adjectifs nouveaux. Les analyses statistiques ont comparé d’une part l’effet de positivité sur les performances lors du jugement et de la récupération en mémoire en fonction des conditions expérimentales
(référence à soi vs référence à l’autre) et du groupe (patientes vs sujets contrôles), d’autre part, le réseau
cérébral associé à l’effet de positivité lors du jugement de soi en fonction du groupe (patientes vs sujets
contrôles).
Les résultats mettent en évidence un effet de positivité lors du jugement et de la récupération en mémoire
plus important chez les patientes comparées aux sujets contrôles. Les patientes font un jugement plus
positif d’elles-mêmes et de l’autre par rapport aux sujets contrôles (p=0.009), et elles reconnaissent mieux
ces adjectifs jugés positivement en référence à soi que ceux jugés positivement en référence à l’autre par
rapport aux sujets contrôles (p=0.01). La comparaison des sujets contrôles et des patientes met en évidence chez ces dernières un recrutement de régions supplémentaires lors du jugement positif en référence
à soi impliquant le cortex cingulaire postérieur, les pôles temporaux et l’angulaire - régions connues dans
le réseau du soi. Des analyses de corrélations entre l’activité cérébrale dans ces régions et le bénéfice du
jugement positif en référence à soi sur la mémoire révèlent que seule l’activité dans l’angulaire prédit la
meilleure reconnaissance des adjectifs en référence à soi jugés positivement chez les patientes.
Ces résultats suggèrent un effet de positivité sur le jugement de soi et sur la mémoire et un réseau d’hyperactivation cérébrale chez les patientes souffrant d’un cancer du sein avant le début du traitement adjuvant.
Ce processus peut être interprété comme étant réactionnel à l’annonce, pour faire face à un pronostic de
vie menacé.
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THÉMATIQUE : APPLICATION EN PRATIQUE CLINIQUE
7) Impact cognitif des chimiothérapies du cancer du sein chez des patientes âgées
ayant des troubles cognitifs préexistants (BOUSQUET Guilhem)
Guilhem BOUSQUET1,2,3*, Claire PAQUET4,5,6*, Pauline LAPALUS4, Michèle MONTREUIL7, Jacques HUGON2,4,5,6, Anne
JANIN1,2,8
Inserm U728, 2Université Paris 7, 3Oncologie Hôpital Saint-Louis Paris, 4Inserm U839, 5Centre Mémoire de
Ressources et de Recherche Hôpital Lariboisière Paris, 6 Laboratoire Histologie et Biologie du vieillissement,
7
Université Paris 8 EA 2027, 8Pathologie Hôpital Saint-Louis
*contribution équivalente
1
Contexte
Le vieillissement de la population s’accompagne d’une augmentation de l’incidence des cancers chez les
sujets de plus de 65 ans nécessitant une prise en charge thérapeutique adaptée. Cette population est également à risque de présenter une maladie neurocognitive. Alors que plusieurs publications de patients cognitivement sains ont objectivé la survenue de troubles cognitifs transitoires après chimiothérapie. Aucune
étude n’a évalué l’impact cognitif des chimiothérapies chez des patients présentant une maladie neurocognitive. De plus, les mécanismes physiopathologiques rendant compte de ces atteintes sont mal connus.
Méthodes
Notre projet comporte deux volets :
Un versant clinique évaluant l’impact cognitif des chimiothérapies adjuvantes du cancer du sein
chez des patientes âgées de 65 à 79 ans. Les patientes sont incluses prospectivement après la chirurgie.
L’évaluation neuropsychologique comporte 3 temps : avant le premier cycle de chimiothérapie, au décours
du dernier cycle et un an après la fin des traitements. Afin d’exclure une anomalie encéphalique, une IRM
cérébrale est réalisée avant traitement. Deux groupes de patientes seront comparées : celles ayant des
troubles cognitifs avant traitement et celles n’en ayant pas. Nous prévoyons de recruter 30 patientes sur 2
ans. Après 6 mois, 9 patientes ont pour l’instant accepté de participer à cette étude et ont fait la première
évaluation neuropsychologique. 4 ont des troubles cognitifs avant chimiothérapie, dont une suivie pour une
maladie d’Alzheimer.
Un versant pré-clinique évaluant les effets des mêmes agents chimiothérapeutiques sur les cerveaux de souris nude xénogreffées avec des tumeurs fraîches de cancers du sein.
Depuis 2008, 11 modèles ont été obtenus dans l’unité U728. 3 de ces modèles ont été traités avec du
docetaxel, ou une association epirubicine-cyclophosphamide, ou une séquence de ces mêmes traitements.
A l’euthanasie, les cerveaux sont systématiquement prélevés et divisés en 3 fragments : i) l’un fixé en
formaldéhyde et inclus en paraffine, ii) un second immédiatement congelé, iii) et un troisième fixé dans le
glutaraldéhyde pour des analyses ultrastructurales.
Notre objectif principal est d’analyser et quantifier les types de morts cellulaires (apoptose, autophagie,
catastrophe mitotique), au niveau neuronal, glial mais aussi des cellules endothéliales des microvaisseaux
cérébraux en comparant les cerveaux des souris non traités et des souris traités.
Notre objectif secondaire est d’analyser et quantifier l’effet de ces différents agents cytotoxiques sur les
niveaux d’expression de protéines impliquées dans la neurodégénérescence (Inserm U839).
NOTES
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THÉMATIQUE : APPLICATION EN PRATIQUE CLINIQUE
8) Fonctionnement cognitif de patientes âgées traitées pour un cancer du sein localisé : évaluation pré-traitement adjuvant (LANGE Marie)
M. LANGE1,2,3,4,5, B. GIFFARD1,2,3,4, S. NOAL5, N. HEUTTE5,6,7, A. DAIREAUX6, C. RIEUX6, C. LÉVY8, D. ALLOUACHE8, L.
JOUIE9, B. DUBOIS9, J. LE FEL10, V. ROY10, O. RIGAL11, F. EUSTACHE1,2,3,4, F. JOLY5,6,12
INSERM, U1077, Caen, France
Université de Caen Basse-Normandie, UMR-S1077, Caen
Ecole Pratique des Hautes Etudes, UMR-S1077, Caen
4
CHU de Caen, U1077, Caen
5
INSERM, U1086, Caen
6
Unité de Recherche Clinique, Centre François Baclesse, Caen
7
UFR de sciences pharmaceutiques, Université de Caen Basse-Normandie, Caen
8
Comité Sein, Centre François Baclesse, Caen
9
Centre de Traitement des Données du Cancéropôle Nord-Ouest, Caen
10
Université de Rouen, EA4306, Rouen
1
2
3
Objectifs : Des troubles cognitifs sont souvent rapportés par les patientes traitées par chimiothérapie
pour un cancer du sein. Ces déficits sont parfois observés avant traitement. Les patientes âgées sont peu
étudiées alors qu’elles sont plus à risque de présenter des troubles cognitifs liés à l’âge. De plus, la chimiothérapie (CT) est susceptible de majorer des troubles cognitifs existant. Le but de cette étude est d’évaluer
dans un premier temps le fonctionnement cognitif initial de patientes âgées avec un cancer du sein localisé
(CSL) avant tout traitement adjuvant.
Méthode : La mémoire épisodique, la mémoire de travail, les fonctions exécutives et la vitesse de traitement ont été évaluées (RL/RI 16, figure de Rey, IMT WAIS III, TMT, fluences verbales). Des questionnaires
validés ont permis d’évaluer la plainte cognitive, l’anxiété, la dépression et la fatigue (FACT-Cog, STAI,
Beck, FACIT-F). Une évaluation gériatrique a aussi été effectuée (ADL, IADL, GDS). Un déficit cognitif
objectif était défini par un score < 2 SD des normes à un test ou < 1,5 SD des normes à 2 tests ou plus.
Résultats : Les résultats concernent 123 patientes âgées avec un CSL (71 ± 4 ans). Les caractéristiques
des patientes sont les suivantes : mastectomie (28 %), stade (I: 60 %, II: 27 %, III: 13 %), récepteurs
hormonaux positifs (88 %) et Her2 positif (17 %). Avant tout traitement adjuvant, des troubles cognitifs
objectifs sont observés chez 41 % des patientes, avec pour principale altération le fonctionnement exécutif.
Il n’y a pas de relation entre les troubles cognitifs objectifs et le stade du cancer ou la fragilité gériatrique.
Vingt-neuf pourcents des patientes présentent une fatigue, 6 % de l’anxiété et 10 % une dépression. Ces
variables ne sont pas liées aux troubles cognitifs objectifs mais sont liées à la plainte cognitive subjective.
Discussion : Plus de 40% des patientes âgées avec un CSL ont des troubles cognitifs objectifs avant tout
traitement adjuvant, ce qui est plus que chez les patientes plus jeunes (20 à 30 % d’après la littérature).
Le fonctionnement cognitif des patientes âgées est donc un point particulièrement important à considérer
dans la prise de décision d’un traitement adjuvant chez ces patientes déjà affaiblies au niveau cognitif. Des
évaluations cognitives plus systématiques devraient être proposées dans le bilan oncologique initial.
NOTES
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THÉMATIQUE : APPLICATION EN PRATIQUE CLINIQUE
9) Effet de la rééducation cognitive sur les troubles cognitifs de patients atteints de
cancer : étude de faisabilité dans les Centres de Lutte contre le Cancer normands
(LE FEL Johan)
LE FEL J.1,2,. DAIREAUX A.3, JOLY F.3,4,5, ROY V.2, ROVIRA K.2, RIGAL O1.
1
2
3
4
CLCC Henri Becquerel, ROUEN
Université de Rouen, EA4700, MONT ST AIGNAN
Unité de Recherche Clinique, Centre François Baclesse, CAEN
INSERM, U10086, CAEN, 5. CHU de CAEN, Service d’Oncologie, CAEN
Objectifs : Le cancer et la chimiothérapie peuvent avoir des effets délétères sur le fonctionnement cognitif
des patients. Malgré ce constat, il n’y pas, à l’heure actuelle, de prise en charge spécifique de ces troubles.
L’objectif de notre travail est donc d’évaluer, auprès de patients traités pour un cancer et exprimant une
plainte cognitive, la faisabilité et l’intérêt d’ateliers de rééducation cognitive sur l’amélioration ressentie
de leurs fonctions cognitives et de leur qualité de vie en vue de la mise en œuvre d’une étude randomisée
multicentrique.
Méthode : Une consultation mémoire, permettant la réalisation de tests neuropsychologiques, existe dans
nos centres de lutte contre le cancer. Les patients exprimant une plainte cognitive peuvent se présenter
et effectuer une évaluation des différentes sphères de la cognition (i.e. mémoire épisodique et de travail,
fonctions exécutives, vitesse de traitement de l’information attention). Il est également évalué le retentissement sur le fonctionnement thymique, la qualité de vie et le ressenti des patients quant à ces troubles.
Par la suite, les patients peuvent bénéficier de différentes prises en charge : une rééducation cognitive
informatisée (Logiciel RehaCom®) ou bien des exercices de rééducation cognitive à domicile selon le choix
du neuropsychologue et du patient. La prise en charge dure 3 mois avec une séance de rééducation hebdomadaire.
Résultats : Les résultats concernent uniquement les 19 patientes issues du CLCC Henri Becquerel qui ont,
entre Janvier 2012 et Avril 2012, acceptées de participer à ce type de prise en charge (âge moyen = 58
ans). Toutes ont été traitées par chimiothérapie pour un cancer du sein localisé et à distance en moyenne
de 5 mois de l’arrêt des traitements L’évaluation initiale, avant toute intervention, montre que 74% des
patientes souffrent de troubles cognitifs objectifs, la principale altération étant la mémoire épisodique (57%
des patientes). Au-delà de ces troubles, 25% présentent une anxiété et/ou dépression significative.
Suite aux différentes prises en charge, les patientes ayant participé à la rééducation informatisée (n = 4)
ne souffrent plus de troubles cognitifs objectifs et 75% des patientes ont une amélioration de leur qualité de vie (i.e. anxiété, dépression, ressenti des troubles). Le constat est sensiblement le même pour les
patientes ayant des exercices à domicile (n = 6). Cependant, 40% des patientes n’ayant pas bénéficié de
prise en charge, pour cause de refus ou autres (n = 9), souffrent toujours de troubles cognitifs objectifs et
de perturbations de la qualité de vie au moment de l’évaluation comparative.
Discussion et Conclusion : Au regard de ces premiers résultats, nous pouvons penser qu’une prise en
charge des patientes souffrant de plaintes cognitives suite à leur traitement pourrait permettre de récupérer des fonctions potentiellement touchées. Ce bien-être cognitif est essentiel afin d’améliorer la qualité de
vie des patients après les traitements, mais également d’aider à la reprise d’une activité professionnelle
pour les patients les plus jeunes, ou bien de maintenir l’indépendance des malades les plus âgés. En nous
appuyant sur notre expérience, nous avons initié, en septembre dernier, avec le soutien de la Ligue Contre
le Cancer, une étude interventionnelle, randomisée et multicentrique pour évaluer l’intérêt de la rééducation cognitive et mieux comprendre ses effets sur les troubles cognitifs des patients atteints de cancer.
NOTES
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31
THÉMATIQUE : APPLICATION EN PRATIQUE CLINIQUE
10) Particularités de la mémoire autobiographique épisodique chez des patientes
souffrant d’un cancer du sein avant le début du traitement adjuvant
(MOREL Nastassja)
N. MOREL1,2,3,4, J. DAYAN1,2,3,4,5, P. PIOLINO6, D. ALLOUACHE7, S. NOAL7,8, C. LEVY7 , F. JOLY7,8,9, F. EUSTACHE1,2,3,4, B.
GIFFARD1,2,3,4
INSERM, U1077, Caen, France
Université de Caen Basse-Normandie, UMR-S1077, Caen, France
3
Ecole Pratique des Hautes Etudes, UMR-S1077, Caen, France
4
Centre Hospitalier Universitaire, U1077, Caen, France
5
Département de Psychiatrie de l’Enfant et de l’Adolescent, CHU Guillaume Régnier, Rennes, France
6
Laboratoire de Psychologie et Neuropsychologie Cognitives, CNRS FRE 3292, Université Paris Descartes, Paris, France
7
Département d’oncologie médicale, Centre François Baclesse, Caen, France
8
Unité de recherche clinique, Centre François Baclesse, Caen, France
9
CHU Côte de Nacre, Caen, France
1
2
La mémoire autobiographique épisodique (MAE) est un ensemble de souvenirs particuliers à un individu et
a un rôle majeur dans la constitution du self (représentations de soi). Certaines pathologies psychiatriques,
tels qu’un état de stress post-traumatique ou un état dépressif, ont été associées à des déficits de MAE1,2
(souvenirs moins spécifiques). Dans la pathologie cancéreuse, de tels déficits de MAE ont été mis en évidence chez des patients présentant des troubles psychiatriques associés3,4 mais aussi chez des patientes
en rémission d’un cancer du sein - ayant vécu l’annonce du cancer et bénéficié du traitement adjuvant sans troubles psychiatriques associés4,5. Cependant, ces études soulèvent la difficulté de dissocier l’effet
neurotoxique du traitement adjuvant de l’impact des événements anxiogènes liés à la période d’annonce
du cancer. Ce travail propose d’étudier la MAE juste après l’annonce du cancer et le traitement chirurgical
associé mais avant tout traitement adjuvant, ainsi que les bouleversements psycho-sociologiques liés à
cette période d’annonce du cancer (anxiété et perturbations des représentations de soi) et de préciser les
liens entre déficits de MAE et bouleversements psycho-sociologiques.
Trente patientes diagnostiquées pour un cancer du sein sans troubles psychiatriques (53,6 ± 5 ans) et 44
sujets sains contrôles appariés sans vécu de cancer (54,7 ± 6 ans) ont été évalués pour la MAE à l’aide du
Test Episodique de Mémoire du Passé autobiographique adapté (TEMPau)6. Un score de spécificité composé
des détails factuels, émotionnels et spatio-temporels est obtenu pour 3 périodes de vie : 18-30 ans (pic de
réminiscence), 2 dernières années sans les 6 derniers mois (« avant cancer ») et 6 derniers mois (« cancer
»). Les groupes ont été évalués pour l’anxiété (STAI)7 et à l’aide du Questionnaire de Représentations de
Soi (QRS)8 rapportant un score d’ « affirmation de soi » et de valence positive.
L’ANOVA des scores de MAE Groupe (Patientes, Contrôles) * Période de vie (pic de réminiscence, avant
cancer, cancer) * Détail (factuel, émotionnel et spatio-temporel) montre une interaction significative entre
Groupe et Détail (p = 0,04). L’analyse post-hoc (LSD de Fisher) montre une différence significative uniquement pour les détails émotionnels (p=0,008) : les patientes rappellent moins de détails émotionnels dans
leurs souvenirs que les contrôles. Le test t pour les scores d’anxiété et de représentations de soi montre
une différence significative entre les groupes. Les patientes sont plus anxieuses (p= 0,03) pendant la
période d’annonce du cancer et ont des scores d’ « affirmation de soi » (p=0,04) et de valence (p=0,003)
plus élevés que les contrôles. En considérant deux groupes chez les patientes selon le niveau d’anxiété (patientes les plus anxieuses versus les moins anxieuses) et le groupe contrôle, l’ANOVA des scores de détails
émotionnels de MAE Groupe * Période de vie montre un effet significatif du groupe (p=0,04). L’analyse
post-hoc montre une différence significative uniquement pour les patientes les plus anxieuses comparées
aux contrôles (p=0,02), dans le sens où les patientes les plus anxieuses (et avec de moins bonnes représentations de soi du fait de la corrélation négative significative entre ces deux échelles) rappellent moins
de détails émotionnels que les contrôles.
Ces résultats montrent des particularités de MAE avec une difficulté de rappel des détails émotionnels des
souvenirs chez les patientes les plus anxieuses et avec de moins bonnes représentations de soi avant le
début du traitement adjuvant. Ces résultats suggèrent une alexithymie (ou « aphasie émotionnelle ») en
réponse à la période d’annonce du cancer et de ses traitements et rejoignent ceux de travaux précédents
chez les patients cancéreux9,10. Ce processus peut être interprété comme étant réactionnel à l’annonce,
pour faire face à un pronostic de vie menacé.
Dalgleish et al. (2008) - J Abnorm Psychol 117: 236–241
Lemogne et al. (2006)- Conscious Cogn 15: 258–268
3
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4
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6
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8
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11
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1
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«Impact du cancer et des traitements sur les fonctions cognitives»
18 juin 2013 – Lille
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«Impact du cancer et des traitements sur les fonctions cognitives»
18 juin 2013 – Lille
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Ins•tut na•onal du cancer :
Préven•on, dépistage, soins, recherche
Accélérons les progrès face aux cancers
www.e-cancer.fr
L’Ins tut na onal du cancer (INCa) est l’agence sanitaire et scien fique de l’État chargée de coordonner les
ac ons de lu#e contre le cancer. Créé par la loi de santé publique du 9 août 2004, il est placé sous la tutelle
conjointe du Ministère des Affaires sociales et de la Santé et du Ministère de l’Enseignement Supérieur et de
la Recherche.
Cons tué sous la forme d’un groupement d’intérêt public (GIP), l’INCa rassemble les acteurs clés de la cancérologie : l’État, les grandes associa ons du champ de la cancérologie, les caisses d’assurance maladie, les
organismes de recherche et les fédéra ons hospitalières. Tous ont pour ambi on commune de diminuer la
survenue des cancers évitables, de réduire la mortalité par cancer, d’améliorer la qualité de vie des personnes
a#eintes pendant et après la maladie et de réduire les inégalités de santé.
L’INCa apporte une vision intégrée de l’ensemble des dimensions (sanitaire, scien fique, sociale, économique)
et des champs d’interven on (préven on, dépistage, soins, recherche) liés aux pathologies cancéreuses. Il a
pour ambi on de jouer un rôle d’accélérateur de progrès au service des personnes malades, de leurs proches,
des usagers du système sanitaire et social, des professionnels de santé, des chercheurs, des experts, et des
décideurs.
Concrètement, l’INCa
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•
•
•
•
•
coordonne les ac ons de lu#e contre le cancer ;
ini e et sou ent des projets de recherche et l’innova on médicale, technologique et organisa onnelle ;
agit sur l’organisa on des dépistages, des soins et de la recherche ;
produit des exper ses sous forme de recommanda ons na onales, de référen els, de rapports et
d’avis ;
produit, analyse et évalue des données dans tous les domaines de la cancérologie ;
favorise l’appropria on des connaissances et des bonnes pra ques par les différents publics.
L’INCa dispose d’un budget annuel d’environ 110 millions d’euros. La moi é de ce budget est allouée
au financement de la recherche et l’autre moi é est dédiée, notamment, aux ac ons de soins, à la
santé publique et à l’informa on des publics.
L’INCa regroupe 150 salariés en quatre en tés opéra onnelles : Recherche et innova on, Santé publique et soins, Recommanda ons et qualité de l’exper se, Communica on et informa on.
Chaque année, l’INCa mobilise plusieurs centaines d’experts externes pour concourir à ses travaux.
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18 juin 2013 – Lille
Composition du Comité Scientifique Organisateur
Comité Scientifique
Florence Joly :
[email protected]
Organisation Cancéropôle
[email protected]
[email protected]
[email protected]
Luc Taillandier :
[email protected]
marc.guenneugues@canceropole-ge.
org
[email protected]
Florence Lejeune :
[email protected]
[email protected]
Isabelle Leger :
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
Anne Bredart :
[email protected]
Daniel Satgé :
daniel.satge@oncodefi.org
[email protected]
Pascal Auquier :
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
Laurent Boyer :
[email protected]
Marie Préau :
[email protected]
[email protected]
Fabien Fabien :
[email protected]
Romain Val :
[email protected]
[email protected]
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«Impact du cancer et des traitements sur les fonctions cognitives»
18 juin 2013 – Lille
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Accès à l’Amphithéâtre de
l’Institut de Biologie de Lille
Institut de Biologie de Lille
(1, rue du professeur calmette 59000 lille)
Plan d’accès à l’amphithéâtre de l’IBL sur :
http://www.ibl.fr/spip.php?article2
En Métro Ligne 2 (Saint Philibert - Fort de Mons),
station «Lille Grand Palais». Marcher le long du «boulevard Louis
XIV», puis prendre la première rue sur la gauche «rue du Professeur
Calmette». L’Institut de Biologie de Lille est à gauche.
2e Séminaire InterCancéropôles - INCa
Impact du Cancer et de ses Traitements sur les Fonctions cognitives
18 juin 2013 - Lille