Place de l’anatomopathologie dans l’évaluation
publicité
Place de l’anatomopathologie dans l’évaluation de la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante du cancer du sein : marqueurs pronostiques et prédictifs Dossier D ossier Place of pathology in evaluation of response after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: prognostic and predictive markers IP C. Abrial (1, 2), F. Bouchet-Mishellany (3, 4), I. Raoelfils (3, 4), A. Cayre (4), H. Curé (5), P. Chollet (1, 2, 3), F. Penault-Llorca (3, 4) L a chimiothérapie néoadjuvante représente une possibilité thérapeutique pour les patientes atteintes de tumeurs mammaires de plus de 3 cm, et donc inaccessibles à un geste chirurgical conservateur. Cependant, aucune étude n’a démontré que cette modalité thérapeutique prolongeait la survie des patientes par rapport à celle des patientes traitées par chimiothérapie adjuvante (1). Les objectifs principaux de la chimiothérapie préopératoire sont la diminution de la taille tumorale pour permettre une chirurgie conservatrice plus fréquente, l’obtention d’une meilleure éradication de la maladie micrométastatique par un traitement précoce avant le développement de clones résistants alors que le facteur anti-angiogénique (l’angiostatine) potentiel, sécrété par la tumeur primitive, est toujours présent, et l’évaluation de la sensibilité des cellules tumorales aux cytotoxiques administrés. Le pathologiste joue un rôle majeur dans la prise en charge optimale des patientes traitées par chimiothérapie néoadjuvante pour un cancer du sein. En effet, la détermination histopathologique de la réponse au traitement est plus précise que les méthodes cliniques ou que l’imagerie. De plus, l’histopathologie évaluée après chimiothérapie néoadjuvante peut être complémentaire des résultats obtenus sur les biopsies initiales. Enfin, le pathologiste intervient dans la détermination de paramètres prédictifs de réponse, dans l’évaluation de la réponse au traitement, et dans la détermination de paramètres pronostiques sur le résidu tumoral. Évaluation histopathologique de la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante Évaluation de la réponse Lorsque le reliquat est macroscopiquement identifiable, la taille de la tumeur résiduelle macroscopique est mesurée ainsi que la distance minimale aux berges en millimètres. La taille 1. Unité de recherche clinique, Centre Jean-Perrin, 58, rue Montalembert, BP 392, 63011 Clermont-Ferrand Cedex 1. 2. INSERM U 484, rue Montalembert, 63005 Clermont-Ferrand Cedex. 3. Université d’Auvergne, faculté de médecine, 28, place Henri-Dunant, 63001 ClermontFerrand. 4. Laboratoire d’anatomopathologie, Centre Jean-Perrin, 58, rue Montalembert, BP 392, 63011 Clermont-Ferrand Cedex 1. 5. Institut Jean-Godinot, 1, rue du Général-Koenig, 51056 Reims. La Lettre du Sénologue - n ° 39 - janvier-février-mars 2008 de ce reliquat tumoral pourra ainsi être comparée à la taille clinique et/ou échographique initiale. En cas de reliquat non identifiable macroscopiquement, des prélèvements en grille systématique de la pièce opératoire seront réalisés pour échantillonner le plus exhaustivement possible la pièce opératoire. Deux cas de figures sont ensuite possible : soit un reliquat carcinomateux est identifié et sa taille sera précisée, soit il n’y pas de reliquat identifiable. Il faudra rechercher des signes histopathologiques d’altération tissulaire témoignant de l’existence, préalable au traitement, d’une tumeur qui a été stérilisée. Concernant les ganglions axillaires, ils sont étudiés individuellement et la présence d’un envahissement métastatique ou de modifications thérapeutiques sont enregistrées. L’évaluation histopathologique est importante, puisqu’elle peut permettre aux cliniciens de modifier le schéma thérapeutique. Classifications histopathologiques de la réponse à la chimiothérapie Plusieurs équipes de pathologistes ont proposé des classifications histopathologiques de la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante. Il faut cependant souligner qu’il n’existe pas, à l’heure actuelle, de consensus permettant de privilégier une classification plutôt qu’une autre. Cela complique notablement les comparaisons des taux de réponses complètes histopathologiques (RCH) obtenues dans différentes études. Le tableau résume les différentes classifications qui ont été décrites dans la littérature. La classification de Feldman (2) est valable seulement sur la pièce d’exérèse mammaire et non sur les ganglions lymphatiques. Les patientes du groupe A ont une survie sans récidive significativement plus longue que celles du groupe B. De plus, l’absence de toute tumeur résiduelle dans la pièce d’exérèse après chimiothérapie première est un excellent facteur pronostique. La classification de Chevallier (3) étudie la réponse sur le sein et les ganglions lymphatiques. Elle est classique en France et reste une référence (figures 1a et b ; 2a et b ; 3a et b). Cependant, la classe 3 englobe une population très hétérogène de patientes comprenant de très bons répondeurs (pour lesquels le reliquat est minime et très altéré) et des répondeuses partielles (qui présentent une régression tumorale de moins de 50 %). Le grade 2 est considéré comme une rémission complète. 25 Dossier D ossier Tableau. Évaluation anatomopathologique de la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante dans les cancers du sein. Classification de Feldman (1986) Groupe A : absence de tumeur résiduelle macroscopique. Groupe B : tumeur résiduelle. Classification de Chevallier (1993b) Classe 1 : rémission complète = disparition tumorale complète macroscopique et microscopique dans le sein et l’aisselle. Classe 2 : carcinome in situ, pas d’atteinte ganglionnaire. Classe 3 : carcinome invasif avec altération stromale. Classe 4 : rares altérations ou absence d’altérations des cellules tumorales. Classification de Sataloff (1995) Réponse sur le sein TA : effet thérapeutique total ou pratiquement total. TB : effet thérapeutique supérieur subjectivement à 50 %. TC : moins de 50 % d’effet thérapeutique mais effet évident. TD : pas d’effet thérapeutique Réponse ganglionnaire NA : effet thérapeutique évident, pas de métastases. NB : pas d’effet thérapeutique, pas de métastases. NC : aspects d’effet thérapeutique, mais présence de métastases. ND : pas d’effet thérapeutique, métastases viables. b Classification de Viens (1998) Grade I : réponse complète = absence de tumeur résiduelle. Grade II : bon répondeur = reliquat de carcinome in situ ou tumeur invasive résiduelle minime de moins de 5 mm ou embole résiduel nécrotique. Grade III : répondeur partiel = carcinome invasif avec altérations cellulaires tumorales et/ou stromales. Grade IV : non répondeur = plus de 75 % de tumeur résiduelle sans altération. Classification de Honkoop (1998) Maladie résiduelle minime pCR (pathologic Complete Response) : réponse complète. mPR (microscopic Pathologic Response) : macroscopie normale, rares cellules néoplasiques dispersées (sein ou ganglions). Maladie résiduelle macroscopique Macroscopique Diffuse Stratification de la réponse ganglionnaire Pas de métastases 1 à 3 ganglions envahis (N+) 4 à 10 N+ plus de 10 N+ Classification d’Aberdeen (COSTA 1999) Grade 1 : aucun changement. Grade 2 : persistance de foyers tumoraux. Grade 3 : réduction majeure du nombre de cellules tumorales. Grade 4 : quelques cellules tumorales résiduelles. Grade 5 : aucune cellule tumorale identifiable La classification de Sataloff (4) évalue la réponse sur le tissu mammaire et sur les ganglions lymphatiques. Cette classification est plus proche de la réalité, car elle tient compte de la viabilité cellulaire. En effet, elle isole un groupe de très bons répondeurs en prenant en compte les reliquats tumoraux très nécrosés, non mesurables macroscopiquement, dont la signification clinique est très proche des répondeurs complets. De plus, elle stratifie les répondeurs partiels en “bons répondeurs” (effet thérapeutique supérieur à 50 %) et “mauvais répondeurs”. Les auteurs ont pu mettre en évidence une survie prolongée pour les patientes qui présentaient une RCH. 26 a Figures 1a et b. Biopsie préchimiothérapie néoadjuvante d’un carcinome canalaire invasif et pièce chirurgicale postchimiothérapie néoadjuvante (classe 1 de Chevallier). La classification de Viens (5) tient également compte de la viabilité cellulaire. Elle a été validée en clinique sur des carcinomes inflammatoires et ne tient pas compte de la réponse ganglionnaire. La classification de Honkoop (6) différencie le groupe de la maladie résiduelle minime du groupe de la maladie résiduelle macroscopique, qui est plus hétérogène puisqu’il englobe des répondeurs et des non-répondeurs. L’évaluation du statut ganglionnaire tient compte du nombre de ganglions envahis (probablement excellent indicateur pronostique en postchimiothérapie), mais ne tient pas compte d’une éventuelle stérilisation des ganglions. La classification d’Aberdeen (7) est surprenante, car elle est indexée à l’opposé des autres classifications. Cependant, elle est intéressante, car elle isole à la fois les très bons répondeurs et stratifie les répondeurs partiels. Les classifications les plus utilisées en France sont celles de Chevallier (3) et de Sataloff (4). Au Centre Jean-Perrin, nous utilisons également ces deux classifications. En effet, il nous paraît fondamental de détailler la réponse ganglionnaire, cette dernière est souvent plus faible que la réponse au site initial (8). La Lettre du Sénologue - n ° 39 - janvier-février-mars 2008 a a b b Figures 2a et b. Biopsie préchimiothérapie néoadjuvante d’un carcinome canalaire invasif et pièce chirurgicale postchimiothérapie néoadjuvante (classe 3 de Chevallier). Discordance entre les taux de réponses cliniques et histopathologiques La réponse à la chimiothérapie néoadjuvante est évaluée par des examens cliniques, mammographiques, échographiques et anatomopathologiques. Les taux de réponses pathologiques rapportés s’échelonnent de 3 à 30 % selon les études. Plusieurs de ces études ont montré qu’il existait un lien entre une réponse pathologique complète et une survie prolongée et entre la présence d’un envahissement ganglionnaire axillaire et une survie plus courte (1). Les taux rapportés de réponse clinique et de réponse mammographique sont généralement plus élevés que ceux de réponse histopathologique. Dans une étude récente, parmi un groupe de 89 patientes traitées par anthracyclines en préopératoire, 15 (17 %) présentaient une réponse clinique complète dont seulement 3 avec une réponse histopathologique complète (9). D’autres travaux aboutissent à des écarts similaires (10-12). Cependant, quelques études rapportent des taux de réponses cliniques et pathologiques complètes proches (13, 14). À l’inverse, le taux de réponse échographique est souvent corrélé à celui de la réponse histologique complète (15-17). Il paraît donc évident que les évaluations échographique et surtout anatomopathologique sont plus précises. La Lettre du Sénologue - n ° 39 - janvier-février-mars 2008 Dossier D ossier Figures 3a et b. Biopsie préchimiothérapie néoadjuvante d’un carcinome canalaire invasif et pièce chirurgicale postchimiothérapie néoadjuvante (classe 4 de Chevallier). Évaluation des facteurs prédictifs de la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante L’évaluation histopathologique des biopsies préthérapeutiques permet de démontrer l’existence de facteurs prédictifs. Les facteurs évalués sont soit morphologiques (type histopathologique, grade SBR, envahissement ganglionnaire…), soit immunohistochimiques (récepteurs hormonaux, Her-2, p53, Cox-2, Ki-67…). Ces paramètres devraient nous permettre de sélectionner les patientes qui vont bénéficier de la chimiothérapie néoadjuvante, et ainsi de ne pas proposer cette approche thérapeutique aux patientes potentiellement non répondeuses. L’évaluation de la valeur prédictive de nombreux paramètres établis sur la tumeur mammaire primaire a fait l’objet de nombreuses études. Les paramètres morphologiques sont souvent significatifs. C’est le cas notamment de la taille tumorale. De meilleurs taux de réponses histopathologiques et/ou cliniques sont observés pour les tumeurs de petite taille (18, 19). C’est le cas également du grade histopronostique, du grade nucléaire et du type histopathologique. C’est ainsi que les tumeurs de haut grade histopronostique et à fort taux de mitoses sont associées à de meilleurs taux de réponse (20, 21). Il en est de 27 Dossier D ossier même pour les tumeurs présentant un grade nucléaire élevé (22). Concernant le type histopathologique, les carcinomes de type lobulaire présentent des taux de réponse à la chimiothérapie néoadjuvante inférieurs aux carcinomes de type canalaire (23, 24). Ces paramètres présentent, en outre, l’avantage d’être réalisés systématiquement puisqu’il s’agit des paramètres histopathologiques classiques évalués sur la biopsie initiale. Les paramètres immunohistochimiques possèdent une valeur prédictive plus variable. C’est ainsi que la présence de récepteurs aux estrogènes est liée à une moins bonne réponse à la chimiothérapie et, inversement, la négativité des récepteurs aux estrogènes paraît liée à une meilleure réponse (9, 21). Les autres facteurs prédictifs, comme les marqueurs de prolifération, la surexpression d’Her-2, mais aussi les marqueurs de l’apoptose, semblent moins déterminés. Les marqueurs de prolifération peuvent être évalués par la mesure du pourcentage de cellules en phase S ou de cellules marquées par le Ki-67. D’après certains auteurs, une tumeur présentant un taux élevé de cellules en phase S n’est pas plus sensible à une chimiothérapie néoadjuvante qu’une tumeur ayant un taux plus faible (25, 26). À l’inverse, d’autres équipes montrent qu’il existerait une tendance entre un pourcentage élevé de cellules en phase S et une meilleure réponse à la chimiothérapie néoadjuvante (27, 28). Concernant le Ki-67, des taux élevés pourraient prédire une meilleure réponse à la chimiothérapie néoadjuvante (28, 29). D’autres travaux rapportent des résultats contradictoires (26). Concernant la surexpression d’Her-2, les résultats sont contradictoires. Ainsi, MacGrogan et al. (30) ne retrouvent pas de valeur prédictive, alors que Rozan et al. (31) concluent à une tendance prédictive. De plus, dans une étude rétrospective de Penault-Llorca et al. (32), les tumeurs Her-2+ présentent quatre fois plus de chance de répondre à la chimiothérapie néoadjuvante que les autres. Enfin, concernant les marqueurs de l’apoptose, la plupart des études ne retrouvent pas de corrélation entre la p53 et la réponse à la chimiothérapie (26, 31, 33). Seules quelques études rapportent une résistance des tumeurs p53 aux chimiothérapies à base d’anthracyclines (34). L’étude de Makris et al. (26) montre une tendance entre la surexpression de Bcl-2 et la réponse au traitement. À l’inverse, d’autres ne retrouvent pas cette tendance (34). Ainsi, les paramètres à déterminer sur la biopsie diagnostique initiale avant le traitement sont : le type histopathologique, le grade histopronostique avec le compte des mitoses sur 10 champs au fort grandissement, le statut des récepteurs hormonaux, éventuellement le taux de cellules exprimant Ki-67 (selon les équipes) et le statut Her-2 si des protocoles néoadjuvants avec de l’Herceptin® sont envisagés. Évaluation des facteurs pronostiques L’évaluation de la valeur pronostique de nombreux paramètres a été établie sur la tumeur mammaire primaire, mais également sur la pièce opératoire. 28 En situation néoadjuvante et parmi les paramètres morphologiques, plusieurs études rapportent que la taille clinique initiale, le statut ganglionnaire initial et le stade tumoral initial sont prédictifs d’une meilleure survie globale et sans rechute (11, 35). En revanche, une étude menée dans notre institution rapporte que le grade SBR, mesuré initialement avant l’administration de la chimiothérapie néoadjuvante, ne se révèle pas pronostique (8). La chimiothérapie néoadjuvante est souvent proposée à des tumeurs mammaires de grande taille et de fort grade SBR. Il s’agit donc, en général, de tumeurs agressives de haut stade, a priori de mauvais pronostic. Après traitement, si la tumeur a été sensible à la chimiothérapie, la taille tumorale et le nombre de ganglions envahis vont diminuer. Ainsi, par rapport à la tumeur initiale, il va exister une sous-stadification clinique et pathologique du TNM. Malgré cela, la taille histologique mesurée à la chirurgie et l’envahissement ganglionnaire restent de puissants paramètres pronostiques (8, 11, 15, 36, 37). Par ailleurs, nous avons montré dans notre institution que la persistance d’un grade SBR élevé ou son développement sous traitement est un facteur de mauvais pronostic (20). De plus, de nombreuses études ont montré l’intérêt pronostique de la réponse complète histologique, à la fois sur le contrôle local et sur la survie globale. Sur le contrôle local Plusieurs études relient la réponse anatomopathologique obtenue en fin de chimiothérapie néoadjuvante et les rechutes locales : les patientes en RCH présentent moins de rechutes locales que les autres (38, 39). Dans une étude menée sur des patientes atteintes de cancer du sein localement avancé, Kuerer et al. (18) concluent qu’une RCH prédit une excellente survie sans rechute, tandis que l’absence de réponse, voire une progression, induirait une survie sans rechute médiocre. Une autre étude, réalisée au Centre Jean-Perrin (13), montre que le taux de survie sans rechute à 15 ans est significativement plus élevé chez les patientes en RCH que chez les autres. Sur la survie L’étude citée précédemment (13) conclut également à une survie globale significativement meilleure à 15 ans chez les patientes en RCH par rapport aux autres. La valeur pronostique de la RCH se retrouve dans d’autres études telles que celle d’Eltahir et al. (40) et de Bonadonna et al. (11). De plus, dans l’étude de Bonadonna et al. (11), l’envahissement ganglionnaire résiduel après chimiothérapie est également un indicateur de mauvais pronostic. Enfin, parmi les paramètres immunohistochimiques, la présence de cellules fortement prolifératives (pourcentage élevé de cellules en phase S et surexpression de Ki-67) est un marqueur de mauvais pronostic (27, 32). Quelques études réalisées chez des patientes traitées par chimiothérapie néoadjuvante sur l’impact pronostique de la surexpression d’Her-2 aboutissent à des résultats controversés : l’équipe de MacGrogan et al. (30) rapporte une corrélation entre la surexpression d’Her-2 et la survie, tandis que Rozan et al. (31) n’en retrouvent pas. La Lettre du Sénologue - n ° 39 - janvier-février-mars 2008 Conclusion Les taux des réponses clinique et histopathologique sont souvent discordants. Les patientes en réponse clinique majeure présentent, dans la majorité des cas, une tumeur histopathologiquement non stérilisée. Une modification des méthodes d’évaluation de la réponse histopathologique et le développement de l’imagerie mammaire fonctionnelle et de l’IRM devraient permettre de réduire cette discordance. La détermination de la réponse histopathologique à la chimiothérapie est essentielle, car très précise. Le pathologiste a donc un rôle clé dans l’évaluation du traitement, dont l’objectif primaire est la réponse pathologique complète. En effet, de nombreuses études ont montré qu’une RCH était de bon pronostic (11, 13, 40). De plus, la détermination de paramètres prédictifs sur les biopsies avant traitement devrait permettre d’améliorer les taux de réponses observés et donc la survie des patientes. Enfin, les facteurs évalués après chimiothérapie néoadjuvante pourront être comparés avec ceux mesurés avant la prise du traitement et permettront également au pathologiste de guider le clinicien dans la prise en charge thérapeutique optimale des patientes, pour le choix des cytotoxiques utilisés après le geste chirurgical et pour la détermination du pronostic de la n tumeur. Références bibliographiques 1. Chollet P, Amat S, Mouret-Reynier MA, Curé H. Les bénéfices de la chimiothérapie néoadjuvante dans le cancer du sein opérable. Oncologie 2002;4:34-7. 2. Feldman LD, Hortobagyi GN, Buzdar AU, Ames FC, Blumenschein GR. Pathological assessment of response to induction chemotherapy in breast cancer. Cancer Res 1986;46(5):2578-81. 3. Chevallier B, Roche H, Olivier JP, Chollet P, Hurteloup P. Inflammatory breast cancer. Pilot study of intensive induction chemotherapy (FEC-HD) results in a high histologic response rate. Am J Clin Oncol 1993;16:223-8. 4. Sataloff DM, Mason BA, Prestipino AJ, Seinige UL, Lieber CP, Baloch Z. Pathologic response to induction chemotherapy in locally advanced carcinoma of the breast: a determinant of outcome. J Am Coll Surg 1995; 180:297-306. 5. Viens P, Penault-Llorca F, Jacquemier J et al. High-dose chemotherapy and haematopoietic stem cell transplantation for inflammatory breast cancer: pathologic response and outcome. Bone Marrow Transplant 1998;21:249-54. 6. Honkoop AH, van Diest PJ, de Jong JS et al. Prognostic role of clinical, pathological and biological characteristics in patients with locally advanced breast cancer. Br J Cancer 1998;77:621-6. 7. Costa SD, von Minckwitz G, Raab G et al. The role of docetaxel (Taxotere) in neoadjuvant chemotherapy of breast cancer. Semin Oncol 1999;26(3)Suppl.9:24-31. 8. Cure H, Amat S, Penault-Llorca F, le Bouedec G et al. Prognostic value of residual node involvement in operable breast cancer after induction chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 2002;76:37-45. 9. Faneyte IF, Schrama JG, Peterse JL, Remijnse PL, Rodenhuis S, van de Vijver MJ. Breast cancer response to neoadjuvant chemotherapy: predictive markers and relation with outcome. Br J Cancer 2003;88:406-12. 10. Belembaogo E, Feillel V, Chollet P et al. Neoadjuvant chemotherapy in 126 operable breast cancers. Eur J Cancer 1992;28A(4-5):896-900. 11. Bonadonna G, Valagussa P, Brambilla C et al. Primary chemotherapy in operable breast cancer: eight-year experience at the Milan Cancer Institute. J Clin Oncol 1998;16:93-100. 12. Gradishar WJ. Docetaxel as neoadjuvant chemotherapy in patients with stage III breast cancer. Oncology (Huntingt) 1997;11(8)Suppl.8:15-8. 13. Chollet P, Amat S, Cure H et al. Prognostic significance of a complete pathological response after induction chemotherapy in operable breast cancer. Br J Cancer 2002;86:1041-6. 14. Amat S, Bougnoux P, Penault-Llorca F et al. Neoadjuvant docetaxel for operable breast cancer induces a high pathological response and breast-conservation rate. Br J Cancer 2003;88:1339-45. 15. Chollet P, Charrier S, Brain E et al. Clinical and pathological response to primary chemotherapy in operable breast cancer. Eur J Cancer 1997;33(6):862-6. 16. Cure H, Charrier S, Ferriere JP et al. First-line chemotherapy in operable breast neoplasms: results of 3 protocols. Bull Cancer 1997;84(1):31-4. 17. Amat S, Bougnoux P, Penault-Llorca F et al. Neoadjuvant docetaxel for operable breast cancer induces a high pathological response and breast-conservation rate. Br J Cancer 2003;88(9):1339-45. 18. Kuerer HM, Newman LA, Buzdar AU et al. Pathologic tumor response in the breast following neoadjuvant chemotherapy predicts axillary lymph node status. Cancer J Sci Am 1998;4:230-6. 19. Pierga JY, Mouret E, Laurence V et al. Prognostic factors for survival after neoadjuvant chemotherapy in operable breast cancer. The role of clinical response.Eur J Cancer 2003;39:1089-96. 20. Amat S, Penault-Llorca F, Cure H et al. Scarff-Bloom-Richardson (SBR) grading: a pleiotropic marker of chemosensitivity in invasive ductal breast carcinomas treated by neoadjuvant chemotherapy. Int J Oncol 2002;20:791-6. Dossier D ossier L’ensemble des références sera disponible sur le site Internet d’Edimark : http://www.edimark.fr Vendredi 25 avril 2008 (1 journée) – Des ateliers pratiques de radiologie interventionnelle en sénologie ont été organisés par le département d’imagerie médicale de l’hôpital Lapeyronie à Montpellier (Pr Patrice Taourel). Démonstration pratique en petits groupes des techniques de micro- et macrobiopsie sous mammographie, échographie et IRM. Discussion de stratégie diagnostique à partir de dossiers. Corrélations radiopathologiques. Renseignements et inscriptions : Département d’imagerie médicale, hôpital Lapeyronie, 371, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34295 Montpellier Cedex 5. Tél. : 04 67 33 86 02 – Fax : 04 67 33 89 49. E-mail : [email protected] Droits d’inscription : 200 euros. La Lettre du Sénologue - n ° 39 - janvier-février-mars 2008 29 21. Vincent-Salomon A, Carton M, Freneaux P et al. ERBB2 overex- pression in breast carcinomas: no positive correlation with complete pathological response to preoperative high-dose anthracycline-based chemotherapy. Eur J Cancer 2000;36:586-91. 22. Wang J, Buchholz TA, Middleton LP et al.Assessment of histologic features and expression of biomarkers in predicting pathologic response to anthracycline-based neoadjuvant chemotherapy in patients with breast carcinoma. Cancer 2002;94:3107-14. 23. Mathieu MC, Llombart-Cussac A, Spielmann M, Koscielny S, Travalgli JP, Contesso G. Invasive lobular carcinoma of the breast treated by preoperative chemotherapy. Arch Anat Cytol Path 1988;46:308. 24.MacGrogan G, Pallud C, Simonie-Lafontaine J et al. Pathological and clinical predictors for response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Mod Pathol 2003;16:162 39A. 25. Jarvinen TA, Holli K, Kuukasjarvi T, Isola JJ. Predictive value of topoisomerase IIalpha and other prognostic factors for epirubicin chemotherapy in advanced breast cancer. Br J Cancer 1998;77:2267-73. 26. Makris A, Powles TJ, Dowsett M et al. Prediction of response to neoadjuvant chemoendocrine therapy in primary breast carcinomas. Clin Cancer Res 1997;3:593-600. 27. Remvikos Y, Mosseri V, Asselain B et al. S-phase fractions of breast cancer predict overall and post-relapse survival. Eur J Cancer 1997;33(4):581-6. 28. Chang J, Ormerod M, Powles TJ, Allred DC, Ashley SE, Dowsett M. Apoptosis and proliferation as predictors of chemotherapy response in patients with breast carcinoma. Cancer 2000;89(11):2145-52. 29. Burcombe RJ, Makris A, Richman PI et al. Evaluation of ER, PgR, HER-2 and Ki-67 as predictors of response to neoadjuvant anthracycline chemotherapy for operable breast cancer. Br J Cancer 2005;92:147-55. 30. MacGrogan G, Mauriac L, Durand M et al Primary chemotherapy in breast invasive carcinoma: predictive value of the immunohistochemical detection of hormonal receptors, p53, c-erbB-2, MiB1, pS2 and GST pi. Br J Cancer 1996;74:1458-65. 31. Rozan S, Vincent-Salomon A, Zafrani B et al. No significant predictive value of c-erbB-2 or p53 expression regarding sensitivity to primary La Lettre du Sénologue - n ° 39 - janvier-février-mars 2008 chemotherapy or radiotherapy in breast cancer. Int J Cancer 1998;79: 27-33. 32. Penault-Llorca F, Cayre A, Bouchet Mishellany F et al. Induction chemotherapy for breast carcinoma: predictive markers and relation with outcome. Int J Oncol 2003;22:1319-25. 33. Sjöström J, Blomqvist C, Heikkila P et al. Predictive value of p53, mdm-2, p21, and mib-1 for chemotherapy response in advanced breast cancer. Clin Cancer Res 2000;6(8):3103-10. 34. Bottini A, Berruti A, Bersiga A et al. p53 but not bcl-2 immunostaining is predictive of poor clinical complete response to primary chemotherapy in breast cancer patients. Clin Cancer Res 2000;6:2751-8. 35. Jacquillat C, Weil M, Baillet F et al. Results of neoadjuvant chemotherapy and radiation therapy in the breast-conserving treatment of 250 patients with all stages of infiltrative breast cancer. Cancer 1990;66(1):119-29. 36. Hayes DF, Trock B, Harris AL. Assessing the clinical impact of prognostic factors: when is “statistically significant” clinically useful? Breast Cancer Res Treat 1998;52(1-3):305-19. 37. Cameron DA, Anderson ED, Levack P et al. Primary systemic therapy for operable breast cancer: 10-year survival data after chemotherapy and hormone therapy. Br J Cancer 1997;76(8):1099-105. 38. Brain E, Garrino C, Misset JL et al. Long-term prognostic and predictive factors in 107 stage II/III breast cancer patients treated with anthracycline-based neoadjuvant chemotherapy. Br J Cancer 1997;75(9):13607. 39. Fisher B, Bryant J, Wolmark N et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol 1998;16:2672-85. 40. Eltahir A, Heys SD, Hutcheon AW et al. Treatment of large and locally advanced breast cancers using neoadjuvant chemotherapy. Am J Surg 1998;175(2):127-32. Dossier D ossier 29
