Cancer de l’œsophage résécable : chimiothérapie préopératoire ou radio-chimiothérapie préopératoire ?

evidence-based medicine
Cancérologie
Cancer de l’œsophage résécable :
chimiothérapie préopératoire
ou radio-chimiothérapie préopératoire ?
Ce qu’il faut retenir
Les résultats de la chirurgie seule sont décevants dès lors qu’il ne
s’agit pas d’une tumeur uT1-T2 N0.
Les places respectives de la chimiothérapie et de la radiochimiothérapie préopératoires sont difficiles à définir.
Le niveau de preuve est actuellement plus élevé pour la radiochimiothérapie préopératoire, mais il s’agit d’un traitement plus
lourd.
niveau
de preuve
1b
D
epuis plusieurs années, l’exérèse chirurgicale,
comme seul traitement des tumeurs localement avancées de l’œsophage thoracique, est
remise en question du fait des mauvais résultats obtenus
et d’une survie équivalente à celle de la radiochimiothérapie exclusive (option qui ne sera pas discutée ici).
Plusieurs essais thérapeutiques de chimiothérapie, de
radiothérapie ou de leur association avant une exérèse
chirurgicale ont été publiés. Le but de ces associations
est d’améliorer le contrôle local et de retarder l’apparition des métastases par la chimiothérapie.
Quelle place pour la
chimiothérapie préopératoire ?
Plusieurs essais randomisés ont comparé la chimiothérapie préopératoire suivie d’une chirurgie à la
chirurgie seule pour les cancers de l’œsophage.
Il s’agissait d’adénocarcinomes et de cancers
épidermoïdes. Les résultats d’une série américaine
(440 patients évaluables) n’étaient pas en faveur
d’une chimiothérapie préopératoire (1). La chimiothérapie consistait en une association 5-FU + cisplatine
(trois cycles préopératoires + deux cycles postopératoires en cas de résection complète R0). La mortalité
et la morbidité opératoires étaient similaires dans
les deux groupes. Aucune différence significative en
termes de médiane de survie (14,9 mois en cas de
40 | La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XII - nos 1-2 - janvier-février/mars-avril 2009
chimiothérapie préopératoire versus 16,1 mois en
cas de chirurgie seule) et de taux de survie à 2 ans
(35 % versus 37 %) n’était signalée.
La chimiothérapie préopératoire a connu un regain
d’intérêt avec les résultats de la série britannique du
MRC. Cette étude randomisée réalisée entre 1992
et 1998 chez 802 patients suggère, contrairement
à l’étude américaine, l’intérêt d’une telle stratégie
(2). Ces malades avaient un cancer de l’œsophage
jugé résécable (stade TNM non précisé) : environ
deux tiers, un adénocarcinome, et un tiers, un carcinome épidermoïde. Ils étaient randomisés entre
deux cycles de chimiothérapie préopératoire (5-FU
+ cisplatine) ou une chirurgie d’emblée. La chimiothérapie n’augmentait pas significativement la
morbidité périopératoire. Elle était significativement
associée à un pourcentage plus élevé de résection
complète R0 (60 % versus 54 %), à une médiane de
survie supérieure (16,8 versus 13,3 mois) et à une
meilleure survie à 2 ans (43 % versus 34 %). Le type
histologique ne semblait pas avoir d’influence sur
l’efficacité du traitement préopératoire.
Cette chimiothérapie préopératoire est donc devenue
pour certains un traitement de référence dans les
adénocarcinomes et une alternative pour les cancers
épidermoïdes de l’œsophage, malgré la négativité
de la plupart des autres essais (3). Dans une métaanalyse récente (4), huit essais (1 729 patients)
étaient retenus. La chimiothérapie préopératoire
était associée à une meilleure survie (mais sans que
la différence soit significative [HR: 0,88 ; IC95 : 0,751,04]), mais pas à un taux plus élevé de résection
R0 ou à un taux plus faible de récidive.
Dans une autre méta-analyse (5), la chimiothérapie
préopératoire était associée à une meilleure survie
(HR : 0,9 ; IC95 : 0,81-1,00), avec un bénéfice estimé à
7 % à 2 ans. Le bénéfice n’était cependant significatif
que dans les adénocarcinomes (p = 0,014), et non
pas dans les carcinomes épidermoïdes (p = 0,12).
De plus, il était inférieur à celui observé avec une
radiochimiothérapie néoadjuvante. La place de la
chimiothérapie préopératoire est donc difficile à
établir actuellement avec certitude.
Cancérologie
Le retour des associations
radiochimiothérapie et chirurgie ?
Il est établi depuis plusieurs années que la radiothérapie seule, pré- ou postopératoire, n’a pas d’indication. L’utilité de la radiochimiothérapie néoadjuvante
a été beaucoup discutée ; plusieurs essais de taille
limitée étaient négatifs, alors que les essais positifs
étaient souvent critiquables. Elle était pour certains
passée au second plan à la suite des résultats de la
série britannique de chimiothérapie préopératoire
du MRC. En fait, plusieurs méta-analyses concordantes ont désormais clairement montré son intérêt
(5, 6).
La plus récente a analysé dix essais randomisés
(1 209 patients) [5]. La radiochimiothérapie
néo­adjuvante est associée à une meilleure survie
(HR : 0,81 ; IC 95 : 0,70-0,93 ; p = 0,002) que la
chirurgie seule, avec un bénéfice estimé à 13 % à
2 ans. Ce bénéfice concerne aussi bien les adénocarcinomes que les carcinomes épidermoïdes. Le degré
de preuve est donc mieux établi pour la radiochimiothérapie néoadjuvante que pour la chimiothérapie
préopératoire.
Quelles recommandations ?
Lab’infos
Les indications thérapeutiques dans le cancer de
l’œsophage thoracique résécable sont actuellement
discutées, car plusieurs traitements d’efficacité simi-
evidence-based medicine
laire sont possibles (3). Pour les tumeurs uT1- T2 N0,
l’œsophagectomie reste le traitement de référence.
Pour les tumeurs uT1 N1, T2 N1, T3 N0, il est difficile
d’établir un standard, mais les recommandations
actuelles préconisent soit une chirurgie associée à
un traitement préopératoire (radiochimiothérapie
ou chimiothérapie, mais avec un niveau de preuve
moins élevé), soit une radiochimiothérapie exclusive, en particulier en cas de contre-indication à
la chirurgie. Pour les tumeurs estimées T3 N1, T4
N0-N1, sont plutôt privilégiées la radiochimiothérapie exclusive en cas de carcinome épidermoïde,
et la chirurgie associée à une chimiothérapie ou
à une radiochimiothérapie préopératoires, en cas
d’adénocarcinome. ■
Références bibliographiques
1. Kelsen DP, Ginsberg R, Pajak TF et al. Chemotherapy followed
by surgery compared with surgery alone for localized esophageal
cancer. N Engl J Med 1998;339:1979-84.
2. Medical Research Council Œsophageal Working Party.
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in œsophageal cancer: a randomized controlled trial. Lancet
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3. Thésaurus national de cancérologie digestive. Cancer de l’œsophage. Disponible sur le site : www.snfge.asso.fr.
4. Malthaner RA, Collin S, Fenlon D. Preoperative chemotherapy
for resectable thoracic esophageal cancer. The Cochrane Library
2008, issue 3.
5. Gebski V, Burmeister B, Smithers BM et al. Survival benefits from
neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy in oesophageal
carcinoma: a meta-analysis. Lancet Oncol 2007;8:226-34.
6. Fiorica F, Di Bona D, Schepis F et al. Preoperative radiochemotherapy for œsophageal cancer: a systematic review and metaanalysis. Gut 2004;53:925-30.
Questions
non résolues
»» Quelle est la place
respective de la
chimiothérapie et de
la radiochimiothérapie
préopératoires ?
»» Les modalités thérapeutiques doivent-elles
être différer entre carcinome épidermoïde et
adénocarcinome ?
»» Quelles sont les
modalités optimales de
la chimiothérapie et de
la radiochimiothérapie
préopératoires ?
Des données encourageantes pour Humira®
dans les fistules de la maladie de Crohn
Ces données proviennent de l’analyse de l’essai CHARM,
qui a reposé sur une période de 4 semaines de traitement
en ouvert par Humira®, puis, après randomisation entre
Humira® 40 mg toutes les deux semaines et placebo, sur un
suivi de 48 semaines. Il s’agit d’une analyse du sous-groupe
de patients avec fistule (50 malades, l’essai CHARM ayant
inclus 854 malades). Le taux de cicatrisation des fistules
était de 58 % à un an et de 59 % à deux ans. Ces résultats
encourageants méritent d’être confirmés par une étude
spécifique dans les fistules de la maladie de Crohn.
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XII - nos 1-2 - janvier-février/mars-avril 2009 | 41
evidence-based medicine
Cancérologie
Peut-on traiter par résection
endoscopique les petits cancers
épidermoïdes de l’œsophage ?
Ce qu’il faut retenir
La mucosectomie est un traitement curatif des cancers épidermoïdes
superficiels de l’œsophage limités à la muqueuse (T1m1-m2).
La morbidité et la mortalité sont moindres que celles de la
chirurgie.
Elle doit être préférée aux méthodes de destruction (photothérapie
dynamique, plasma argon), car elle permet une analyse histologique de la tumeur.
Si une résection endoscopique a été effectuée et que la tumeur est à
un stade plus avancé (T1m3 ou sm), un traitement complémentaire
chirurgical ou par radiochimiothérapie doit être envisagé.
niveau
de preuve
2a
L
a résection endoscopique des petits cancers
épidermoïdes de l’œsophage concerne les
lésions néoplasiques superficielles associées
à un risque d’envahissement ganglionnaire nul ou
faible. Les tumeurs superficielles (T1) sont définies
par une extension de la tumeur à la muqueuse ou la
sous-muqueuse sans atteinte de la musculaire propre
mais sans préjuger de l’envahissement ganglionnaire. On diagnostique désormais plus souvent des
lésions potentiellement accessibles à un traitement
endoscopique dont la morbidité et la mortalité sont
faibles en comparaison d’une œsophagectomie
(1). Il n’existe cependant pas d’essai thérapeutique
randomisé comparant résection endoscopique et
chirurgie.
Quelles méthodes
de traitement endoscopique ?
La résection muqueuse endoscopique (mucosectomie) doit être préférée aux méthodes de
destruction (photothérapie et électrocoagulation
au plasma argon). En effet, elle permet une analyse
histologique de la lésion et, donc, la confirmation
du caractère potentiellement curatif du geste. Elle
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doit être précédée systématiquement d’une chromo­
endoscopie (Lugol à 2 % en muqueuse épidermoïde)
permettant de préciser les limites de la lésion, et en
outre de dépister d’autres lésions méconnues. Les
colorations virtuelles (FICE, NBI) pourraient être
une alternative. Certains auteurs recommandent la
réalisation d’une injection sous-muqueuse de sérum
physiologique permettant de soulever la lésion et de
limiter le risque de perforation. L’échec du soulèvement de la lésion lors de l’injection peut témoigner
d’une extension en profondeur et contre-indique le
geste. Plusieurs techniques de mucosectomie sont
possibles, sans qu’il soit démontré une supériorité
de l’une d’entre elles. L’aspiration section est la technique la plus utilisée. En cas de résection incomplète confirmée en histologie, une seconde séance
de mucosectomie peut être réalisée dans les deux
semaines avant rétraction cicatricielle des tissus.
La dissection sous-muqueuse est une technique
plus récente encore peu évaluée dans l’œsophage.
Dans tous les cas, après résection endoscopique, une
surveillance régulière à trois mois, puis tous les six
mois, est recommandée, associée à une coloration
systématique.
Quelles indications ?
Les indications d’une résection endoscopique d’un
carcinome épidermoïde de l’œsophage dépendent
de plusieurs facteurs :
➤➤ Du caractère très superficiel de la lésion néoplasique. La tumeur doit être au maximum T1 dans la
classification TNM, c’est-à-dire limitée à la muqueuse
ou la sous-muqueuse, mais ce critère n’est pas suffisant. Le risque d’envahissement ganglionnaire a été
étudié précisément au sein de la muqueuse et de la
sous-muqueuse, amenant à classer les tumeurs selon
l’envahissement dans la paroi : m1 (épithélium), m2
(lamina propria), m3 (musculaire muqueuse) et dans
la sous-muqueuse : sm1 (un tiers supérieur), sm2 (un
tiers moyen) et sm3 (un tiers inférieur). L’échoendoscopie est indispensable pour estimer l’envahissement
Cancérologie
en profondeur de la lésion. Les appareils standard
permettent de classer correctement une lésion usT1
dans 90 % des cas et de rechercher un envahissement ganglionnaire. Les échoendoscopes à très haute
fréquence (minisondes de 30 MHz) sont capables
de visualiser la muscularis mucosae et de classer les
lésions en usT1m1-3 et usT1sm1-3. La sensibilité pour
différencier une lésion T1m et T1sm est de 80 à 90 %.
Cet examen est cependant de disponibilité limitée en
pratique, même dans les centres experts, et on réalise
en fait souvent une simple écho-endoscopie standard
couplée aux autres facteurs décisionnels. Les lésions
usT1m1 et m2 ont un risque d’extension ganglionnaire
faible ou nul, les lésions T1m3 de 6 à 18 %, T1sm1
de 10 à 53 %, et les lésions T1sm2-3 ont un risque
supérieur à 50 % (1). Seules les lésions usT1m1 et m2
sont une indication à un traitement endoscopique
curatif. La résection des lésions usT1m3 à sm3 n’est
pas le standard (chirurgie ou radiochimiothérapie,
selon le terrain). Elle peut se discuter au cas par cas
chez les patients inopérables ayant une lésion usT1m3
à sm1 en l’absence d’autres facteurs péjoratifs.
➤➤ De l’analyse endoscopique du relief de la lésion qui
est corrélé au risque d’envahissement ganglionnaire :
faible pour les lésions polypoïdes (I), planes surélevées
(IIa) ou totalement planes (IIb) et élevé pour les lésions
planes déprimées (IIc, IIa + c) ou ulcérées (III).
➤➤ De la taille de la tumeur, les lésions de plus de
20 mm exposant plus aux risques de complications.
➤➤ Du grade de différenciation de la tumeur, les
cancers indifférenciés ayant un risque élevé d’envahissement ganglionnaire et vasculaire.
evidence-based medicine
Quels sont les résultats
de la mucosectomie ?
La morbidité précoce de la méthode est inférieure à
5 %, très inférieure à celle d’une œsophagectomie. Il
s’agit notamment des hémorragies (traitées par pose
de clip) et des perforations (traitées médicalement
le plus souvent). Les complications tardives sont
essentiellement à type de sténose.
Après mucosectomie pour une lésion épidermoïde
limitée à la muqueuse m1 ou m2, les taux de survie
spécifique à 5 ans sont de 85 à 95 % (2, 3), identiques
à ceux rapportés après chirurgie. En cas de lésion
classée m3 ou d’envahissement sous-muqueux (sm),
le risque d’envahissement ganglionnaire impose
une chirurgie, ou une radiochimiothérapie complémentaire pour les patients non opérables. Le taux
de récidive locale des cancers épidermoïdes après
mucosectomie est de l’ordre de 5 % à 5 ans, significativement plus important en cas de résection par
fragments (4). ■
Questions
non résolues
»» Les indications de
mucosectomie sont-elles
différentes entre cancers
épidermoïdes et adénocarcinomes, où l’envahissement ganglionnaire
est moindre pour les
tumeurs T1m3 et sm1 ?
»» Existe-t-il une méthode
de résection endoscopique à privilégier ?
»» La surveillance régulière avec coloration
systématique est-elle en
pratique réalisable chez
tous les patients ?
Références bibliographiques
1. Pech O, May A, Rabenstein T, Ell C. Endoscopic resection of
early oesophageal cancer. Gut 2007;56;1625-34.
2. Inoue H, Tani M, Nagai K et al. Treatment of esophageal and
gastric tumors. Endoscopy 1999;31:47-55.
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oesophageal or gastric cancer. Gut 1997;40:123-7.
4. Nomurat T, Boku N, Ohtsu A et al. Recurrence after endoscopic
mucosal resection for superficial esophageal cancer. Endoscopy
2000;32:277-80.
Traitement adjuvant
du cancer du pancréas
A
vec une survie globale à 5 ans de 0,4 % à 4 %,
le cancer du pancréas garde un pronostic très
sombre. La chirurgie reste la seule option
thérapeutique potentiellement curative mais ne peut
concerner qu’environ 10 % des patients. Le pronostic
des patients opérés reste cependant médiocre avec
une survie globale à 5 ans ne dépassant guère 20 %
(1). La plupart des récidives sont locorégionales et/ou
hépatiques et surviennent dans les deux premières
années suivant la chirurgie.
Ces résultats ont motivé la réalisation de plusieurs
essais de traitement complémentaire. Les stratégies
néoadjuvantes visant à améliorer la résécabilité de
Ce qu’il faut retenir
Après résection d’un adénocarcinome pancréatique, seule option
potentiellement curative, la survie globale à 5 ans ne dépasse pas
20 %. Les différentes tentatives de traitement complémentaire se
sont toujours révélées décevantes, jusqu’à ces dernières années, où
deux essais principaux ont montré que la chimiothérapie adjuvante
présente un bénéfice. Aujourd’hui, la gemcitabine, qui augmente
non seulement la survie sans récidive mais aussi la survie globale,
s’est imposée comme un standard dans le traitement adjuvant
après résection R0 ou R1 des adénocarcinomes pancréatiques.
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XII - nos 1-2 - janvier-février/mars-avril 2009 | 43
evidence-based medicine
Questions
non résolues
»» Au moment du
diagnostic, la plupart
des patients atteints
d’un adénocarcinome
pancréatique ne sont pas
opérables. La mise en
évidence d’une stratégie
néoadjuvante permettant d’augmenter la
résécabilité de ce cancer
en améliorerait probablement le pronostic global
de façon considérable.
»» Dans l’étude ESPAC-1,
la radiochimiothérapie
ne s’est pas révélée
efficace, mais pour des
raisons méthodologiques, un grand nombre
d’experts ne considèrent
pas ces résultats comme
définitifs. La place de la
radiochimiothérapie dans
la stratégie adjuvante
des adénocarcinomes
pancréatiques reste donc
à définir.
Cancérologie
ces tumeurs restent expérimentales. Les résultats
des essais de traitement adjuvant proposant radiothérapie, chimiothérapie ou radiochimiothérapie
réalisés depuis les années 1980 ont quant à eux
longtemps été controversés. L’essai ESPAC-1 a randomisé 289 patients opérés d’un adénocarcinome
pancréatique en quatre bras : radiochimiothérapie
seule, chimiothérapie seule à base de 5-FU pendant
6 mois, radiochimiothérapie suivie d’une chimiothérapie, ou simple surveillance (2). La survie à 5 ans
était estimée à 10 % chez les patients ayant reçu
une radiochimiothérapie adjuvante et à 20 % chez
les patients n’en ayant pas reçu. De même, la survie
à 5 ans chez les patients ayant reçu une chimiothérapie adjuvante était de 21 % contre 8 % chez
ceux n’en ayant pas reçu (p = 0,009). La médiane
de survie était de 13,9 mois sous radiochimiothérapie seule, de 16,9 mois dans le groupe avec une
simple surveillance, de 19,9 mois sous radiochimiothérapie suivie de chimiothérapie et de 21,6 mois
sous chimiothérapie seule. Cet essai, bien que largement controversé, notamment pour des raisons
méthodologiques et à cause des résultats particulièrement médiocres de la radiochimiothérapie, a
néanmoins permis de considérer la chimiothérapie
adjuvante comme utile après résection R0 d’un
cancer du pancréas. Ces résultats ont été confirmés
par une méta-analyse qui montrait une réduction
du risque de décès de 25 % grâce à la chimiothérapie adjuvante, avec une médiane de survie après
résection d’un adénocarcinome pancréatique de,
respectivement, 19 mois et 13,5 mois avec ou sans
chimiothérapie (3).
L’efficacité démontrée de la gemcitabine dans
les cancers du pancréas en situation avancée, de
même que son profil de tolérance très satisfaisant pouvaient justifier son utilisation en situation
adjuvante. L’étude CONKO-001 a ainsi randomisé
368 patients après résection d’un adénocarcinome
pancréatique pour recevoir une chimiothérapie adjuvante à base de gemcitabine pendant 6 mois ou une
simple surveillance (4). La médiane de survie sans
récidive était de 13,4 mois dans le groupe gemcitabine contre 6,9 mois dans le groupe surveillance
(p < 0,001). Les survies sans récidive à 3 et à 5 ans
étaient respectivement de 23,5 % et 16,5 % dans le
groupe gemcitabine et de 7,5 % et de 5,5 % dans le
groupe surveillance simple. L’analyse en sous-groupe
44 | La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XII - nos 1-2 - janvier-février/mars-avril 2009
montrait un bénéfice sur la survie sans récidive aussi
bien pour les patients ayant eu une résection R0
(81 % des patients de l’étude) que pour ceux avec une
résection R1. Le bénéfice persistait également dans
les autres sous-groupes de mauvais pronostic (N+,
T3-4), mais ces résultats doivent être interprétés
avec prudence en raison des faibles effectifs. On
notera cependant que seuls 62 % des patients ont
reçu la totalité du traitement initialement prévu et
que la survie sans récidive était étonnamment similaire dans le groupe gemcitabine chez les patients
R1 et R0.
Les résultats finaux de cette étude, présentés en
2008, ont permis de montrer que la gemcitabine
en traitement adjuvant des cancers pancréatiques
opérés non seulement retardait la survenue des récidives mais permettait également d’augmenter significativement la survie globale. En effet, les taux de
survie globale passaient de 19,5 % à 36,5 % à 3 ans et
de 9 % à 21 % à 5 ans sous gemcitabine. La médiane
de survie sans progression était de 20,2 mois dans le
groupe observation et de 22,8 mois dans le groupe
gemcitabine (p = 0,005) [5].
Ces résultats ont permis d’établir la gemcitabine
comme standard dans le traitement adjuvant après
résection R0 ou R1 des adénocarcinomes pancréatiques. Malgré les résultats défavorables de l’étude
ESPAC-1, la place de la radiochimiothérapie reste
discutée et des essais sont actuellement en cours
pour tenter de mieux la définir.
■
Références bibliographiques
1. Sener SF, Fremger A, Menck HR, Winchester DP. Pancreatic
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patients diagnosed from 1985-1995, using the National Cancer
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2008;26(Suppl.):LBA4504.
Cancérologie
evidence-based medicine
Faut-il rechercher la mutation de KRAS
avant un traitement par anticorps
anti-EGFR dans le cancer colorectal
métastatique ?
L’
Ce qu’il faut retenir
Les anticorps anti-EGFR ne doivent être administrés dans le cancer
colorectal métastatique que chez les patients dont la tumeur est
KRAS sauvage.
Le statut KRAS sauvage est désormais requis dans les indications
thérapeutiques retenues par l’agence européenne de médecine
(EMEA) pour le cétuximab et le panitumumab.
La mise en place rapide de nouveaux circuits pour que ce test puisse
être réalisé facilement partout en France est indispensable.
survie sans progression. Les résultats étaient significativement en faveur de l’association cétuximab +
FOLFIRI, aussi bien pour la survie sans progression
(p = 0,048) que pour le taux de réponse (p = 0,004).
Les résultats selon le statut KRAS ont également
été présentés en 2008. Au total, 587 patients ont
été testés pour le statut KRAS, et 348 étaient KRAS
sauvage (64 %) pour 192 KRAS muté (36 %). Parmi
les patients KRAS sauvage, le taux de survie sans
progression à un an passait dans le groupe cétuximab
de 25 à 43 %, et le taux de réponse était augmenté de
16 %. En revanche, chez les patients ayant une mutation de KRAS, il n’y avait aucun bénéfice à ajouter
du cétuximab au FOLFIRI en première ligne.
Une autre étude de phase II a comparé l’efficacité
d’une chimiothérapie de type FOLFOX avec ou sans
cétuximab en première ligne de métastatique (4).
Parmi les 337 patients inclus dans cette étude, le
statut KRAS a pu être déterminé chez 233 patients.
Chez les patients avec une tumeur KRAS sauvage, il
existait un bénéfice à recevoir du cétuximab en plus
du FOLFOX aussi bien sur la survie sans progression (médiane 7,7 versus 7,2 mois ; p = 0,02) que
sur le taux de réponse (61 versus 37 % ; p = 0,01). En
revanche, les patients avec une tumeur KRAS muté
niveau
de preuve
activation de la voie de l’EGF (Epidermal
Growth Factor) est fréquemment observée
dans le cancer colorectal (CCR) et le récepteur (EGFR) constitue une des cibles. Les anticorps
monoclonaux représentent une des principales stratégies d’inhibition de l’EGFR. Dans le traitement
du cancer colorectal métastatique, deux anticorps
anti-EGFR, le cétuximab (Erbitux®) et depuis peu
le panitumumab (Vectibix®), sont disponibles. Le
cétuximab est un anticorps monoclonal chimérique
de type IgG1 qui se fixe au récepteur avec une grande
affinité, bloquant son activation ligand-dépendante
du récepteur. Le panitumumab est un autre anticorps
monoclonal totalement humanisé de type IgG2. Une
mutation d’un des effecteurs des voies de signalisation de l’EGF situés en aval du récepteur est un
des mécanismes possibles de la résistance aux antiEGFR. La valeur pronostique des mutations de KRAS
(présentes dans 30 à 40 % des tumeurs colorectales)
comme marqueur de résistance au cétuximab a été
suggérée par une équipe française (1). Les publications récentes viennent d’apporter une confirmation
définitive.
Les résultats d’une analyse combinée de sept
études évaluant le rôle prédictif du statut KRAS
chez 281 patients traités pour CCR métastatique
par cétuximab plus irinotécan après progression ont
été présentés au congrès de l’ASCO en 2008 (2). Il
existait une mutation de KRAS dans 35 % des cas.
Aucune réponse tumorale objective n’était observée
en cas de mutation versus 48 % de réponses objectives chez les patients KRAS sauvage (p < 0,0001).
La survie sans progression (2,7 versus 5,5 mois) et la
survie globale (8,0 versus 13,2 mois) étaient significativement inférieures en cas de mutation.
L’étude CRYSTAL est une étude de phase III randomisée ayant inclus 1 217 patients atteints d’un CCR
métastatique (3). Elle a comparé en première ligne
deux bras de traitement : cétuximab + FOLFIRI versus
FOLFIRI seul. Le critère de jugement principal était la
1a
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XII - nos 1-2 - janvier-février/mars-avril 2009 | 45
evidence-based medicine
Questions
non résolues
»» Comment traiter
en troisième ligne les
patients KRAS muté ?
»» Quels sont les autres
facteurs prédictifs
d’efficacité des anticorps
anti-EGFR ?
»» La mise en place du
test, devenu indispensable, sera-t-elle rapidement effective sur le plan
national ?
Cancérologie
ne tiraient pas bénéfice de l’adjonction du cétuximab
qui pourrait même avoir un effet délétère.
Il est désormais clair que les anticorps anti-EGFR
doivent être administrés dans le cancer colorectal
métastatique chez les patients dont la tumeur est
KRAS sauvage. Une modification d’autorisation
d’utilisation du cétuximab a été introduite par
l’EMEA fin mai 2008. Le cétuximab est désormais
indiqué dans le cancer colorectal métastatique chez
les patients dont la tumeur est KRAS sauvage (en
association avec la chimiothérapie ou seul chez les
patients prétraités par oxaliplatine et irinotécan et
intolérants à l’irinotécan).
Concernant le panitumumab (Vectibix®), l’AMM
européenne de décembre 2007 était d’emblée
restrictive. Le médicament est indiqué “en monothérapie dans le traitement des patients atteints de
cancer colorectal métastatique exprimant l’EGFR et
présentant le gène KRAS non muté (type sauvage),
après échec des protocoles de chimiothérapie à base
de fluoropyrimidine, d’oxaliplatine et d’irinotécan”.
En effet, l’étude de phase III menée lors du développement de la molécule versus soins palliatifs chez
les patients ayant échappé à la chimiothérapie n’a
montré un intérêt en termes de survie sans progression que chez les patients KRAS sauvage (5).
En pratique, la recherche du statut KRAS peut se
faire à partir de l’ADN provenant d’un échantillon
du tissu tumoral fixé dans de la paraffine. Fin 2008,
40 plates-formes réparties sur notre territoire
permettront de réaliser le test. Un financement de
l’INCA est prévu afin qu’il soit pris en charge. ■
Références bibliographiques
1. Lièvre A, Bachet JB, Le Corre D et al. KRAS mutation status is
predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer.
Cancer Res 2006;66:3992-5.
2. Di Fiore F, Van Cutsem E, Laurent-Puig P et al. KRAS mutation in
predicting response, progression-free survival, and overall survival
in irinotecan-refractory patients treated with cetuximab plus irinotecan for a metastatic colorectal cancer: analysis of 281 individual
data from published series. J Clin Oncol 2008;26:abstr.4035.
3. Van Cutsem E, Lang I, D’haens G et al. KRAS status and efficacy
in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal
cancer (mCRC) treated with FOLFIRI with or without cetuximab:
The CRYSTAL experience. J Clin Oncol 2008;26:abstr.2.
4. Bokemeyer C, Bondarenko I, Hartmann JT et al. KRAS status
and efficacy of first-line treatment of patients with metastatic
colorectal cancer with FOLFOX with or without cetuximab: the
OPUS experience. J Clin Oncol 2008;26:abstr.4000.
5. Amado RG, Wolf M, Peeters M et al. Wild-type KRAS is required
for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal
cancer. J Clin Oncol 2008;26:1626-34.
Place de l’IRM pelvienne en haute
résolution dans le bilan préopératoire
des tumeurs rectales
niveau
de preuve
1
L
a prise en charge thérapeutique d’un cancer
du rectum pose des problèmes spécifiques :
diminuer le risque de récidive locale fréquent
pour ces localisations tout en tentant de préserver
au mieux les fonctions sphinctériennes rectale et
génito-urinaire.
Le bilan préopératoire doit s’attacher à évaluer le
stade TNM de la tumeur. Il doit également préciser
les marges distales (correspondant à la distance
entre le pôle inférieur de la tumeur et le sphincter
interne) et les marges latérales de résection mesurées par rapport au fascia recti. Il est un enjeu majeur,
et doit être précis et exhaustif, car il va conditionner
toute la stratégie thérapeutique : choix du type de
résection chirurgicale et mise en œuvre ou non d’un
traitement néo-adjuvant par radiochimiothérapie.
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Place des différentes
techniques
➤➤ Échoendoscopie : cette technique est perfor-
mante pour l’analyse des tumeurs superficielles T1 et
T2 compte tenu de son excellente résolution spatiale.
Elle présente quelques limites : le fascia recti n’est
pas individualisé et elle est peu performante pour
l’évaluation des volumineuses tumeurs et ne peut
être réalisée en cas de tumeur sténosante.
➤➤ IRM pelvienne : grâce aux progrès technologiques récents, sa réalisation ne nécessite pas d’antenne endocavitaire (1) et son champ de vue est
plus étendu que l’échoendoscopie. Elle permet de
visualiser les différentes couches de la paroi rectale,
mais avec une résolution spatiale qui reste infé-
Cancérologie
rieure à celle de l’échoendoscopie. Le fascia recti est
facilement individualisé de même que l’ensemble
des muscles releveurs de l’anus, le canal anal et la
graisse mésorectale.
Technique IRM
L’exploration IRM d’une tumeur rectale nécessite
de travailler sur un imageur performant 1,5 T ou 3T
avec une antenne externe en réseau phasé.
Le protocole d’acquisition, débute par la réalisation
de séquences en pondération T2 sans suppression
du signal de la graisse en coupes fines (1) dans les
trois plans de l’espace. Le plan axial doit être réalisé
perpendiculairement à la tumeur afin de pouvoir
étudier dans les meilleures conditions l’extension
pariétale.
L’injection de chélate de gadolinium est controversée
mais semble utile pour l’évaluation de l’infiltration
tumorale du sphincter interne pour les tumeurs du
bas rectum.
Apport de l’IRM
L’évaluation du degré d’invasion de la paroi rectale
nécessite une individualisation précise non seulement de la tumeur mais également des différentes
couches (muqueuse, sous-muqueuse, musculeuse).
Les performances diagnostiques des principales
études s’échelonnent de 67 à 100 % (1, 2). Les erreurs
les plus fréquentes surviennent pour le staging des
tumeurs classées T2/T3, car les données morphologiques ne permettent pas de différencier parfois
un stade T2 d’une tumeur T3 débutante en raison
de la réaction desmoplastique péritumorale (3).
L’extension tumorale au-delà de la musculeuse doit
alors être portée avec prudence lorsqu’il existe une
image d’addition nodulaire ou à base large en continuité dans la graisse périrectale. Pour l’évaluation
des stades T4, l’ensemble des études montre que
les performances de l’IRM sont excellentes (90 à
100 %) [2].
Le second élément majeur que doit fournir l’IRM
dans la prise en charge thérapeutique est l’évaluation de la marge latérale circonférentielle. On considère qu’une distance de 6 mm entre la tumeur et
evidence-based medicine
le fascia constatée en IRM correspond en anatomo­
pathologie à une distance de 2 mm avec un intervalle
de confiance de 97 % (4).
L’analyse de l’envahissement ganglionnaire (stade N)
donne des résultats médiocres en raison de l’insuffisance des critères de taille. En effet, plus que dans
les autres tumeurs, il existe fréquemment des micrométastases au sein de ganglions de petite taille. Il
n’existe actuellement pas de consensus sur la taille
des ganglions pour définir ou non leur envahissement mais un diamètre seuil de 3 à 5 mm semble
un bon compromis. Dans l’étude de G. Brown, le
moins mauvais critère de taille serait une valeur de
5 mm (5) permettant d’obtenir une sensibilité de
81 % et une spécificité de 68 %.
Les éléments importants à mentionner sont le siège
de l’adénopathie la plus haute et la présence d’adénopathies au-delà du fascia recti.
L’évaluation des métastases à distance est réalisée
par une exploration scanographique thoraco-abdomino-pelvienne.
Conclusion
Pour les cancers rectaux superficiels pouvant être
traités par chirurgie seule, l’échoendoscopie est plus
précise pour les stades T1 et T2. Pour le reste des
tumeurs rectales, l’IRM est devenue indispensable
sous réserve que les conditions de réalisation et d’interprétation soient standardisées afin de pouvoir
répondre de manière fiable aux problèmes spécifiques
dans la prise en charge d’un cancer du rectum. ■
Références bibliographiques
1. Brown G, Richards CJ, Newcombe RG et al. Rectal carcinoma:
thin-section MR imaging for staging in 28 patients. Radiology
1999;211:215-22.
2. Beets-Tan RG, Beets GL. Rectal cance: review with emphasis
on MR imaging. Radiology 2004;232:335-46.
3. Lahaye MJ, Engelen SM, Nelemans PJ et al. Imaging for predicting the risk factors -the circumferential resection margin and
nodal disease- of local recurrence in rectal cancer: a meta-analysis.
Semin Ultrasound CT MR 2005;26:259-68.
4. Beets-Tan RG, Beets GL, Vliegen RF et al. Accuracy of magnetic
resonance imaging in prediction of tumour-free resection margin
in rectal cancer surgery. Lancet 2001;357:497-504.
5. Brown G, Richards CJ, Bourne MW et al. Morphologic predictors
of lymph node status in rectal cancer with use of high-spatial-resolution MR imaging with histopathologic comparison. Radiology
2003;227:371-7.
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