Lorsque le placebo est plus efficace que le comprimé seul
publicité
CURRICULUM Forum Med Suisse 2007;7:318–324 318 Lorsque le placebo est plus efficace que le comprimé seul Quelques idées sur la méthodologie des essais cliniques, inspirées par deux études sur le sommeil Markus Gnädinger, Franz Marty Affiliation: les auteurs sont des «Research Fellows» de l’Unite de médecine de premier recours (EHAM) de l’université de Zurich. Quintessence 쎲 Différents aspects de l’effet du placebo sont discutés sur la base de deux études sur l’insomnie. 쎲 Dans les enquêtes scientifiques, ce dernier est provoqué principalement par l’effet de «Hawthorne» (qui représente des facteurs psychologiques de l’inclusion dans une étude scientifique) ou de la «régression à la moyenne» (qui est un phénomène statistique des critères de l’inclusion). 쎲 Le fait de prendre un placebo en soi devrait avoir seulement un effet faible. Summary In the placebo effect more than just the “pill” is at work 쎲 Thoughts on scientific trial methods on the basis of two sleep studies 쎲 Various aspects of the placebo effect are discussed on the basis of two sleep studies. In scientific trials this effect may often be due to the “Hawthorne effect” (psychological factors relating to study participation) or “regression toward the mean” (a mere statistical side effect of the trial inclusion criteria). 쎲 To take, or not to take, a placebo per se should make little difference. Avant-propos Si, en lisant cet essai, vous avez parfois l’impression que les auteurs vous transportent dans une foire médiévale et vous demandent de faire la roue (intellectuellement) avec les bateleurs et les faiseurs de farces à succès, vous distrayant avec leurs poèmes ridicules et leurs cabrioles, c’est que nous avons réussi, exactement comme nous le souhaitions, à vous faire sourire d’une manière ou d’une autre. Mais nous n’aurons atteint notre but que si, lors de la lecture complète, tel un poème de troubadour, vous sentez également notre amour de l’analyse critique des résultats de recherche. C’est comme en paléontologie: les déjections, c’est-à-dire les excréments ossifiés des animaux préhistoriques donnent souvent plus d’informations que leurs os eux-mêmes. Il en va de même pour le groupe qui s’est formé autour de James K. Walsh, Rochester, NY. Ce dernier a publié en 2000 une étude contrôlée contre placebo sur la prise intermittente de zolpidem (Stilnox® ou un générique) dans l’insomnie primaire (n = 163) [1]. En 2004, les données d’une deuxième étude ont été publiées. Elle était un peu plus importante (n = 199) et un peu plus longue (12 semaines au lieu de 8), mais avait un protocole identique [2]. Un travail du même groupe de recherche, publié en 2005, a étudié le groupe placebo de la dernière étude [3] au cours d’une analyse post hoc et suscité avec ces «données déchets» plus d’intérêt qu’avec l’étude zolpidem. Le mot latin «Placebo» signifie «je plairai». Il vient du psaume 114, verset 9. Lors de la traduction de l’hébreu en latin, la phrase: «Pour que je marche devant le Seigneur, au pays des vivants» (Psaume 116,9, traduction TOB)» a été traduite de façon erronée par «Placebo domino in regione vivorum», soit: «Je plairai à l’Eternel au pays des vivants». On utilisa ce texte au Moyen Age en guise de refrain lors de vêpres funèbres et il était généralement connu pour cette raison. Comme déjà à l’époque, l’adage était «De mortuis nil [dices] nisi bene» («Il ne faut pas critiquer les défunts»), les prières funèbres devenaient bien souvent des flatteries au sujet de son prochain. Les «chants placebo» étaient souvent synonymes d’hommage (élogieux) des défunts. Ce concept tendit plutôt ultérieurement à désigner des flatteries destinées aux personnalités haut placées. Les courtisans complaisants copiant le discours des princes existaient déjà au Moyen Age et ne sont donc pas une invention des congrès modernes de médecins! C’est uniquement à la fin du XVIIIe siècle que le concept de placebo a été introduit dans la terminologie médicale avec son actuelle signification de médicament factice. Première idée Que produisent les mécanismes indépendants du placebo comme «l’effet de régression à la moyenne» ou «l’effet Hawthorne»? Comme c’est le cas dans toutes les études, la question qui se pose est la suivante: quels sont les effets pouvant être expliqués par l’interven- Vous trouverez les questions à choix multiple concernant cet article à la page 313 ou sur internet sous www.smf-cme.ch. CURRICULUM tion testée et quel est l’effet présenté par l’inclusion en soi dans l’étude scientifique. La figure ci-dessous (fig. 1 x), tirée de la première publication, montre la comparaison de la durée subjective du temps de sommeil entre le groupe placebo et le groupe qui a reçu le principe actif pour les jours «avec» ou «sans» prise de médicament. On a pu documenter dans les deux groupes un allongement de la durée du sommeil, bien que seuls les sujets présents sur la courbe supérieure aient reçu le principe actif. Le zolpidem a augmenté le temps de sommeil de 320 minutes (valeur initiale) à 420 minutes – et sans principe actif, le temps de sommeil a augmenté de 320 minutes à environ 360 minutes. Cette amélioration doit donc être rapportée à Durée totale du sommeil Suivi de l’étude Semaines d’étude Figure 1 Evolution de la durée totale subjective du temps de sommeil [1]. Légende: zol = groupe zolpidem, pla = groupe placebo, + = jours «avec» et – = jours «sans» prise de comprimé. «Inclusion» 1re Mesure de suivi 2e Mesure de suivi Paramètres de maladie µ0 µ1 Critères d’inclusion Echantillon total (tous les sujets): – ampleur – moyenne Figure 2 Régression à la moyenne, évolution sous placebo. Population étudiée (sujets malades): – ampleur – moyenne – y compris les sujets «sains» Forum Med Suisse 2007;7:318–324 319 une autre cause que celle du médicament testé (s’agit-il alors de l’effet placebo?). Régression à la moyenne Un phénomène statistique intitulé «régression à la moyenne» est en partie responsable de cette amélioration du paramètre de l’étude, non liée au médicament. Ainsi, toute personne incluse dans l’étude d’intervention doit dépasser, ou ne pas atteindre, un certain paramètre, un seuil défini. Pour l’étude zolpidem, ces critères d’inclusion était les suivants: 1) conformité aux critères de l’insomnie primaire selon le DSM IV, 2) temps de latence de l’endormissement supérieur à 44 minutes ou temps de sommeil total de moins de 6,5 heures et présence de troubles pendant la journée en raison d’une insuffisance de sommeil et des symptômes associés, ainsi que 3) le temps passé «au lit» de 6,5 à 9,0 heures. La moyenne de toutes les valeurs mesurées pour les paramètres de l’étude était plus faible lors de mesures ultérieures que lors de l’inclusion dans l’étude étant donné que, par erreur, des sujets «sains» inclus dans l’étude ont évolué au cours du suivi vers la valeur normale (µ0 3 µ1) (fig. 2 x). Cela signifie en fin de compte que «l’effet de régression à la moyenne» nous a donné un tableau erroné de l’état de la maladie de la population étudiée en raison de la procédure d’inclusion dans l’étude. Au cours du suivi de l’étude, le tableau s’est modifié en direction de la valeur habituelle des paramètres de la maladie étant donné qu’aucune nouvelle sélection n’a eu lieu. Cette modification n’a aucun rapport avec une modification de l’état de santé du patient dans l’étude, mais il s’agit au contraire d’un phénomène purement statistique. P. Kleist a récemment décrit cet effet très concrètement dans cette revue [4]. Effet Hawthorne Le terme «d’effet Hawthorne» concerne le phénomène (psychologique) selon lequel les personnes participant à l’étude peuvent modifier leur comportement et présenter de ce fait des améliorations individuelles de leur état initial. Par exemple, certaines modifications de comportement ont été entreprises et influencent pour leur part les paramètres mesurés (le mot-clé est ici l’hygiène du sommeil). Il existe aussi par exemple une tendance à inclure des personnes dans l’étude qui, au moment de leur recrutement, étaient particulièrement mécontentes de leurs problèmes ou du traitement pris jusqu’à présent, ce qui les rend ouvertes aux interventions. Pour finir, les sujets assimilent des stratégies de gestion: ils apprennent à vivre avec le problème (en anglais «coping», qui signifie appliquer une stra- CURRICULUM tégie de défense) et à s’en accommoder. L’effet Hawthorne représente ainsi une menace de la validité externe (généralisation des résultats à partir d’une étude sur l’utilisation en cabinet). De même, l’effet Hawthorne a été récemment discuté par P. Kleist dans le Swiss Medical Forum [4]. Il est vraisemblable qu’un effet de sélection statistique et des facteurs psychologiques jouent aussi un certain rôle au cours du travail quotidien en cabinet. Lorsque chez un patient qui présente des valeurs tensionnelles à 150/95 mm Hg survient une variation statistiquement significative vers le haut, il est plus vraisemblable que vous allez ajouter un troisième médicament antihypertenseur que si la modification avait pointé en direction de la valeur cible. Et si chez un autre patient, vous initiez un médicament pour le traitement de sa dysfonction érectile, vous modifiez bien des paramètres sur le plan psychologique. Malgré tout, ces facteurs considérés dans la situation bien spéciale d’une étude clinique sont nettement plus prononcés qu’en pratique quotidienne. L’effet global d’une intervention est composé d’un effet propre ainsi que de facteurs placebo. Ces derniers sont généralement moins prononcés au cabinet, ce qui fait que l’effet d’une mesure thérapeutique particulière sera normalement plus important dans une étude qu’en cabinet. On devrait donc le plus souvent surestimer l’efficacité des interventions mesurées dans des études comparativement aux résultats attendus en cabinet. Conclusion L’effet de la sélection statistique, à savoir la régression à la moyenne, et les facteurs psychologiques (l’effet Hawthorne) nous font généralement surestimer l’efficacité des interventions dans les études cliniques. Comprimés pour 2 semaines Prise des médicaments Semaines d’études Figure 3 Prise des comprimés pendant l’étude [2]. Forum Med Suisse 2007;7:318–324 320 Deuxième idée Est-ce que seul ce qui est statistiquement significatif est présenté? Ce qu’il y avait de particulier dans l’étude zolpidem était que les sujets pouvaient librement décider de prendre ou non tel soir le médicament à l’étude. Cependant, ils avaient obligation de prendre au moins trois et au maximum cinq comprimés par semaine, si bien que les jours «avec» et les jours «sans» pouvaient être exploités statistiquement. Le graphique suivant (provenant de la seconde étude zolpidem) (fig. 3 x) montre le nombre moyen de comprimés pris sur deux semaines. C’est avec ce graphique que Walsh a fondé son opinion selon laquelle le zolpidem ne provoquerait pas de dépendance. Cette affirmation mériterait quelques points d’interrogation. La méthodologie de l’étude n’était probablement pas appropriée pour découvrir les signes d’une dépendance, étant donné que les participants à l’étude qui présentaient un risque de dépendance étaient déjà à cinq comprimés dès la première semaine, qu’ils figuraient déjà sur «l’estimation haute» et que la dose ne pouvait pas être augmentée. Des phases placebo en simple aveugle pour les deux groupes étudiés, au début et à la fin de l’étude auraient été pour cette raison bien mieux appropriées pour distinguer si les personnes qui prenaient le traitement actif étaient plus simplement de «bons avaleurs de comprimés» ou bien si le traitement actif qui «fonctionnait» mieux entraînait une prise plus importante (feed-back positif). Malheureusement, le plan de l’étude ne l’avait pas prévu. Comme analyse statistique, on a mentionné une analyse de variance (ANOVA) en 6 x 2 points et un test de t de Duncan (ne vous découragez pas si vous ne comprenez pas ces deux modèles, il en va de même pour nous!). Ce test admet un «effet de groupe» pour une valeur de p <0,0005 et un «effet de suivi» pour une valeur de p = 0,0319, ainsi qu’une «interaction» négative entre les groupes. Ces valeurs ont été interprétées par les auteurs comme suit: «l’effet de groupe» signifie que le groupe sous traitement actif a pris plus de médicaments que le groupe placebo, «l’effet de suivi» signifie que les deux groupes ont eu une tendance vers une escalade des doses (tolérance) et «l’interaction» négative que cette tendance n’était pas différente entre les deux groupes, à savoir le groupe traitement actif et le groupe placebo. Dans le résumé de l’étude les auteurs ajoutent: «il n’y avait aucun indice en faveur d’une insomnie par dépendance dans les jours sans zolpidem ou en faveur d’une augmentation de la prise des médicaments pendant l’étude». En se basant sur ces informations, on ne peut pas réellement affirmer que le zolpidem rend généralement dépendant, mais on ne peut non plus démentir avec certitude le fait que quelques-uns CURRICULUM Forum Med Suisse 2007;7:318–324 321 des participants aient pu avoir des problèmes de dépendance. Malheureusement, Walsh ne nous donne aucune écart type et nous ignorons donc si, par exemple vers la fin de l’étude, l’écart a pu augmenter dans le groupe traitement actif, ce qui voudrait dire que l’augmentation de la prise des comprimés n’aurait été le fait que de quelquesuns des participants à l’étude qui avaient un risque de dépendance. De même, l’observation dans la figure 1 (voir plus haut) montrant que le groupe traitement actif par le zolpidem fait plus mauvaise figure les jours «sans» comprimé, ne concourt pas à notre soulagement. Notre expérience quotidienne montre que le zolpidem peut justement entraîner bien des problèmes. C’est un fait que nous observons de plus en plus en pratique de cabinet: certains patients exigent sous la forme d’un ultimatum la remise de ce produit et ils commencent à se replier sur eux-mêmes jusqu’à la prochaine boîte. Autrement dit, même lorsque l’effet indésirable décrit (développement de symptômes de dépendance) n’est pas significativement différent, il peut malgré tout survenir sous traitement par principe actif plus fréquemment que sous placebo. Cette allégation affirmant que les deux interventions n’étaient pas différentes (études d’équivalence) doit être étayée par une analyse statistique plus fine [5], qui a certainement manqué dans les études de Walsh. L’autre cas, le fait que le plan de l’étude n’aurait pas été approprié méthodologiquement pour répondre à une question, n’est pas considéré dans l’analyse de puissance ou avec l’erreur bêta, c’est-à-dire que l’erreur bêta exprime simplement que la probabilité d’omettre une relation en dépit d’une méthodologie optimale. On accepte normalement une erreur bêta de 10 à 20 %. Inversement, on calcule la puissance de l’étude avec la formule: 1 – b. Une blague à ce sujet: Pipo cherche fébrilement quelque chose sur la place de la gare de Berne une nuit, à quatre pattes.Un policier s’approche: «Pipo, qu’est-ce que tu fais à quatre pattes?». «Je cherche la pièce de 5 francs que j’ai perdue!». «Sais-tu exactement où tu l’as perdue?». «Oui, bien sûr, près du pont de Nydegg! «Alors, pourquoi ne la cherches-tu pas là-bas?». «Mais … parce qu’il y fait trop sombre!». Au fond, l’histoire raconte que l’on ne peut trouver la «vraie» connaissance que là où elle se trouve, et uniquement si la méthode de recherche est approfondie. Et d’autre part, que même s’il y a des découvertes nouvelles et scientifiquement intéressantes à faire, on ne trouvera rien si la méthode n’est pas compatible. Et pour finir: ne fais confiance à aucune méthode statistique que tu ne comprends pas! Dans le cas où le zolpidem devrait rendre dépendant et que Walsh aurait omis de le voir, cela aurait été décrit statistiquement comme une erreur de type II ou «erreur bêta». Cela signifie qu’un effet effectivement présent n’a pas été constaté, par exemple en raison d’une puissance d’étude insuffisante (trop courte, trop faible, trop peu de participants, etc.). Conclusion «Absence of evidence of a difference is not evidence of absence of a difference» [5], une absence de preuve de différence n’est pas la preuve de l’absence d’une différence. Une absence de significativité entre deux interventions ne dit pas si leurs conséquences, surtout dans un cas individuel, ne pourraient pas toutefois se différencier de façon significative. Temps de sommeil total Troisième idée Figure 4 Durée du sommeil (8 écart type) avec prise de placebo (bleu) ou sans (rouge) prise de placebo [3]. Quelle est la probabilité qu’un résultat statistiquement significatif soit vrai? Pour conclure à propos des publications sur le placebo de Walsh [3]: dans la figure 4 x, les jours comportant la prise du comprimé placebo ont été comparés aux jours où le médicament factice n’était pas pris (le temps de sommeil total est présenté). On a observé à nouveau, comme cela a déjà été mentionné plus haut, une amélioration approximative d’environ 320 minutes à 360 minutes par nuit au cours de l’étude. La valeur a été analysée à l’aide de ANOVA. Pour la différence «jours avec» et «jours sans», le logiciel a calculé au total une valeur de p = 0,014. Pour l’évolution au fil du temps, une différence significative de p = 0,001. L’interaction de la prise de comprimés et du temps a été calculée comme étant significa- CURRICULUM tive pour les semaines 3/4 et 9/10 (valeur de p inconnue). Etant donné que l’efficacité a été évaluée sur quatre paramètres différents (outre le temps de sommeil ont été évalués également: la latence de l’endormissement, le nombre d’épisodes de réveil, la durée de la période d’éveil après le premier endormissement), une correction aurait été réellement indiquée lors du calcul de la significativité1, étant donné que l’effet notifié peut par ailleurs représenter un résultat purement dû au hasard. Notre très chère valeur de p exprime la probabilité qu’un résultat d’étude soit réellement dû au hasard du point de vue statistique. Pour cette erreur de type I ou «erreur alpha», on accepte dans les études cliniques généralement une probabilité de 5% ou moins. Par conséquent, c’est la raison pour laquelle en moyenne un résultat d’analyse statistique significatif sur 20 devrait être uniquement dû au hasard. Dans un essai [6], John P. A. Ioannidis est arrivé au résultat que la plupart des effets publiés ne pouvaient pas être véridiques pour des motifs statistiques et méthodiques. En fonction de la probabilité de l’étude préalable de l’effet testé, la méthodologie et la puissance de l’étude, on peut au mieux attendre une probabilité de 85% que la relation soit aussi exacte, bien que le niveau de significativité montré n’atteigne que 5%. Une étape importante de la méthodologie est certainement la réalisation d’études cliniques en double aveugle, pour neutraliser la partialité des participants à l’étude et des investigateurs. Le tableau 1 p fait la liste des circonstances habituellement importantes qui amenuisent la validité des affirmations, jusqu’à une valeur extrême de 1/10 000. Vous remarquerez rapidement que, outre l’évaluation de la probabilité préliminaire à l’étude, le point le plus difficile de l’opinion préconçue est la connaissance (de soi). Que se passait-il auparavant avec les études de grande taille réalisées chez les femmes post-ménopausées avec des traitements hormonaux substitutifs ad- Tableau 1. Facteurs qui ont influencé négativement la validité des allégations dans les études [6]. 1. Faible probabilité préliminaire à l’étude 2. Petite taille de l’échantillon représentatif 3. Petite taille de l’effet attendu (<33%) 4. Nombreux paramètres testés, points de mesure et/ou sous-groupes Forum Med Suisse 2007;7:318–324 322 ministrés pour prévenir l’athérosclérose et la maladie d’Alzheimer? Nombreux étaient ceux qui considéraient comme n’étant pas éthiques les études de ce type s’appuyant sur l’esprit d’alors. On n’aurait pas dû priver les femmes des hormones bienfaisantes! Et aujourd’hui, «le méchant» est celui qui donne de façon hâtive des œstrogènes combinés aux femmes présentant des symptômes gênants. Conclusion: La probabilité a posteriori (post hoc) qu’un effet publié soit effectivement vrai est de 85% dans le meilleur des cas, et ceci même si la valeur de p présente beaucoup de zéros après la virgule. Quatrième idée Qu’est-ce qu’un nocebo? Les effets indésirables présents dans les deux études zolpidem n’ont été décrits que de façon fragmentaire. Dans la première étude, on a simplement décrit qu’un patient sous zolpidem avait arrêté l’étude, mais la cause de cet arrêt n’est pas connue selon les auteurs. Dans la seconde étude plus longue, les effets indésirables qui ont entraîné les arrêts d’études ont été notés chez 7 patients du groupe zolpidem (1. Somnolence importante; 2. Céphalées et vertiges; 3. Troubles de l’humeur et anxiété; 4. Fatigue; 5. Hallucinations, 6. Céphalées, 7. Hallucinations) et trois patients du groupe placebo (1. Rhume, 2. Cauchemar, 3. Eruptions cutanées). A propos des effets indésirables qui n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement, rien n’est mentionné malheureusement et peu de choses sont dites, même si les effets indésirables ont été recherchés systématiquement. Vous souvenez-vous encore des paramètres de mesure de la médecine par la preuve (Evidence based medicine ou EBM)? Le nombre de patients qu’il est nécessaire de traiter (Number Needed to Treat ou NNT), qui est le nombre inverse de la réduction absolue du risque (RAR) décrit le nombre de patients que l’on doit traiter selon un ordre défini par l’étude (même dose, même durée, etc.) pour empêcher la survenue d’un certain événement. Ceci est également valable pour les effets indésirables des médicaments. On parle du nombre d’individus à traiter pour qu’un effet indésirable survienne (en anglais: «Number needed to harm» ou mieux «Number Needed to treat to cause Harm» ou NNH). Cet effet existe naturellement lors d’un traitement par placebo et l’on utilise alors le terme de «nocebo»2 [7]. 5. Méthodologie définie de façon imprécise 6. Conflit d’intérêts et opinions préconçues 7. Thème particulièrement «chaud» (évaluation de nombreux groupes qui traitent d’une thématique semblable) 1 Correction ou ajustement de Bonferroni (la significativité démontrée est abaissée selon les paramètres recherchés en même temps): pBonferoni = p x nombre de paramètres testés x nombre de points de mesure testés. CURRICULUM Le groupe de travail réuni autour de Winfried Rief à l’université de Marburg a récemment mis en évidence que la fréquence de certains effets indésirables dans les groupes placebo était décrite de façon variant jusqu’à un facteur 13 dans différentes études cliniques [8]. Pour des raisons fondamentales, les effets indésirables dans les études réalisées sur des produits bien tolérés survenaient pratiquement de façon identique sous placebo que sous le médicament actif. La fréquence des effets indésirables spécifiques résulte alors des différences de groupe. Le rapport des effets indésirables est ainsi un critère de qualité des études cliniques. Dès 1955, Henry K. Beecher [9] a constaté la nécessité d’évaluer systématiquement les effets indésirables dans les études cliniques et 51 ans plus tard, Winfried Rief a la même exigence! Pourquoi l’OMS ne créerait-elle pas un registre mondial contenant les données placebo de chaque étude? Il s’agirait vraiment d’une mine d’or permettant d’apprécier la plausibilité des données d’étude! Il peut aussi être pertinent en cabinet de médecine générale d’utiliser des placebos pour étudier les effets indésirables. Le premier auteur a été une fois contraint de faire une étude de type n = 1 chez une patiente présentant des troubles vasculaires et dont le taux de cholestérol était supérieur à 8 mmol/l3. En effet, cette femme présentait des effets indésirables non spécifiques quelle que soit la statine utilisée. La patiente qui était tout à fait d’accord avec cette procédure a reçu en simple aveugle un placebo pendant 14 jours, puis de la simvastatine 20 mg pendant 28 jours, et pour terminer, 14 jours de placebo. Etant donné que les effets indésirables qu’elle manifestait sous placebo étaient aussi fréquents et aussi importants que lorsqu’elle prenait le médicament comportant le principe actif, elle s’est laissé convaincre de reprendre le médicament. Cela fait maintenant cinq ans qu’elle en prend et ses vaisseaux sont heureusement restés ouverts. Conclusion Dans beaucoup d’études, les effets indésirables sont mal documentés, mais lorsque les médicaments sont bien supportés, ils devraient être enregistrés pratiquement aussi souvent que ceux des traitements comportant le principe actif. 2 C’est par analogie au concept de «placebo» (je plairai, voir ci-dessus) que le terme «nocebo» (je vais (te) faire du mal) fut inventé. Vous connaissez probablement le terme «nocēre» grâce au précepte du serment d’Hippocrate: «primum [est] nil nocere (Avant tout, ne pas nuire)», soit: «Le principal objectif de l’art de la médecine est de n’infliger aucun dommage au malade au moyen de mesures thérapeutiques.» 3 Une étude n = 1 est une étude qui ne comprend qu’un seul participant. Forum Med Suisse 2007;7:318–324 323 Cinquième idée Sur quoi repose l’effet placebo au sens strict? Un nouveau travail décrit quatre mécanismes possibles de l’action du placebo [7]: – un comportement d’attente (par libération d’endorphines), – un conditionnement classique, – une réaction médiée par la conscience, – un système de récompense. Il existe visiblement des médicaments qui ont besoin de l’effet placebo pour produire leur effet et ceci de façon reproductible. Le proglumide, un antagoniste de la cholécystokinine (facilitateur des endorphines) n’agit pas s’il est administré de façon cachée à des sujets; le patient doit savoir qu’il reçoit un médicament antalgique, sinon le produit n’agit pas. Cet effet est nettement plus important que l’effet placebo seul et peut être bloqué par la naloxone, un antagoniste des opiacés. Ce compte-rendu convient bien à l’observation de Henry K. Beecher [9]. Il a montré, dès 1955, que les personnes qui répondaient bien à un placebo, réagissaient aussi souvent bien aux opiacés, tandis que celles dont les réactions au placebo étaient moins fiables ou absentes avaient besoin de plus d’opiacés pour obtenir un certain effet antalgique. Dans les études cliniques, l’effet global que le placebo peut atteindre sur les symptômes de différentes maladies (douleur, toux, dépression, angor, céphalées, mal des transports, angoisse, rhume), est chiffré à environ 35%, dont les facteurs de trouble évoqués plus haut (régression à la moyenne, effet Hawthorne) constituent à vrai dire la plus grande partie. Dans l’étude de Walsh et de ses collaborateurs, les résultats de la qualité du sommeil ne sont pas différents les jours «avec» et les jours «sans» prise de placebo. Les auteurs décrivent comme une limitation des études zolpidem que les sujets pouvaient avoir pris les comprimés les soirs où ils s’attendaient à dormir particulièrement mal, ce qui a pu estomper un effet placebo pourtant présent, si bien que les participants à l’étude prenaient ensuite toujours les comprimés s’ils se sentaient particulièrement agités et nerveux intérieurement. Après tout, la «prise à la demande» reflète donc particulièrement bien le comportement de nos patients dans la vie réelle, ces résultats pourraient donc avoir une signification pratique. L’effet des médicaments est souvent surestimé. La mise en place d’intervention vaut souvent plus que l’intervention elle-même. Les effets placebo et nocebo reposent sur différents phénomènes. Ils sont en partie dus à des effets de sélection statistique ou à des facteurs psychologiques dans le cadre de l’inclusion à l’étude. La prise de placebo (c’est-à-dire la capsule contenant de la poudre de lactose!) ne sert pas à grand chose; il faut donc CURRICULUM déconseiller les traitements «ut aliquid»4. D’autre part, le fait est que des procédures sans efficacité peuvent guérir, si tout ce qui s’y rattache a du sens, comme cela a pu être observé avec la prescription de certains pansements gastriques ou bien d’injections intraveineuses de calcium et de vitamine C! C’est ce qu’a vu le premier auteur dans le cabinet de son prédécesseur et maître à penser. Conclusion L’effet placebo montré dans les études à hauteur d’environ 35% ne doit pas être transposé les yeux fermés à la pratique de cabinet. D’autres études devront montrer ce que vaut en soi le «médecin médicament» (et donc le placebo). En conclusion Nous espérons que nous avons pu vous aider, en vous apportant quelques outils pour votre prochain contact avec l’information «colorée», vous permettant de différencier les représentants sérieux des marchands ambulants, chanteurs de Forum Med Suisse 2007;7:318–324 324 «placebo» – et que nous avons pu aussi et accessoirement vous divertir un peu avec notre exposé. Remerciements Un grand et chaleureux merci au Prof. Norbert Donner-Banzhoff, service de médecine générale, service de médecine préventive et de rééducation, au Prof. Winfried Rief, service de psychologie, université Philipps, Marburg et au Dr Etzel Gysling, Wil pour la revue critique du manuscrit, ainsi qu’au Prof. N. Donner pour l’idée de la figure 2. 4 Plus précisément: «ut aliquid fieri videatur», c’est-àdire: «afin que l’on pense qu’on a fait quelque chose pour sauver les apparences». 5 Les références qui ne sont pas disponibles sur Internet peuvent être obtenues sur demande par courrier électronique auprès du premier auteur et seront envoyées sous forme de fichiers «pdf». Références5 Correspondance: Markus Gnädinger Birkenweg 8 CH-9323 Steinach [email protected] 1 Walsh JK, Roth T, Randazzo MA, Erman M, Jamieson A, et al. Eight weeks of non-nightly use of zolpidem for primary insomnia. Sleep. 2000;23:1087–96. 2 Perlis ML, MaCall WV, Krystal AD, Walsh JK. Long-term, nonnightly administration of zolpidem in the treatment of patients with primary insomnia. J Clin Psychiatry. 2004;65: 1128–37. 3 McCall WV, Perlis ML, Tu X, Groman AE, Krystal AD, Walsh JK. A comparison of placebo and no-treatment during a hypnotic trial. Int J Clin Pharmacol Ther. 2005;43:355–9. 4 Kleist P. Vier Effekte, Phänomene und Paradoxe in der Medizin. SMF. 2006;6:1023–7. Available from: www.medicalforum-ch/pdf/pdf_f/2006/2006-46/2006-46-194.pdf. 5 Kleist P. Zehn Anforderungen an therapeutische Äquivalenzstudien. SMF. 2006;6:814–9. Available from: www.medicalforum-ch/pdf/pdf_f/2006/2006-37/2006-37-194.pdf. 6 Ioannidis JPA. Why most published research findings are false. PloS Med. 2005;2:696–701. Available from: http://medicine.plosjournals.org 7 Colloca L, Benedetti F. Placebos and painkillers: Is mind as real as matter? Nat Rev Neurosci. 2005;6:545–52. 8 Rief W, Avorn J, Barsky AJ. Medication-attributed adverse effects in placebo groups. Arch Intern Med. 2006;166:155–60. 9 Beecher HK. The powerful placebo. JAMA. 1955;159:1602–6.
