De la gastrite chronique au cancer gastrique : rôles

La Lettre de L’Hépato-Gastroentérologue - n° 1 - février 1998 13
i la responsabilité d'Helicobacter pylori (H. pylori)
est bien définie dans l’histogenèse des gastrites
chroniques de type B et des ulcères duodénaux,
l’implication de cette bactérie dans la genèse de l’adénocarci-
nome gastrique demeure controversée. Les arguments en faveur
d’un lien de causalité entre infection et cancer gastrique pro-
viennent essentiellement d’études épidémiologiques démon-
trant notamment la diminution concomitante de l’incidence du
cancer gastrique et de la prévalence de la gastrite chronique à H.
pylori. Ces données suggèrent que infection à H. pylori et can-
cer sont intimement liés et que l’éradication de cette bactérie
serait susceptible de diminuer de façon significative le risque de
survenue d’un cancer. Les mécanismes impliqués dans la carci-
nogenèse sont multiples et interviennent probablement par l’in-
termédiaire d’une gastrite chronique associée à H. pylori. Ces
mécanismes semblent être liés aux facteurs environnementaux,
à l’action directe ou indirecte de la bactérie, à l’altération de
gènes intervenant dans la régulation de la cinétique cellulaire ou
à d’autres facteurs encore non élucidés.
GASTRITE CHRONIQUE À H. PYLORI
H. pylori est l’agent causal de la plupart des gastrites chroniques
de type B. Cette bactérie peut également induire, au stade initial
de l’infection, une gastrite aiguë qui est cependant rarement
reconnue. Environ 90 % des patients ayant une gastrite chro-
nique ont une infection à H. pylori. Le diagnostic de gastrite
chronique repose sur l'étude histologique. Les lésions observées
sont l’existence d'un infiltrat lymphoplasmocytaire dans le cho-
rion intercryptique ou interglandulaire, de follicules lymphoïdes
et d’altérations épithéliales à type principalement d’atrophie et
de métaplasie. La présence de polynucléaires neutrophiles dans
les cryptes et dans le chorion traduit l’activité de cette gastrite.
L’observation de follicules lymphoïdes et de polynucléaires
neutrophiles est caractéristique de l'infection à H. pylori et doit
inciter l’anatomopathologiste à rechercher cette bactérie dans le
mucus adhérant aux cellules épithéliales superficielles glandu-
laires et cryptiques (photos 1 et 2, page suivante) (1, 2).
La mise en évidence des lésions de gastrite repose sur l’examen
anatomopathologique des biopsies gastriques après coloration
par l’hématéine-éosine (H-E). Cette méthode permet également
de détecter la présence de H. pylori et d’éliminer des lésions
cancéreuses éventuelles. La mise en évidence de H. pylori sur
cette coloration peut néanmoins être prise à défaut si les bacté-
ries sont peu nombreuses et/ou si la morphologie est atypique
(formes coccoïdes). On constate, par ailleurs, une variabilité
intra- et interobservateur non négligeable. De ce fait, d’autres
colorations (en particulier, celles de Giemsa modifié et au vio-
let de Crésyl) sont utilisées en pratique courante pour le dia-
De la gastrite chronique au cancer gastrique : rôles
d’Helicobacter py l o r i et aspects anatomopathologiques
•F. Maury (1), A. Lozniewski (2), J. Floquet (1), F. Plénat (1)
S
■
L’infection à H. pylori est un facteur de risque de l’adéno-
carcinome gastrique.
■
Elle est plus fréquente dans les cancers superficiels, antro-
pyloriques, et de type intestinal.
■
La gastrite chronique atrophique représente probablement
le principal pivot des étapes de la carcinogenèse.
■
Cette gastrite favorise l’intervention ultérieure d’une suc-
cession d’altérations génomiques de mécanismes plurifacto-
riels liés à l'hôte et à la bactérie.
■
Les souches H. pylori CagA+ seraient les plus impliquées
dans le mécanisme de la carcinogenèse.
■
H. pylori induit un déséquilibre du renouvellement de l'épi-
thélium gastrique caractérisé par une augmentation de la frac-
tion de prolifération épithéliale et, selon certaines études, par
une réduction de la mort cellulaire par apoptose.
■
La réduction de la mort par apoptose pourrait être liée à la
mutation du gène p53.
P O I N T S F O R T S
P O I N T S F O R T S
1. Laboratoire d’Anatomie et Cytologie Pathologiques, Hôpitaux de Brabois,
Vandœuvre-lès-Nancy.
2. Laboratoire de Bactériologie, Hôpital Central, Nancy.

La Lettre de L’Hépato-Gastroentérologue - n° 1 - février 1998 15
gnostic. Enfin, la détection de H. pylori par immunohistochimie
présente également de bonnes performances diagnostiques.
Cependant, son coût élevé et sa praticabilité moindre impliquent
qu’elle doit être réservée à des indications précises comme, en
particulier, le contrôle d’éradication (3).
L’évolution naturelle et spontanée de l’infection gastrique à H.
pylori est lente et peut se faire vers l’atrophie glandulaire, la
métaplasie intestinale, la dysplasie puis l’adénocarcinome gas-
trique (4). Cette évolution défavorable et inconstante pourrait
être en rapport avec la présence de souches plus virulentes.
L’évolution lente des lésions précancéreuses suggère l’existen-
ce d’un délai entre l’induction du processus de cancérisation et
le développement d’un cancer invasif pendant lequel d’autres
facteurs seraient susceptibles d’intervenir (5). Ces mécanismes
plurifactoriels peuvent être liés à H. pylori, à l’hôte et à l’envi-
ronnement.
H. PYLORI ET CANCER GASTRIQUE
Epidémiologie
Parmi les différents facteurs de risque du cancer gastrique (fac-
teurs génétiques ou liés au régime alimentaire, tabagisme,
niveau socio-économique bas) l’infection à H. pylori est, depuis
peu, reconnue comme carcinogène (6) même si la preuve de sa
responsabilité n’a pas été encore démontrée de manière formel-
le (7). La plupart des données épidémiologiques ont montré une
forte association entre cette infection et le cancer gastrique, en
particulier dans des populations à faible risque d’adénocarcino-
me. Ce dernier point et le fait, observé dans les études cas-
témoins nichées dans des cohortes, que l’infection à H. pylori
précède le développement d’un cancer gastrique, représentent
des arguments forts en faveur d’un lien de causalité.
Néanmoins, il est contradictoire d’observer que la fréquence du
cancer gastrique reste faible dans certains pays, notamment afri-
cains, où la prévalence de cette infection est élevée. Cette dis-
cordance pourrait cependant s’expliquer par l’existence de biais
(absence de fiabilité des registres du cancer, absence de contrô-
le des facteurs diététiques, etc.). Des études, qui démontreraient
qu’à long terme l’éradication de H. pylori permettrait de dimi-
nuer la fréquence de survenue du cancer gastrique, apporte-
raient la preuve finale de l’existence d’un lien de causalité entre
l’infection et le cancer (8).
H. pylori et types histologiques
L’adénocarcinome gastrique peut être classé en deux types his-
tologiques distincts (types intestinal et diffus). Le type intestinal
(plus fréquent chez les sujets âgés) survient dans un contexte de
gastrite chronique atrophique avec métaplasie intestinale,
contrairement au type diffus pour lequel il n’a pas été indivi-
dualisé de lésion précancéreuse bien définie (photo 3) (4).
L’association entre infection et adénocarcinome, plus fréquente
dans les cancers de topographie antro-pylorique et dans les can-
cers superficiels, varie également selon le type histologique (9).
En effet, Handa et coll. (10) ont montré, chez 50 patients infec-
Photo 1. H. pylori : bacilles incurvés mesurant de 3 à 5 µm de long (colo -
ration par diff-quick ; grossissement × 1000).
D
O S S I E R T H É M A T I Q U E
Photo 2.
Gastrite
follicu-
laire.

La Lettre de L’Hépato-Gastroentérologue - n° 1 - février 199816
D
O S S I E R T H É M A T I Q U E
tés par H. pylori et porteurs de cancers superficiels (type intes-
tinal, n = 25 ; type diffus, n = 25), que si cette bactérie était tou-
jours détectée à distance de la tumeur (et ceci quel que soit le
type histologique) il n’en va pas de même au niveau du foyer
tumoral lui-même. La densité bactérienne est en effet plus éle-
vée dans les cancers de type diffus que dans les variétés méta-
plasiques. Ces résultats suggèrent qu’il est possible que la méta-
plasie soit le résultat d’une agression continuelle de la muqueu-
se et constitue une stratégie de défense destinée à éliminer la
bactérie (5).
Physiopathologie
• Mutagénicité du liquide gastrique et consommation élevée de
sel. On considère que l’acide ascorbique (forme réduite de la
vitamine C) pourrait prévenir la survenue d’un cancer gastrique
en inhibant la formation de composés nitrosés. La constatation
de concentrations faibles d’acide ascorbique dans le liquide gas-
trique de patients infectés par H. pylori, puis la normalisation de
ces concentrations après éradication, suggèrent un rôle carcino-
gène indirect de cette bactérie. D’autre part, une consommation
élevée de sel favoriserait la survenue d’un cancer gastrique ;
cette consommation excessive agirait comme co-facteur dans la
carcinogenèse en intervenant lors des étapes initiales de l’infec-
tion à H. pylori (5).
• Virulence des souches de H. pylori. H. pylori est capable
d’altérer la muqueuse gastrique de façon directe ou indirecte,
de perturber la régulation de la sécrétion acide et d’engendrer
une réaction inflammatoire persistante. Les principaux mar-
queurs génétiques connus de la virulence de H. pylori s o n t
représentés à l’heure actuelle par les loci c a g A ( c y t o t o x i n -
associated gene A : codant pour la protéine CagA), v a c A
(vacuolating cytotoxin A gene : codant pour la cytotoxine
vacuolisante VacA) et i c e A. Environ 43 % des souches isolées
chez l’homme produisent VacA. Cette toxine possède, en par-
t i c u l i e r, une séquence signal de deux types (s1 et s2). Les
souches possédant la séquence s1 sont considérées comme
plus virulentes et ont été plus fréquemment isolées dans les
régions à forte incidence de cancer gastrique par rapport à
celles d’incidence plus faible. Ainsi, les souches VacA+ s1+
pourraient jouer un rôle dans la carcinogenèse. Les souches
VacA+ expriment le plus souvent la protéine CagA, dont la
fonction est encore inconnue. Cependant, les souches expri-
mant cet antigène induisent une production d’interleukine 8,
notamment en cas de carcinome gastrique ( 11 ) et l’apparition
de lésions inflammatoires plus sévères que les souches CagA-
( 1 2 ) . L’induction de la synthèse d’interleukine 8 serait en fait
due à d’autres protéines codées par les gènes p i c A et p i c B ,
adjacents aux gènes c a g . En comparant des groupes de
patients infectés et non infectés, Parsonnet et coll. ( 1 3 ) o n t
montré que les patients H. pylori CagA+ présentaient un
risque plus élevé de développer un cancer gastrique que les
patients non infectés. Ces auteurs ont observé que le phéno-
type CagA+ était associé au cancer gastrique de type intesti-
nal alors que dans le type diffus, le risque de cancer était
indépendant du phénotype CagA. Ainsi, l’implication de H .
pylori dans la carcinogenèse gastrique pourrait varier en fonc-
tion du type histologique.
• Prolifération cellulaire, apoptose et altérations génétiques.
La constance de l’épaisseur de la muqueuse gastrique repose
dans un équilibre complexe entre prolifération et perte cellu-
laire. A l’état physiologique, le renouvellement de l’épithé-
lium gastrique s’effectue à partir d’une population de cellules
i n d i ffé renciées localisées au niveau des collets glandulaires.
Les cellules en cycle sont aujourd’hui détectées sur coupes en
p a r a ffin e (technique immunohistochimique utilisant la protéi-
ne Ki-67 reconnue par l’anticorps MIB-1). Les pertes cellu-
laires s’effectuent par exfoliation cellulaire, par nécrose ou par
apoptose. L’apoptose est une variété “active” de mort cellulai-
re sous contrôle génétique. Sur le plan moléculaire, la mort
cellulaire apparaît associée à l’hydrolyse de l’ADN nucléaire
qui est dégradé en fragments, dont la taille est un multiple de
180-200 paires de bases, par l’action d’endonucléases agissant
sur des sites exposés entre les nucléosomes. Les cellules apop-
totiques peuvent être détectées en microscopie optique après
coloration par l’H-E. Elles se caractérisent par une condensa-
tion nucléaire, suivie d’une fragmentation nucléaire et cyto-
plasmique, aboutissant à la formation de “corps apoptotiques”
phagocytés par les cellules épithéliales ou macrophagiques. La
brièveté des phases de condensation et de fragmentation par
rapport à la durée totale du processus explique que la popula-
tion de cellules apoptotiques est souvent sous-estimée en his-
Photo 3.
Adéno-
carcinome
gastrique de
type intestinal
(coloration
par l’hématéine
éosine ;
grossissement
× 250).

La Lettre de L’Hépato-Gastroentérologue - n° 1 - février 1998 17
tologie standard. L'utilisation de technique de biologie molé-
culaire permettant de reconnaître, sur coupes histologiques,
les extrémités 3'OH libérées par les endonucléases (technique
“ Tunel”) permet une meilleure appréciation de la fraction des
cellules épithéliales apoptotiques ( 1 4 ) . Au cours des gastrites
chroniques, les index de prolifération sont augmentés et des
cellules en cycle sont observées jusqu'au niveau de l'épithé-
lium de revêtement, témoignant de l'extension de la zone de
prolifération. Cependant, comme la muqueuse s'atrophie pro-
gressivement, la cinétique cellulaire est déséquilibrée et les
pertes dépassent les capacités de production. Peek et coll. ( 1 5 )
ont étudié, par les méthodes précédemment décrites, la ciné-
tique de renouvellement de l'épithélium de 50 patients. Les
index de prolifération étaient d'autant plus élevés que la gastri-
te était sévère. Ces mêmes auteurs ont observé que chez les
patients infectés par des souches de H. Pylori cagA+ (VacA s1),
la production cellulaire était plus importante que la perte cellu-
laire par apoptose. Ce résultat pourrait paraître, à première vue,
contradictoire avec la constatation d’une atrophie progressive
de la muqueuse. Il faut cependant remarquer que cette étude ne
tient pas compte de la perte cellulaire par exfoliation ou par
nécrose. La réduction des morts cellulaires par apoptose pour-
rait, en revanche, jouer un rôle important dans l’histogenèse du
cancer. Par ailleurs, les altérations génomiques induites par des
carcinogènes variés ne deviennent transmissibles qu'après répli-
cation de l'ADN. L'accélération de la prolifération pourrait donc
jouer un rôle important dans la phase d'initiation du cancer en
pérennisant les altérations génomiques.
D i fférents gènes sont capables de réguler l’apoptose, la proli-
fération et la différenciation cellulaires. Le plus connu d’entre
eux est probablement le gène suppresseur de tumeur p 5 3 i n d u c -
teur de l’apoptose. Ce gène induit un arrêt du cycle cellulaire,
si les altérations de l’ADN sont réparables, ou une mort par
apoptose dans le cas contraire. Lorsqu’il est lésé (le plus sou-
vent par mutation), ce gène n’est plus capable d’induire une
mort apoptotique et son altération se traduit par une surexpres-
sion de la protéine p53 qui devient alors détectable par tech-
nique immunocytochimique ( 1 6 ). Chang et coll. ( 1 7 ) ont étudié
l’expression du gène p 5 3 chez 96 patients atteints d'un cancer
gastrique et infectés par H. pylori. Dans tous les cas, la protéi-
ne était exprimée, témoignant de l’altération du gène.
Cependant, le processus de la carcinogenèse est multifactoriel
et se déroule habituellement par étapes. D’autres gènes tels les
gènes ras, APC, c-erbB2, etc. pourraient intervenir en favori-
sant la sélection et la prolifération d’un clone cellulaire anor-
mal. Enfin, le gène p 5 3 est muté dans de très nombreux cancers
et d’autres études sont nécessaires avant d’impliquer H. pylori
dans la mutation de p 5 3.
CONCLUSION
Si la responsabilité de H. pylori dans l’histogenèse du cancer
gastrique semble ainsi établie, les mécanismes bactériens res-
ponsables sont encore mal connus. De nouvelles études sont
nécessaires afin de savoir à partir de quel moment la carcinoge-
nèse devient irréversible et indépendante de l’infection.
Actuellement, les essais tendent surtout à étudier l’impact de
l’éradication de H. pylori sur des états précancéreux tels la
métaplasie intestinale ou la dysplasie. ■
R
É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S
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Mots-clés. Helicobacter pylori - Cancer gastrique - CagA -
Cinétique cellulaire.

La Lettre de L’Hépato-Gastroentérologue - n° 1 - février 1998 19
Histoire d’aulx
ou de l’épidémiologie d’hier
à l’épidémiologie d’aujourd’hui
L’ i m p o rtance des facteurs env i ronnementaux et alimentaires dans la genèse du cancer gastrique a été suggérée par
l ’ o b s e r vation des taux d’incidence très variables de ce cancer dans les diverses régions du monde. La plupart des
études cas-témoins ont re t rouvé une diminution de l’incidence chez les fo rts consommateurs de fruits et légumes
et plusieurs études semblent orienter vers un effet protecteur de la vitamine C, du ß-caro t è n e ,e t c . On a également
constaté à plusieurs reprises que l’incidence des cancers de l’estomac était plus faible dans les populations consom-
mant de grandes quantités d’ail. L’ail a, par ailleurs, une activité antibiotique connue et une équipe de Seattle a env i-
sagé que le rôle protecteur de l’ail pour le cancer gastrique pouvait passer par son activité antibiotique vis-à-vis
d ’ Helicobacter py l o r i (H. py l o r i ) . Sivam et coll.* ont testé in vitro l’activité antimicrobienne d’extraits d’ail standard i-
sés pour leur concentration en thiosulfinate. La concentration minimale inhibitrice était de 40 µ g/ml de thiosul-
finate pour H . py l o r i, alors que S t a p hyl ococcus aure u s testé dans les mêmes conditions n’était pas sensible aux
e x t r a i t s d ’ a i l , même pour des concentrations équivalentes à 160 µ g/ml de thiosulfinate.
Cette sensibilité d’H . py l o r iaux extraits d’ail pourrait donc expliquer les faibles taux de cancer gastrique constatés
dans les populations en consommant de grandes quantités.A i n s i , l’activité antibiotique de l’ail constitue peut-être un
des liens entre deux éléments fondamentaux de l’épidémiologie descriptive des cancers de l’estomac : les facteurs
a l i m e n t a i res et H . py l o r i ?
Mais avant de recommander à nos contemporains de consommer de l’ail en quantité, (de grâce) attendons la confir-
mation de ces résultats en dehors des boîtes de Pe t r i !
L.. Choné
* Sivam G.P., Lampe J.W., Ulness B.et coll. Helicobacter pylori : in vitro susceptibility to garlic (Allium sativum) extract.
Nutr Cancer 1997 ;27 (2) : 118-21.
D
O S S I E R T H É M A T I Q U E