UE8 – De l’agent infectieux à l’hôte Dr Thibault

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UE8 – De l’agent infectieux à l’hôte
Dr Thibault
Date : 15/02/17 Plage horaire : 10h45-12h45
Promo : P2 2016/2017 Enseignant : Dr Thibault
Les Antibiotiques : Structure, mode d’action, mécanisme de
résistance, Bactéries Multi-Résistantes et infections nosocomiales
I. Définition
II. Invention des ATB
III. Paramètres d’activité des antibiotiques
1. Spectre d’activité
2. Concentration minimale inhibitrice (CMI)
3. Concentration minimale bactéricide (CMB)
4. Limites des antibiogrammes
IV. Liste des antibiotiques
V. Mode d’action des antibiotiques
1. Inhibition de la synthèse du peptidoglycane
2. Action sur les membranes
3. Action sur la synthèse protéique
4. Action sur l’ADN
5. Action sur la synthèse de l’ARN
6. Action sur les métabolites intermédiaires
VI. Mécanisme de résistance
1. Enzymatique
2. Modification de la cible
3. Imperméabilité
4. Efflux
VII. Vers la multi-résistance et au-delà
VIII. Pénurie de nouvelles molécules
IX. Conséquences
X. Conclusion

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Ceci n’est qu’une introduction aux antibiotiques (ATB).
Les ATB sont un vrai souci de santé publique aussi bien en France que dans le monde entier. L’objectif du
cours n’est pas de connaitre la liste des ATB par cœur (ça sera pour plus tard sa :/), mais d’avoir une
première approche de ce qui a été fait, de la situation délicate actuelle et de ce qui est encore faisable au
sujet des ATB.
I. Définition
Du grec anti : « contre », et bios : « la vie »
Un antibiotique est une molécule chimique, d’origine naturelle (pour la majeure partie ; plantes, bactéries,
champignons,..) ou synthétique, qui détruit ou bloque la croissance des bactéries et possède une toxicité
sélective contre la bactérie et non contre l’hôte. Ils s’opposent aux antiseptiques. Un antiseptique c’est un tue
tout. Antiseptique : utilisation locale uniquement, fonction de tuer un maximum de germes de manière non
sélective.
Un ATB est une molécule spécifique contre un germe donné et de tuer uniquement si possible et de n’avoir
aucun effet négatif sur la personne qui en prend.
Un antibiotique ne doit pas être toxique pour l’homme, ça s’ingère et ça s’injecte. Il doit avoir une
activité complètement sélective contre les bactéries.
La plupart des molécules sont parfaitement naturelles, elles sont fabriquées en général par des
champignons ou des bactéries (pour se protéger contre les autres bactéries, pour se propager) => Principal
moyen de découverte d'antibiotiques.
Ils agissent via le blocage d’une étape essentielle du développement des bactéries, de façon à tuer
ou à inhiber la croissance de la bactérie. Ça peut agir sur : la synthèse de la paroi, les peptidoglycanes de la
membrane, la synthèse de l’ADN, la synthèse de l’ARN, la traduction, la production d’énergie, de métabolites
…
L’ATB agit sur un moment clé du fonctionnement de la bactérie pour la tuer ou du moins arrêter sa
croissance et laisser le reste au système immunitaire.
II. Invention des ATB
On a trouvé des traces de tétracycline retrouvées sur les restes du peuple nubien 2000 ans avant JC. On
n’est pas sûr qu’ils utilisaient les tétracyclines à visée antibiotique, puisqu’ ils faisaient de la bière et que le
grain utilisé dans la préparation de la bière contient des bactéries appelées streptomycines, productrices de
cet antibiotique. Cet exemple n’est pas le seul, on a trouvé des traces d’antibiotiques chez les Egyptiens et
d’autres populations antiques…
Plus récemment, à partir des années 1850, on a longtemps tâtonné, et on a commencé à se rendre compte
qu’on peut guérir le mal par le mal, en introduisant une bactérie chez une personne infectée, la bactérie

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introduite va guérir la première infection : C’est la compétition bactérienne.
En1877, Pasteur a trouvé qu’en injectant à des rats de l’anthrax et diverses bactéries du sol, ils ne
faisaient pas la maladie du charbon.
En 1885, on a réussi à traiter une tuberculose en pulvérisant du Bacterium termo. (Arnaldo Cantani)
En 1887, en injectant de streptocoques à des animaux, qui protègent du choléra. (Rudolf Emmerich)
En 1928 : la pénicilline découverte par Fleming, actif contre les staphylocoques dorés. Cependant
il a fallu une trentaine d’année pour l’utiliser.
En 1932, Prontosil®, un sulfamide, premier antibiotique de synthèse est passé sur le marché.
En 1939, tyrothricine : 1er antibiotique commercialisé en application locale.
Utilisation locale des ATB surtout pendant la 2nde Guerre Mondiale pour guérir les blessures et les ulcères
(Eviter la gangrène), et expansion totale des ATB après la guerre.
– 1944, streptomycine
– 1952, érythromycine
– 1956, vancomycine
– 1962, quinolones
– 1980, fluoroquinolones
– 2000, le Linezolide®
Au début on a découvert une multitude d’antibiotiques mais depuis la découverte est ralentie, on améliore
plutôt des molécules déjà existantes.
Ce qu’il faut retenir c’est qu’au siècle dernier avec l’invention et la commercialisation des différents
antibiotiques, on a gagné en moyenne pour l’être humain 15 ans d’espérance de vie supplémentaire, car on
soigne des gens relativement jeunes. C'est énoooooooorme !!!!
Par comparaison, si aujourd’hui on inventait le traitement miracle qui va guérir absolument tous les cancers
qui existent, on le met sur le marché aujourd’hui, on va gagner entre 1,5 - 2 ans d’espérance de vie sur la
moyenne. Pareil pour les maladies cardiovasculaires, on gagnerait que 6 mois d’espérance de vie. Parce que
les maladies infectieuses touchent la plupart du temps les populations plus jeunes contrairement au cancer et
aux maladies cardiovasculaires où la moyenne d’âge est élevée.
On comprend ainsi le problème des résistances bactériennes face aux ATB, où on perdrait beaucoup
d’espérance de vie.
III. Paramètres d'activité des ATB
Quand on parle d’antibiotiques il y a 3 notions qu’il faut connaître.

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- Le spectre d’activité de l’antibiotique
- La concentration minimale inhibitrice : CMI
- La concentration minimale bactéricide : CMB
1. Spectre d’activité :
Un spectre d’activité, c’est la liste des espèces bactériennes qui sont sensibles à un antibiotique donné.
C’est propre à chaque antibiotique. Il faut savoir que chacun de ces germes peuvent muter ou se conférer des
mécanismes de résistance, et donc peuvent sortir du spectre d’activité de l’ATB.
Cette notion est évolutive dans le temps.
2. Concentration minimale inhibitrice (CMI) :
Définition arbitraire : c’est la concentration minimale d’un antibiotique qu’il faut pour inhiber totalement la
croissance de 106 bactéries/mL (un inoculum) qu’on inocule à 37°c pendant 18H.
C’est juste pour savoir si un antibiotique va être actif sur une infection donnée chez un de vos patients. C’est
une notion qui est complètement in-vitro qui est purement artificielle, qui n’est pas du tout la vraie vie d’un
malade (il n’est pas forcément ni à 37° ni à 106 bactéries/mL). On peut avoir des quantités plus importantes
de bactéries telles que les péritonites qui contiennent jusqu’à 10^11 Bactéries/mL.
3. Concentration minimale bactéricide (CMB) :
C’est un peu la même chose que la CMI sauf qu’au lieu d’inhiber la croissance, c’est la concentration minimale
pour les tuer 99,9 % de votre inoculum initial qui était de 106 par bactéries/mL inoculées pendant 18H à
37°.
La CMI et la CMB sont caractéristiques d’un antibiotique pour une bactérie donnée.
Chaque antibiotique pour chaque bactérie a une CMI, c’est à dire que si vous avez une bactérie A, vous allez
avoir une CMI avec un antibiotique, et avec un autre antibiotique la CMI va être différente. Donc c’est
vraiment spécifique d’un antibiotique pour un germe.
 Quand on a un rapport CMB/CMI qui est proche de 1 : la concentration minimale pour tuer les
bactéries est très proche de la concentration minimale pour inhiber leur croissance, on dit que
l’antibiotique est bactéricide. Il va rapidement tuer la bactérie. Ce sont ceux qu’on essaye de
privilégier en pratique clinique car l’objectif premier est de tuer les bactéries.
 Si vous avez un rapport CMB/CMI qui est supérieur à 2 : c’est à dire qu’il faut une concentration
beaucoup plus importante pour les tuer. Vous allez inhiber rapidement leur croissance mais vous
n’allez pas les tuer. A ce moment-là on dit que l’antibiotique est bactériostatique. On les utilise en
deuxième intention, en sachant que c’est le système immunitaire qui va prendre le relais. Ce sont des
qui permettent de limiter la prolifération des germes.
À partir du moment où vous êtes devant un patient qui est immunodéprimé ou quand vous avez un patient
qui est très vieux ou un bébé très jeune et que vous êtes en choc septique, on va privilégier un antibiotique
qui sera bactéricide.

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Plus le problème de santé est grave, plus on aimerait utiliser un ATB qui est bactéricide, mais parfois on n’a
pas le choix et on utilise les bactériostatiques et on fait confiance au système immunitaire pour terminer le
travail.
Dans la pratique pour savoir la CMI, on mettait un
inoculum de 106 bactéries par mL à 37°c en couche
monocellulaire et vous mettez des pastilles d’antibiotique.
On attend 18H et on regarde les ronds d’inhibition autour
des pastilles, lorsque les bactéries ont reculé au contact des
antibiotiques. Le diamètre d’inhibition nous permet de
calculer la CMI par un calcul mathématique.
Maintenant c’est fait grâce à des automates.
Dans la pratique clinique, lors d’une infection on va faire un prélèvement (Urinaire, sanguin…) qui va être
mis en culture au laboratoire. Le laboratoire donnera la bactérie présente dans l’échantillon et un
antibiogramme qui nous donne sa sensibilité à différents types d’antibiotiques pour nous aider à prescrire dans
la pratique courante.
Lecture d’un antibiogramme pour in-vivo:
Nous avons le comité d’antibiotique de la société française de microbiologie (CA-SFM) qui décrit pour chaque
couple de bactérie-antibiotique, une concentration critique inférieure c et supérieure C telle que :
 si CMI < c : bactérie est sensible, et donc l’antibiotique va marcher.
 si CMI > C : bactérie est résistante et le traitement ne va pas marcher. La quantité d’antibiotique
qui faut en pratique clinique pour tuer la bactérie est trop importante.
 si c < CMI < C : résultat intermédiaire, vous décidez parce que nous on ne sait pas trop en fait.
On le considère de plus en plus comme résistant.
Comment c et C sont trouvées ?
Ce sont des données expérimentales. Quand vous allez tester un ATB avant de le mettre sur le marché, vous
allez donner une posologie standard à votre population test qui saine et vous allez faire des prélèvements
dans le sang pour savoir quelle est la concentration c moyenne.
 Si la CMI est inférieure à c alors on aura dans le sang assez d’ATB pour inhiber la bactérie, elle est
sensible. Il faut bien comprendre que si vous avez une CMI qui est inférieure à c, ça va marcher puisque
la concentration d’ATB dans le sang va être supérieure au CMI et donc va autoriser de façon normale
l’inhibition de la croissance de la bactérie.
Ex : on prend la toute la promo comme population, on donne 3g d’Augmentin a tous (posologie standard),
on regarde la concentration moyenne d’Augmentin dans le sang de tous : moyenne : 10mg/mL
d’Augmentin dans le sang. Si le laboratoire dit que la CMI pour inhiber un inoculum était de 5mg/mL. En
moyenne dans la population, on a 10mg/mL, donc on est au-dessus, donc en théorie l’antibiothérapie va
fonctionner.