25/11/2015 GABEN Marion L2 CR : NICOLAS Margot

GENETIQUE MEDICALE – ED Génétique des populations
25/11/2015
GABEN Marion L2
CR : NICOLAS Margot
Génétique Médicale
E. Balducci, T. Busa
10 pages
ED génétique des populations
Plan
A. Généralités
I. Définitions
II. Calcul du coefficient de consanguinité
III. Exemples
B. Cas cliniques
I. Cas clinique n°1
II. Cas clinique n°2
III. Cas clinique n°3
IV. Cas clinique n°4
A. Généralités
1. Définitions
Loi Hardy – Weinberg :
Dans une population de dimension infinie où les unions entre les individus se font au hasard (Panmixie), où il
n'existe ni migration, ni sélection et où le taux de mutations est constant : les proportions des différents
génotypes restent constantes d'une génération à l'autre.
Les écarts à cette panmixie passent par la consanguinité.
Il y a consanguinité lorsque les unions se réalisent entre les individus partageant au moins un ancêtre commun.
Deux individus sont apparentés s'ils ont au moins un ancêtre commun.
Un individu est dit consanguin si ses deux parents sont apparentés.
Coefficient de parenté ϕ : probabilité qu'un exemplaire d'un gène, tiré au hasard chez
le père, soit identique par ascendance à un exemplaire du même gène tiré au hasard chez
la mère.
Coefficient de consanguinité F : probabilité que les deux exemplaires d'un gène d'un
individu soient identiques par ascendance.
Le coefficient de consanguinité F d'un individu est égal au coefficient de parenté ϕ de
ses parents
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II. Calcul du coefficient de consanguinité
Le coefficient de consanguinité F est égal à la somme des consanguinités induites Ci par les ancêtre communs.
F= Σ Ci
Ci = 1/2(m+p+1)
n
m+ p+1
1
→ F = ∑( )
i=1
2
n = nombre d'ancêtres communs
m= nombre de chaînons qui relient la mère à l'ancêtre commun
p = nombre de chaînons qui relient le père à l'ancêtre commun
Exemple de parenté cousins germains :
n ancêtre communs = 2 (les grand parents)
m=2
p=2
F = Σ 1/2 (m+p+1) = 1/2(2+2+1) + 1/2(2+2+1) = 1/32 + 1/32 = 1/16
1/16 est le coefficient de consanguinité d'un individu issu d'une union entre des
cousins germains
Exemple de parenté demi frère / demi sœur :
n ancêtres communs = 1 (père)
m=1
p=1
F = Σ 1/2 (m+p+1) = 1/2 (1+1+1) = 1/8
Dans le cadre d'un mariage consanguin, la probabilité d'avoir un enfant homozygote est augmentée du fait de la
consanguinité. La probabilité d'avoir un enfant atteint d'une maladie autosomique récessive dans un mariage
consanguin est égale à :
2
q : fréquence de la maladie
Fq : coefficient de consanguinité
q2 + Fq
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Le risque relatif d'avoir un enfant atteint d'une maladie autosomique récessive dans un couple consanguin par
rapport à la population générale :
III. Exemples
Exemple 1: Calculer le coefficient de consanguinité : d'un individu issu d'une union frère-soeur
n ancêtres communs = 2
m =1
p =1
F = Σ 1/2(m+p+1) = 1/2(1+1+1) + 1/2(1+1+1) = 1/8 + 1/8 = 1/4
Exemple 2 : calculer le coefficient de consanguinité d'un individu issu d'une union père – fille
n ancêtres communs = 1
m=1
p=0
F = Σ 1/2(m+p+1) = 1/2(1+0+1) = 1/4
Exemple 3 : Calculer le coefficient de consanguinité d'un individu issu d'une union oncle/nièce
n ancêtres communs = 2
m=2
p=1
F = Σ 1/2(m+p+1) = 1/2(2+1+1) + 1/2(2+1+1) = 1/16 + 1/16 = 1/8
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Exemple 4 : Calculer le coefficient de consanguinité de I
n ancêtres communs = 1
m=2
p=2
F = Σ 1/2(m+p+1) = 1/2(2+2+1) = 1/32
n ancêtres communs = 1
m=2
p=1
F= Σ 1/2(m+p+1) = 1/2(2+1+1) = 1/16
Exemple 5 : Calculer le risque relatif pour des cousins germains vis-à-vis de la survenue chez leur enfant de
chacune des maladies suivantes :
– Mucoviscidose, dont la fréquence dans la population générale est 1/2500
– Galactosémie (1/40 000)
– Ataxie télangiectasie (1/90 000)
Réponses :
Le risque relatif d'avoir un enfant atteint d'une maladie autosomique récessive dans un couple consanguin par
rapport à la population générale :
- Mucovisidose
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- Galactosémie
- Ataxie télangiectasie
B. Cas cliniques
I. Cas clinique 1
Consultation de conseil génétique pour IV1 et IV2
Antécédent de maladie de Hurler (maladie récessive autosomique) dans la famille (IV3)
a) Calculer le coefficient de parenté de IV1 et IV2
b) Calculer le risque pour le couple IV1 et IV2 :
• d'avoir un enfant atteint de la maladie de Hurler ( fréquence : 1/90 000 dans la population générale)
• d'avoir un enfant atteint de phénylcétonurie, maladie récessive autosomique de fréquence 1/10 000
en sachant qu'il n'existe aucun antécédent dans la famille ?
• D'avoir un enfant atteint de trisomie 21 ?
Réponses :
a) Calculer le coefficient de parenté de IV1 et IV2
n ancêtres communs = 2 (I1 et I2)
m=3
p=3
Φ = Σ 1/2 (m+p+1) = 1/2 (3+3+1) + 1/2 (3+3+1) = 1/128 + 1/128 = 1/64
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b) Calculer le risque pour le couple IV1 et IV2 :
•
d'avoir un enfant atteint de la maladie de Hurler ( fréquence : 1/90 000 dans la population générale)
Lorsqu'il y a des antécédents familiaux on applique la
formule :
Risque que la mère soit hétérozygote
x
risque que le père soit hétérozygote
x
1/4
• Risque pour la mère (IV2) d'être hétérozygote : 1/16
• Risque pour le père (IV1) d'être hétérozygote : 1/16
→ Risque pour le couple IV1 et IV2 d'avoir un enfant atteint : 1/16 x 1/16 x 1/4 = 1/1024
•
d'avoir un enfant atteint de phénylcétonurie, maladie récessive autosomique de fréquence 1/10 000
en sachant qu'il n'existe aucun antécédent dans la famille ?
Probabilité d'avoir un enfant atteint d'une maladie autosomique récessive dans un mariage consanguin : q²+Fq.
→ En l'absence d'antécédent familial pour cette pathologie :
q2 + Fq = 1/10 000 + 1/64 x 1/100 ~ 1/6400
•
D'avoir un enfant atteint de trisomie 21 ?
Le risque d'être atteint de trisomie 21 est lié à l'âge maternel, et donc il est indépendant de la consanguinité.
II. Cas clinique 2
C et D : dystrophie musculaire progressive
Biopsie musculaire réalisée il y a de nombreuses années.
Dystrophie musculaire non caractérisée.
Dystrophies
hétérogènes.
musculaires
progressives :
génétiquement
La plus fréquente : dystrophie musculaire de Duchenne (lié au
chromosome X)
Mais il existe des formes récessives autosomiques.
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Vous recevez en consultation Mr A et Mme B, frères et sœurs de C et D, qui souhaitent connaître leur risque
d'avoir un enfant atteint de la même maladie.
Le conjoint de B ne lui est pas apparenté
Calculer le risque de chacun d'entre eux d'avoir un enfant atteint dans chacune des hypothèses :
– maladie récessive autosomique
– maladie liée au chromosome X
La forme autosomique récessive atteint un individu sur 90 000
a) Maladie autosomique récessive : Risque pour A et R d'avoir un enfant atteint de la maladie.
Risque que la mère soit hétérozygote x Risque que le père soit hétérozygote x 1/4
• Risque pour la mère (R) d'être hétérozygote : 1/4 (cousine d'un individu atteint)
• Risque pour le père (A) d'être hétérozygote : 2/3 (frère d'un individu atteint)
→ Risque pour A et R d'avoir un enfant atteint : 1/4 x 2/3 x 1/4 = 1/24
b) Maladie liée à l'X : Risque pour A et R d'avoir un enfant atteint de la maladie.
Le père de R n'est pas atteint : il ne peut pas transmettre l'allèle muté à sa fille qui ne peut pas être conductrice.
Il n'y a donc pas de risque de transmission.
c) Maladie autosomique récessive : risque pour B et son conjoint d'avoir un enfant atteint de la maladie.
Risque que la mère soit hétérozygote x risque que le père soit hétérozygote x 1/4
• Risque pour la mère (B) d'être hétérozygote : 2/3 (sœur d'un individu atteint)
• Risque pour son conjoint d'être hétérozygote : risque d'un individu de la population générale (loi de HardyWeinberg) : 2 pq = 2 √q2 = 2 x √1/90 000 = 2 x 1/300 = 1/150
→ Risque pour B et son conjoint d'avoir un enfant atteint : 2/3 x 1/150 x 1/4 = 1/900
d) Maladie liée à l'X : Risque pour B et son conjoint d'avoir un enfant atteint de la maladie.
Risque de la mère d'être hétérozygote x 1/4
B : fille d'une conductrice obligatoire
Risque d'être hétérozygote : 1/2
→ Risque d'avoir un enfant atteint : 1/2 x 1/4 = 1/8
Réalisation d'une nouvelle biopsie musculaire.
Conclusion : la forme récessive autosomique est liée à des mutations du gène H. Les deux individus atteints
sont homozygotes pour la mutation de ce gène.
Mr A n'est pas porteur de cette mutation alors que B est hétérozygote.
Estimez leur risque d'avoir un enfant atteint.
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e) Maladie autosomique récessive : Risque pour A et R d'avoir un enfant atteint de la maladie.
A n'est pas porteur de la mutation familiale. Pas de risque d'avoir un enfant atteint de cette maladie (due à des
mutations du gène H).
f) Maladie autosomique récessive : Risque pour B et son conjoint d'avoir un enfant atteint de la maladie.
Risque que la mère soit hétérozygote x risque que le père soit hétérozygote x 1/4
• Risque pour la mère (B) d'être hétérozygote : 1 (résultat de l'analyse génétique)
• Risque pour son conjoint d'être hétérozygote : risque d'un individu de la population générale (Loi de Hardy –
Weinberg) : 2pq = 2 √q2 = 2 x √1/90 000 = 2 x 1/300 = 1/150
→ Risque pour B et son conjoint d'avoir un enfant atteint : 1 x 1/150 x 1/4 = 1/600
III. Cas clinique 3
Dans la phénylcétonurie, la fréquence des hétérozygotes est de 1/50.
Calculer le risque d'avoir un enfant atteint
a) si les parents ne sont pas apparentés
b) en cas de mariage entre cousins germains
c) si un hétérozygote épouse sa cousine germaine
d) si le frère sain d'un malade épouse sa cousine germaine
a) si les parents ne sont pas apparentés
Parents non apparentés : risque de la population générale
Calcul de la fréquence de la maladie q2 :
2pq = 1/50 (rappel : p=1-q, q est négligeable devant p donc p~1)
Ainsi 2q = 1/50
q2 = (1/100)2 = 1/10 000
ou
Risque d'être hétérozygote pour la mère x risque d'être hétérozygote pour le père x ¼
= 1/50 x 1/50 x 1/4 = 1/10 000
b) en cas de mariage entre cousins germains
Probabilité d'avoir un enfant atteint dans le cas d'une maladie autosomique récessive
dans un mariage consanguin : q²+Fq
q2 : fréquence de la maladie = 1/10 000
F : coefficient de consanguinité (cousins germains) = 1/16
q2 + Fq = 1/10000 + 1/16 x 1/100 ~ 1/1600
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c) si un hétérozygote épouse sa cousine germaine
Risque que la mère soit hétérozygote x risque que le père soit hétérozygote x 1/4
• Risque pour le père d'être hétérozygote : 1
• Risque pour la mère d'être hétérozygote : 1/8 (car cousine germaine d'un hétérozygote)
→ Risque d'avoir un enfant atteint : 1 x 1/8 x 1/4 = 1/32
d) si le frère sain d'un malade épouse sa cousine germaine
Risque que la mère soit hétérozygote x risque que le père soit hétérozygote x 1/4
• Risque pour le père d'être hétérozygote : 2/3 (car frère d'un sujet atteint)
• Risque pour la mère d'être hétérozygote : 1/4 (car cousine d'un sujet atteint)
→ Risque d'avoir un enfant atteint : 2/3 x 1/4 x 1/4 = 1/24
IV. Cas clinique 4
Calculer le coefficient de consanguinité
–
de l'enfant de 1 et 2
–
de l'enfant de 3 et 4
– Coefficient de consanguinité de l'enfant de 1 et 2
n ancêtres communs = 1
m=2
p=2
F= Σ 1/2 (m+p+1) = 1/2 (2+2+1) = 1/32
–
Coefficient de consanguinité de l'enfant de 3 et 4
n ancêtres communs = 2
m=3
p=2
F = Σ 1/2 (m+p+1) = 1/2 (3+2+1) + 1/2 (3+2+1) = 1/64 + 1/64 = 1/32
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Merci à Zacharie de m'avoir tenu compagnie pendant ces 2 longues heures passionnantes. Dédicace à mes ptits
moduliens, à mon pélo Pauline, à Djigui qui n'a pas daigné se lever pour m'accompagner, à Robin qui arrivera
peut être un jour jusqu'à ce cours, et aux autres. Et des bisous à mes copains de l'IPC <3
Dédicace à Manon, Philou, Laura et Maud pour avoir assisté avec moi à cet ED ! Et puis un big bisou au
meilleur groupe de tuto, le tuto C3 ! Et enfin à mes VP-troll et VP-casserole préférées:) <3
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