UE4 - Guérin-Dubourg Appareil respiratoire : pharmacologie B. Asthme chronique : Anti-inflammatoires

UE4 - Guérin-Dubourg
Appareil respiratoire : pharmacologie
B. Asthme chronique : Anti-inflammatoires
On a parlé des bronchodilatateurs dans le traitement de l’asthme (traitement symptomatique,
indispensable dans le traitement de la crise, mais nécessaire aussi dans le traitement de fond pour lever
la gêne respiratoire), là on va étudier le traitement étiologique de l’asthme, c’est-à-dire la
levée de l’inflammation qui est l’élément physiopathologique central de l’asthme : les anti-
inflammatoires (traitement curatif).
Dans toutes les formes d’asthmes (allergie ou autre) il y a toujours de l’inflammation. De
même, pour un asthme persistant, il faudra utiliser des anti-inflammatoires de toute façon. A
partir du moment où on traite la chronicité de l’asthme, on se doit de donner des anti-
inflammatoires.
Parmi les anti-inflammatoires il existe 4 classes de médicaments :
•Corticoïdes inhalés : traitement anti-inflammatoire de base
•Anti-leucotriènes
•Cromones
•Anti-IgE : classe thérapeutique qui est aujourd’hui autorisée et qui est réservée aux
asthmes sévères (prescription par des spécialistes)
a. Corticoïdes
C’est un anti-inflammatoire : son action est prédominante sur l’inflammation chronique c’est-
à-dire la phase tardive de la réaction asthmatique et sur les processus physiopathologiques
observés au cours de la chronicité.
Ils vont limiter le recrutement cellulaire et l’infiltration cellulaire que l’on peut avoir au
niveau des tissus bronchiques lors de la phase tardive (≠ phase active = dégranulation
mastocytaire). Les corticoïdes exercent des effets multiples sur toutes les cellules impliquées
dans des phénomènes immuno-inflammatoires de l’asthme (dans la réponse immunitaire,
qu’elle soit spécifique ou non) : leucocytes, cellules épithéliales, muscle lisse, cellules
endothéliales. Toutes les cellules de l’immunité vont réagir aux corticoïdes.
Remarque : on parle d’AI stéroïdiens, à contrario des AINS.
Les corticoïdes sont immunomodulateurs, ils ont une capacité de régulations des mécanismes
immunitaires qui est quand même assez forte.
Les corticoïdes sont immunomodulateurs, ils ont une capacité de régulations des mécanismes
immunitaires qui est quand même assez forte.

• Voies d’administration :
•Voie inhalée : voie prépondérante dans le traitement de l’asthme ; en association fixe
avec des β2-mimétiques (au moins de courte durée d’action). On parlera donc de CSI
(Cortico Stéroïdes Inhalés
Remarque : On ne va jamais traiter un asthmatique avec uniquement des corticoïdes inhalés
•Voie orale en cures courtes : exacerbations non contrôlées par voie inhalée ; asthme
sévère ou persistant sévère
•Voie orale en cures longues pour la polyarthrite rhumatoïde
•Voie injectable (IV) : urgences et asthmes sévères
• Mécanismes d’action : effet transactivateur et inhibiteur
Les corticoïdes ont 2 types de mécanismes d’action:
•Transactivateur : active les molécules anti-inflammatoires. En effet, les corticoïdes
vont activer un facteur de transcription (GRE) qui va déclencher la synthèse de
molécules anti-inflammatoires (lipocortine, endonucléases, récepteur β-2)
•Inhibiteur (effet principal) : inhibe les molécules pro-inflammatoires. En effet, les
corticoïdes vont empêcher l’activation du facteur de transcription Nf-kappaB (facteur
de transcription phare de toutes les protéines de l’inflammation).
Remarque : les corticoïdes sont des dérivés des stéroïdes et sont donc des molécules
lipophiles qui diffusent donc passivement à travers la membrane plasmique.
Les corticoïdes agissent sur des récepteurs nucléaires et intracellulaires. Ça agit dans la
cellule, il n’y a pas de récepteur membranaire des corticoïdes.
Dans la voie transactivatrice → Quand ces récepteurs se lient aux corticoïdes ils vont, sous
forme d’homodimères, activer le GRE (glucocorticoïde responsive element) → activation
synthèse molécules anti-inflammatoire
Dans la voie inhibitrice → Les glucocorticoïdes couplés au GRE sous forme d’hommodimère
vont avoir la faculté d’inhiber la voie des Nf-Kappab, donc limiter la production de facteurs
pro-inflammatoires.
Corticoïdes inhalés :
• Indications :
Traitement continu anti-inflammatoire de l’asthme au minimum persistant (léger, modéré à
sévère). A partir du moment où l’on rentre dans la persistance, on doit de ce fait introduire des
longues durées d’action en terme de β2-mimétiques et y associer un traitement de fond de
l’inflammation avec les corticoïdes.

Remarque : pour un asthme intermittent, les β2-mimétiques de courte durée d’action suffisent.
Ce qu’il faut retenir : Avant tout, le traitement de fond, étiologique, chronique de l’asthme est
le traitement anti-inflammatoire mais on les introduit au moment où on arrive à un stade
d’asthme persistant léger.
Non utilisés en voie de choc comme on le fait avec les B2-mimétiques.
On va les introduire de façon permanente, pour que ça ait un effet plutôt persistant, pour lever
cette inflammation chronique. L’inflammation est le mécanisme physiopathologique commun
à toutes les formes d’asthme. Dans toutes les formes d’asthme on peut utiliser des
glucocorticoïdes.
• Effet anti-inflammatoire :
•Réduire la fréquence des gênes respiratoires et une baisse du recours aux
bronchodilatateurs de courte durée d’action
•Réduction du nombre d’exacerbations
Question élève : Ça fait grossir les corticoïdes ?
Réponse : On va avoir un effet Cushing. C’est un produit hyperdopant. Par contre, pris
pendant longtemps on peut avoir de l’ostéoporose, de l’insuffisance rénale par rétention
hydrosodée; et ça fait grossir également. Ce n'est pas forcément une prise de masse
graisseuse, mais plutôt d’œdèmes. Si traitement long cours, il faut donc faire un régime sans
sel.
• Délai d’action :
Attention → les corticoïdes, même par voie inhalée, ont un délai d’action qui n’est pas
immédiat. Leur effet n’apparait qu’au bout de 5-10jours. « Il faut donc s’assurer que le
patient prenne bien son médicament tous les jours. ». L’évaluation d’un traitement aux
corticoïdes se fait au bout de 3mois (par un EFR, ou en questionnant sur la prise quotidienne de
ventoline).
Remarque : avant ces 5-10 jours, ce ne sont que les β2-mimétiques qui auront un effet.
• Durée de l’effet : l’effet apparaît tardivement et la durée de l’effet peut se poursuivre
plusieurs jours après l’arrêt du traitement.
Pourquoi ? L'effet est inhibé à plusieurs niveaux l’activation cellulaire, la réponse
immunitaire et l’infiltration cellulaire liée à la réponse immunitaire. C’est donc bien un effet
qui met du temps à se mettre en place.
• Effet maximal : pour des corticoïdes inhalés 6 à 12 semaines (traitement qui est donc à
réévaluer tous les 3mois). Pendant les premières semaines les bronchodilatateurs sont donc
bien utiles.
•Effets indésirables :

Les corticoïdes sont classés dans les médicaments immunomodulateurs voire
immunosuppresseurs en fonction des concentrations que l’on va donner.
Au niveau local :
•Candidoses oropharyngées (mycose de la muqueuse buccale due à un champignon)
•Gêne pharyngée, raucité voix, dysphonie
Comment ça arrive ? → on fait de l’immunomodulation/immunosuppression au niveau local,
ce qui favorise le développement de pathologies opportunistes dans la bouche
→ il faut donc bien se rincer la bouche après avoir pris des corticoïdes inhalés !
Au niveau général :
Uniquement à forte dose et plus vraisemblablement lorsque l’on prend les corticoïdes par
voie orale. En effet, par voie inhalée, les effets systémiques seront limités.
•Amincissement cutané (couche du derme plus fine), hématomes sous cutanés
•Insuffisance surrénalienne, Cushing (ou syndrome Cushinoïde : on fait des sortes
d’œdèmes)
Il est donc important de trouver la posologie minimale efficace et surtout pour corticoïdes par
voie orale !
Il ne faut pas abuser des corticoïdes ; on ne va pas blinder le patient de corticoïdes avec une
posologie maximale. Trop en donner ne sert à rien.
Question : C’est quoi le Cushing ?
Réponse : C’est une pathologie qui amène une hypersécrétion de corticoïdes, maladie
congénitale. Physiotype particulier: joues gonflées, fragilité osseuse, maigre sur le reste du
corps.
• Précautions d’emploi :
-Rinçage de bouche après inhalation
-Recherche de la dose minimale efficace : l’idéal est de ne pas trop charger le patient
la première fois, et si au cours des trois mois le traitement n’atteint pas l’efficacité
recherchée, on va modifier la posologie ou changer de molécule.
-S’assurer de l’observance : l’efficacité est de 6 à 12 semaines, ce qui amène le patient
à douter sur son traitement au début, donc il faut insister et éduquer les patients
asthmatiques sur la prise du traitement. Le traitement n’aura d’effet que si le patient
prend le traitement tous les jours ! Si un jour le patient respecte bien l’observance, il
pourra arrêter le traitement ; l’asthme est réversible si le traitement est bien suivi.
-Vérifier régulièrement la technique d’inhalation : pour s’assurer que le patient
n’aspire pas inutilement de l’air.
• Posologies : à effets équivalents: 3 molécules principales

Ces 3 molécules ont des puissances différentes. En effet, à posologie égale, il y en a qui
auront des effets plus importants. A partir de ces 3 formes, qui ont des puissances différentes
et des posologies différentes, on a 9 possibilités d’adaptation posologique du traitement pour
chercher une dose minimale efficace.
Dans le cas d’un patient qui reçoit du Fluticasone >500µg/j, et que la dose est efficace, on ne le
laissera pas avec ce traitement. On ne laissera pas un patient avec du « puissant » tout le temps parce
que si son asthme s’aggrave on n’aura plus d’alternative thérapeutique. On cherchera donc la dose
minimale efficace.
Corticoïdes inhalés : associations fixes
Certains corticoïdes inhalés sont donnés seuls mais sont de moins en moins prescrits. Le
Becotide® est l’exemple parfait (c’est la ventoline rouge).
Mais les corticoïdes sont quasiment tout le temps donnés en association fixe. En effet de plus
en plus, les médicaments qui nous sont proposés sur le marché sont des associations β2-
mimétique de longue durée d’action + corticoïdes. Ces 2 principes actifs associés
permettent de traiter un asthme persistant léger.
• Indications :
•Asthmatiques non contrôlés par les corticoïdes seuls
•BPCO (broncho-pneumopathie chronique obstructive) avec exacerbations malgré un
traitement bronchodilatateur continu
• Spécialités (3 associations):
•Innovair® : béclométasone + formoterol : le moins puissant à posologie équivalente
•Symbicort® : budésonide + formoterol
•Seretide® : fluticasone + salmétérol: le plus puissant aujourd’hui.
NB : Pour les associations, il y a des puissances différentes de médicaments sachant que le
Seretide contient la fluticasone (qui est le corticoïde le plus puissant) et l’Innovair contient le
béclométasone (qui est le corticoïde le plus faible).
Spécialité
Faible
Moyenne
Forte
Béclométasone
(le moins puissant)
Becotide®
Beclojet®
Nexxair®
…
200-500 µg/j
(puissant ---)
500-1000 µg/j
˃1000 µg/j
Budésonide
Miflonide®
Pulmicort®
200-400 µg/j
400-800 µg/j
˃800 µg/j
Fluticasone
(le plus puissant)
Floxotide®
100-250 µg/j
250-500 µg/j
˃500 µg/j
(puissant+++)