Prédispositions génétiques aux cancers et facteurs de risques

23.09.2011
UE.2.9.S5
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Prédispositions génétiques aux cancers et facteurs de risques
Le cancer : qqs chiffres
- 270 000 nvx cas/an en France
- 1 personne sur 4
- 1 personne sur 3
La survenue d’un cancer suscite la question de son origine :
- Alcool
- Pollution
- Tchernobyl
- Hérédité
- Stress
- Cause mystique
- Tabac
- Alimentation
Mode de transmission des terrains de prédisposition aux tumeurs : le terrain est présent chez un des
parents. Ce mode de transmission est dit autosomique dominant. Il est monogénique, supporté par
un seul allèle d’un seul gène. Cet allèle est porteur d’une mutation dite germinale. C'est-à-dire
présente à l’état hétérozygote dans toutes les cellules de l’individu porteur.
On entend par mutation une variation dans la séquence d’un gène dont les conséquences sont
délétères au niveau de la protéine pour laquelle code ce gène.
Environnement =
mutagènes
Terrain =
hérédité
Hasard = évènements
aléatoires

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Ex de mutations
- Mutation faux-sens : elle modifie un codon et remplace un acide aminé par un autre
- Mutation non-sens : elle remplace un codon par un codon stop
- Décalage du cadre de lecture (=frame shift)
- Insertion
- Délétion
- Mutation des sites d’épissage
- Mutation du promoteur
A l’inverse un polymorphisme est une variation de la séquence d’un gène sans conséquence au
niveau de la fonction de la protéine. Problème des variantes de signification inconnue.
Modèle de KNUDSON
- 1 gamète (haploïde) avec mutation dans un gène de prédisposition
- un individu avec mutation d'un allèle de ce gène dans toutes ses cellules (mutation
germinale), l'autre allèle est fonctionnel et suffit (récessivité à l’échelle de la cellule)
- Perte de l'allèle sain restant dans certaines cellules, par délétion le plus souvent : perte de la
fonction assurée par ce gène
- Transmission aux cellules filles
- Autres évènements cancer
Demandes formulées au sein des familles concernées par un risque héréditaire de cancer :
- Evaluation des risques
- Moyens d’y faire face
- Prise en charge des apparentés
1er coup
2ème coup

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Evaluation des risques
- Approche statistique
 Abaques ou programmes informatiques
 Risque moyen compte tenu de l’histoire personnelle et familiale.
- Approche génétique
Test génétique
Deux issues possibles :
- Une mutation dans un gène de prédisposition est identifiée
- Aucune anomalie n’est détectée
Résultat négatif :
 Pas de terrain de prédisposition ?
 Mutation dans un autre gène que celui analysé?
 Mutation dans un gène encore inconnu ?
 Mutation indétectable ?
 Le doute est maintenu
 Retour à l’approche statistique
 Conservation des échantillons

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Résultat positif :
 L’histoire de la famille est élucidée
 Un diagnostic prédictif est possible chez les apparentés majeurs et qui le souhaitent
 Les mesures de prévention sont centrées sur les apparentés réellement à risque
 Les apparentés ne partageant pas le terrain prédisposant sont rassurés
Prédisposition héréditaire aux cancers du sein et de l’ovaire
- Ces cancers sont fréquents (42 000 cancers du sein et 4700 cancers de l’ovaire par an en
France), 1 femme sur 10 et 1 sur100 respectivement
- 5 à …% des cas seraient liés à un terrain génétique prédisposant
Arguments en faveur :
- Plusieurs cas dans une famille sur plusieurs générations
- Ages de diagnostic jeunes (<40-50) mais pas forcément
- cancers du sein bilatéraux ou multifocaux
- Association cancer du sein et cancer de l'ovaire dans une même famille et surtout chez une
même personne
Les gènes
- BRCA1 et BRCA2 :
- gènes codant pour des protéines impliquées dans la réparation de l ’ADN et dans la
différentiation de la glande mammaire
Spectre des tumeurs BRCA
- Sein
- Ovaire
 Sein chez l’homme
 Trompe de Fallope
 Pancréas, surtout BRCA2
 Prostate
 Colon

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Les risques
- Risque moyen de cancer du sein : 50% à 50 ans, 70% à 70 ans
- Risque moyen de cancer de l'ovaire : 10 à 30% sur la durée de l'existence. Variable selon les
familles
Prévention du cancer du sein
Surveillance sénologique :
Contexte:
- Femmes jeunes
- Seins denses
- Radio-sensibilité ?
- Tumeurs médullaires peu spiculées, peu denses
Moyens à disposition
- Examen clinique des seins
- Mammographie
- Echographie
- IRM
- Analyse cytologique des images anormales
Surveillance sénologique
- Mammographies annuelles, face et oblique externe, double lecture comparative, numérique
si possible, complétées par une échographie
- A partir de 30 ans et jusqu’à une espérance de vie < à 5-10 ans
- Examen clinique des seins dans l’intervalle à 6 mois
- Intérêt émergeant de l ’IRM mammaire, à préférer si un examen est nécessaire avant 30 ans
(+écho)
- Bilan avant et après une grossesse.
Chirurgie prophylactique
- Indication à priori que si risque de cancer du sein important : mutation présente ou risque
statistique (pas recommandé si <20%)
- Technique : mastectomie totale avec conservation de l’étui cutané (SSM) et exérèse
(discutée et à discuter) de la plaque aréolo-mamelonnaire (PAM)
- Reconstruction immédiate
- Analyse histologique
- Peu justifié avant trente ans
- Consultation psychologique, délai de réflexion, CCP,
- Suivi médical et psychologique
- IRM avant et après
- Efficacité >95%
- Satisfaction >70%
- Décision individuelle