Résistances à la vitamine D par défaut de fonction de son

131 Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (X), n° 3, mai/juin 2006 et n° 4, juillet/août 2006
Syndromes de résistance
aux hormones stéroïdes
Résistances à la vitamine D par défaut de fonction
de son récepteur
Vitamin D resistances due to defects in vitamin D receptor function
M. Garabedian, M. Nguyen*
et les études cliniques qui ne révèle
pas d’anomalies majeures chez les
parents de patients atteints, suggèrent
qu’un seul allèle fonctionnel suffit à
assurer une réponse normale des cel-
lules cibles à la vitamine D.
Conséquences cliniques
d’un défaut de fonction
du récepteur de la
vitamine D sur le
métabolisme calcique
et la minéralisation du
squelette
Les mutations sur le gène codant
pour le récepteur de la 1,25-(OH)2D
(VDR) entraînent un rachitisme
hypocalcémique vitaminorésistant (1-
3). Cette forme de rachitisme décrite
depuis 1978 est appelée HVDRR
par certains auteurs (hypocalcemic
vitamin D resistant rickets). D’autres
auteurs lui préfèrent l’appellation
de “rachitisme pseudo-carentiel de
type II” (en anglais, pseudo-defi-
ciency rickets type II ou PDR II) pour
le distinguer du rachitisme carentiel
(deficient rickets) et du rachitisme
par défaut génétique de production
de 1,25-(OH)2D (PDR type I).
Cette pathologie est transmise de
façon autosomique récessive. Elle
est rare (moins de 50 cas en France)
et elle est principalement observée
parmi les populations originaires du
pourtour méditerranéen.
La maladie est reconnue assez tôt
dans la vie, entre 6 mois et 3 ans,
L
a vitamine D est indispensable
pour l’absorption intestinale
du calcium alimentaire et,
par conséquent, la minéralisation
du squelette. Son action osseuse
résulte également d’un effet local
sur la prolifération/différenciation
des cellules osseuses, sur la produc-
tion de l’hormone parathyroïdienne,
et, possiblement, sur la réabsorption
tubulaire rénale du calcium et des
phosphates. De plus, depuis une
dizaine d’années, le champ de ses
fonctions s’est étendu au contrôle
de régulateurs clés des défenses
immunitaires et à celui de la proli-
fération/différenciation de cellules
tumorales.
Pour assurer ses fonctions, la vita-
mine D doit être transformée, dans
le foie puis les reins, en sa forme
active, la 1,25-dihydroxyvitamine D
(1,25-[OH]2D). Celle-ci agit ensuite
en se liant à son récepteur spécifi-
que (VDR), présent dans les cellules
cibles. Ce récepteur est codé par un
gène porté par le chromosome 12.
Un défaut de fonction majeur de ce
récepteur entraîne un rachitisme dit
“vitaminorésistant”, parce qu’il n’est
pas corrigé par un apport de vita-
mine D suffisant pour compenser une
carence en vitamine D. Ce rachitisme
s’accompagne d’une hypocalcémie et
d’une hyperparathyroïdie secondaire
et résulte majoritairement du défaut
d’absorption intestinale de calcium.
Il s’associe dans la moitié des cas à
une alopécie, totale ou partielle, visi-
ble dès les premiers mois de la vie. La
transmission récessive de la maladie
* Inserm U561, hôpital Saint-Vincent-de-Paul,
Paris.
Cette revue traite de la clinique des patients porteurs d’un défaut
de fonction du récepteur de la vitamine D et des anomalies génétiques
connues pour en être responsables.
Elle aborde également une question plus actuelle sur les conséquen-
ces pathologiques de cette résistance sur la différenciation cellulaire et
les fonctions immunologiques.
Elle évoque enfin de possibles “résistances” liées à des polymor-
phismes du gène codant pour le VDR dans la population générale. Ces
variants pourraient, en effet, influencer le risque de survenue de mala-
dies posant des problèmes majeurs en santé publique, telles que l’os-
téoporose, le cancer ou les maladies auto-immunes.
Mots-clés : Vitamine D – Récepteur – Rachitisme.
Keywords: Vitamin D – Receptor – Rickets.
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points FORTS

132 Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (X), n° 3, mai/juin 2006 et n° 4, juillet/août 2006
aux hormones stéroïdes
Syndromes de résistance
Gène muté
Âge début
Consanguinité
Rachitisme
Alopécie
Biologie
Hypocalcémie
Hypophosphatémie
PAL élevée
PTH élevée
25-(OH)D basse
1,25-(OH)2D basse
1,25-(OH)2D élevée
Calciurie basse
Hyperaminoacidurie
Carence
> 3 mois
±
+++
non
+++
++
+++
+++
oui
±
±
+++
+++
PDR I
CYP17-1
> 6 mois
±
++
non
+++
++
+++
+++
non
oui
non
+++
+++
PDR II
VDR
> 6 mois
+++
+++
oui/non
+++
++
+++
+++
non
non
oui
+++
+++
Tableau I. Clinique et biologie des rachitismes carentiels et pseudo-carentiels.
Mutation
Vitamine D
1-hydroxyvitamine D
Calcium oral
Perfusion de calcium
Évolution des
déformations osseuses
Durée du traitement
Carence
5 mg
(1 Mg/j)
0,5-1,5 g/j
±
Correction
en 3-24 mois
3-6 mois
PDR I
CYP17-1
0,25-1 mg/j
(1-6 Mg/j)
0,5-1,5 g/j
±
Correction
en 3-24 mois
à vie
PDR II
VDR
> 5 mg/j
> 10 Mg/j
> 3 g/j
++++
Correction
en 6-24 mois
à vie
Tableau II. Traitement des rachitismes carentiels et pseudo-carentiels.
par l’apparition d’un retard de crois-
sance et de déformations osseuses
très importantes (2, 3). Ces déforma-
tions osseuses résultent d’un défaut
de minéralisation des plaques méta-
physo-épiphysaires clairement visi-
ble sur les radiographies des os longs.
Elles s’accompagnent de fractures et
de douleurs osseuses. Elles siègent
majoritairement aux membres infé-
rieurs et aux côtes, mais peuvent
concerner les membres supérieurs.
Elles sont similaires à celles trou-
vées chez les enfants ayant un rachi-
tisme carentiel et chez ceux ayant un
défaut génétique de production de
1,25-(OH)2D, mais s’en distinguent
souvent par leur sévérité.
Le tableau clinique inclut par ailleurs
les autres signes classiquement
observés chez les enfants carencés
en vitamine D, tels que troubles res-
piratoires, les infections des voies
respiratoires, l’asthénie musculaire.
Quelques signes d’hyperexcitabilité
neuromusculaire résultant de l’hypo-
calcémie peuvent être observés, mais
peu de convulsions hypocalcémiques
ont été rapportées chez ces enfants.
Enfin, un trait caractéristique est
l’association fréquente de ce tableau
de rachitisme à une alopécie, totale
ou partielle (tableau I).
Le tableau biologique est semblable
à ceux des rachitismes carentiel et
pseudo carentiel de type I : hypocal-
cémie/hypocalciurie, hyperparathy-
roïdie secondaire, hypophosphatémie
et élévation du taux de réabsorption
tubulaire des phosphates, élévation
de l’activité sérique des phosphata-
ses alcalines (tableau I).
Le diagnostic repose sur les dosa-
ges des métabolites de la vitamine D
avant et sous traitement de même
que sur la notion d’une résistance à
des doses très élevées de vitamine D.
Avant traitement, le dosage de la
25-hydroxyvitamine D (25-[OH]D)
circulante permet le plus souvent
d’éliminer une carence en vitami-
ne D (tableau I). Celui de la 1,25-
(OH)2D permet d’identifier les
patients résistant à la 1,25-(OH)2D,
lorsqu’il est effectué 5 à 10 jours
après une charge de vitamine D. En
effet, les valeurs de 1,25-(OH)2D
dans le sang s’élèvent alors très au-
dessus des valeurs normales en cas
de résistance (figure 1), à la diffé-
rence de ce qui est observé chez les
patients avec rachitisme par défaut
de synthèse de la 1,25-(OH)2D. De
plus, en cas de résistance sévère au
1,25-(OH)2D, on observe une cor-
rection insuffisante des signes biolo-
giques de rachitisme malgré l’éléva-
tion franche des valeurs circulantes
de 1,25-(OH)2D sous traitement.
Des tests in vitro peuvent par
ailleurs être réalisés à partir de
cellules prélevées chez le patient,
fibroblastes de peau ou cellules cir-
culantes, pour affirmer la résistance
et évaluer l’effet de la 1,25-(OH)2D
sur la prolifération cellulaire et cer-
taines activités enzymatiques. Il est
également possible d’analyser dans
ces cellules l’expression du récep-
teur, ainsi que sa capacité à lier la
1,25-(OH)2D, à former un hétéro-
dimère avec le RXR, ou à se lier à
des séquences spécifiques (VDRE)
de promoteurs de gènes cibles, ou
encore à des coactivateurs ou coré-
presseurs. Lorsque les mutations
du gène VDR ont été identifiées,
le même type d’études peut être
réalisé sur des cellules transfectées
avec un VDR présentant la muta-
tion identifiée chez le patient.
Mais le diagnostic s’appuie mainte-
nant sur le séquençage d’ADN géno-
mique ou d’ADNc à partir des cellu-

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Syndromes de résistance
aux hormones stéroïdes
0
1,6
1,8
2
2,2
2,4
2,6
1,1
1,3
1,5
1,7
400
800
1 200
50
150
250
50
150
250
350
450
200
600
1 000
1 400
1 800
CALCÉMIE
(mmol/l)
PHOSPHATÉMIE
(mmol/l)
PHOSPHATASES
ALCALINES (IU/l)
PTH
(ng/ml)
25-(OH)D
(ng/ml)
1,25-(OH)2D
(pg/ml)
TRAITEMENT
1-(OH)D3 (Mg/j)
25-(OH)D3 (Mg/j)
250
1993 1995 1997 1999 2001
75
100
15
8
Figure 1. Évolution des marqueurs sanguins du métabolisme phosphocalcique avant et sous
traitement vitaminique D chez un enfant avec résistance à la vitamine D par mutation du
VDR. Sont indiquées sur cette figure les concentrations sériques en calcium, phosphore,
activité des phosphatases alcalines, hormone parathyroïdienne (PTH), 25-hydroxyvitamine
D, forme de réserve de la vitamine D (25-[OH]D) et 1,25-dihydroxyvitamine D, forme active
de la vitamine D (1,25-[OH]2D). Le traitement a comporté successivement un analogue de
la 1,25-(OH)2D3 (1-[OH]D3) puis de la 25-(OH)D3 qui a permis d’augmenter significati-
vement les réserves de vitamine D et la production de 1,25-(OH)2D3, et ainsi de corriger les
signes cliniques, radiologiques et biologiques de rachitisme (hypocalcémie, hypophospha-
témie, élévation de PTH et élévation de l’activité des phosphatases alcalines). Les valeurs
normales pour l’âge sont indiquées en gris pour tous les paramètres.
les sanguines des patients mettant en
évidence les anomalies sur le gène
codant pour le VDR. Enfin, les cellu-
les du liquide amniotique peuvent être
utilisées pour un dépistage anténatal
lorsque l’on sait qu’un membre de la
fratrie est porteur de la maladie.
Le traitement de ces résistances
fait appel à des doses massives de
vitamine D2 ou D3, de 25-(OH)D3,
ou de dérivés 1-alpha-hydroxylés
de la vitamine D3 (tableau II). Les
concentrations efficaces de 1,25-
(OH)2D sont dans cette maladie
100 à 1 000 fois plus élevées que
celles mesurées chez les sujets bien
portants (figure 1). Elles peuvent
être obtenues par un apport massif
de vitamine D, jusqu’à 15 mg/j, ou
de 25-(OH)D3, jusqu’à 5 mg/j, leur
conversion en 1,25-(OH)2D n’étant
pas rétrocontrôlée en cas de mutation
du VDR. Ces concentrations sont
plus difficilement atteintes par un
apport élevé des dérivés 1-hydroxylé
de la vitamine D (10 à 50 µg/j), car la
demi-vie dans le sang de ces dérivés
n’est que de quelques heures.
La réponse à ces vitaminothérapies
massives est variable d’un sujet à
l’autre, satisfaisante de façon dura-
ble ou transitoire pendant quelques
mois chez certains, insuffisante ou
nulle chez d’autres.
Chez certains patients, la correction
des troubles n’est obtenue qu’au
prix de traitements contraignants,
calcithérapie orale à haute dose,
jusqu’à 9 g/j/m2, ou calcithérapie
par voie endoveineuse au long cours
nécessitant la pose d’un cathéter
intracave ou d’une fistule artériovei-
neuse et imposant une surveillance
dans des centres spécialisés (4).
Anomalies génétiques
responsables du défaut
de fonction du VDR
Après une première identification
en 1988, la liste des anomalies du
gène VDR responsables de rachi-
tisme s’allonge chaque année (1-3).

134 Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (X), n° 3, mai/juin 2006 et n° 4, juillet/août 2006
aux hormones stéroïdes
Syndromes de résistance
Tableau III. Mutations identifiées sur le gène codant pour le récepteur de la vitamine D chez des patients avec rachitisme hypocalcémique
vitaminorésistant avec ou sans alopécie.
Rachitisme hypocalcémique vitaminorésistant avec alopécie
Mutation homozygote Changement de base Exon Domaine Références
Arg30stop CGA-TGA 2 DBD Zhu et al. (12), Mechica et al. (13)
Gly33Asp GCC-GAC 2 DBD Hughes et al. (14)
His35Gln CAC-CAG 2 DBD Yagi et al. (15)
Lys45Glu (42*) AAA-GAA 2 DBD Rut et al. (16), Nguyen et al. (17)
Gly46Asp GGC-GAC 2 DBD Lin et al. (18)
Phe47Ile (44*) TTC-ATC 2 DBD Rut et al. (16)
Arg50Gln (47*) CGA-CAA 3 DBD Saijo et al. (19)
Arg73stop CGA-TGA 3 DBD Wiese et al. (20), Cockerill et al. (21)
Arg80Gln (77*) CGG-CAG 3 DBD Sone et al. (22), Malloy et al. (23)
Glu92fs Intron E Hawa et al. (24)
Gln152stop (149*) CAG-TAG 4 charnière Kristjansson et al. (25)
Cys190Trp TGT-TGG 5 LBD Thompson et al. (26)
Leu233fs GTC-GTG 6 LBD Cockerill et al. (21)
Phe251Cys TTC-TGC 6 LBD Malloy et al. (27)
Gln259Pro CAG-CCG 7 LBD Cockerill et al. (21)
Tyr295stop TAC-TAA 7 LBD Malloy et al. (28, 30), Ritchie et al. (29), Wiese et al. (20)
Gln317stop CAG-TAG 8 LBD Malloy et al. (31)
Arg391Cys CGC-TGC 9 LBD Whitfield et al. (32)
Exon7-9 délétion LBD Thompson et al. (26)
aucune Hewison et al. (33)
Mutations hétérozygotes
Glu329Lys
366del C GAG-AAG 8 9
LBD
LBD Miller et al. (34)
Arg391Ser
Leu263Arg
CGC-AGC
CTG-CGG
9
7
LBD
LBD Nguyen et al. (35)
HVDRR sans alopécie
Mutation homozygote Changement de base Exon Domaine Références
Ile268Thr ATT-ACT 7 LBD Malloy et al. (36)
Arg274Leu (271*) CGC-CTC 7 LBD Kristjansson et al. (25)
Trp286Arg TGG-CGG 7 LBD Nguyen et al. (37)
His305Gln CAC-CAG 8 LBD Malloy et al. (38)
Ile314Ser ATC-AGC 8 LBD Whitfield et al. (32)
Glu420Lys CAA-AAA 9 LBD Malloy et al. (39)
* entre parenthèses sont indiqués les acides aminés mutés avec la numérotation du VDR rapportée par les auteurs (correspondant au récepteur
plus court de trois acides aminés, 424 au lieu de 427 acides aminés).

135 Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (X), n° 3, mai/juin 2006 et n° 4, juillet/août 2006
Syndromes de résistance
aux hormones stéroïdes
Arg391Cys
Arg391Ser
Trp286Arg
Tyr295stop
His305Gln Glu329Lys
366delC
Ile314Ser
Gln317stop
Leu233fs
Phe251Cys
Ile268Thr
Arg274Leu
Gln259Pro
Leu263Arg
Arg30stop
Arg50Gln
Gly33Asp Arg73Gln
His35Gln Arg73stop
Lys45Glu Arg80Gln
Gly46Asp Glu92Fs Gln152stop
Cys190Trp
Phe47Ile
Glu420Lys
H1 H2 H3 H4 H5 S1 H6 H7 H8 H9 H10 H11 H12
DBD
Hélice
domaine de liaison au ligand (LBD)
charnière
ß-turn
Zn2+ Zn2+
ATG TGA
1F 1E 1A 1D 1B 1C 2 3 4 5 6 7 8 9
Figure 2. Structure du récepteur de la vitamine D (ADN génomique et de protéine) et loca-
lisation des mutations décrites chez les patients avec rachitisme hypocalcémique résistant
à la vitamine D. Partie supérieure : structure de l’ADN génomique avec exons codants (2
à 9) et non codants. Partie médiane : structure de la protéine avec les deux structures en
doigt de zinc du domaine de liaison à l’ADN, le domaine charnière, et le domaine de liaison
au ligand avec ses structures en hélice et sa région a-turn. Partie inférieure : mutations
décrites et leur localisation sur la protéine (ponctuelles, codon stop, délétion, décalage du
cadre de lecture).
Près d’une trentaine de mutations
différentes sont décrites à ce jour
(figure 2, tableau III).
Le fort niveau de consanguinité dans
les populations sensibles du pourtour
méditerranéen rend compte de la
fréquence élevée de patients homo-
zygotes pour une mutation donnée.
Mais plusieurs cas de doubles muta-
tions hétérozygotes ont maintenant
été décrits (tableau III).
La plupart des mutations sont des
mutations ponctuelles localisées sur
l’un des 8 exons codants du gène
VDR, mais quelques mutations non-
sens et délétions ont été décrites
(figure 2). Ces mutations concernent
aussi bien le domaine de liaison à
l’ADN (exons 2 et 3) que le domaine
de liaison du ligand (exons 6-9),
ainsi que la région charnière (exons
4 et 5). Leurs conséquences sur la
fonctionnalité du VDR dépendent de
leur localisation : défaut de liaison
de l’hormone, défaut de transloca-
tion du complexe hormone-récepteur
ou défaut de liaison du complexe à
l’ADN. Certaines de ces mutations
altèrent également la capacité du
VDR à s’hétérodimériser avec un
autre récepteur, le RXR, et/ou à lier
des coactivateurs tels que SRC-1.
Défaut de fonction du
VDR et signes cliniques
non liés au métabolisme
calcique et osseux
(alopécie, cancer et
maladies auto-immunes)
Malgré leur diversité, les altérations
du gène codant pour le VDR ont
une traduction clinique assez uni-
voque : celle d’un rachitisme sévère
et résistant à l’administration de
1,25-(OH)2D. Plusieurs actions de
la vitamine D non liées au métabo-
lisme phosphocalcique et osseux ont
été documentées in vitro et en expé-
rimentation animale, sur la diffé-
renciation cellulaire et les fonctions
immunitaires, par exemple. Cepen-
dant, il n’y a pas, à l’heure actuelle,
d’évidence de risque plus élevé de
développer un cancer ou une mala-
die auto-immune chez les patients
porteurs d’un défaut de fonction du
VDR, même si quelques défauts de
leurs fonctions macrophagiques ont
pu être objectivés in vitro. De même,
les souris ayant subi une invalida-
tion de leur gène VDR présentent un
défaut de fonction macrophagique et
une maturation plus grande de leurs
cellules dendritiques présentatrices
d’antigènes, mais n’ont pas de risque
plus élevé de développer un diabète
de type I (5, 6).
Cependant, des études récentes sug-
gèrent l’existence possible, mais res-
treinte à certains patients avec muta-
tions du VDR, d’anomalies concernant
les actions de la vitamine D non liées
au métabolisme calcique et osseux.
Ainsi, les premières expériences de
transfection cellulaire avec des VDR
mutés montrent que l’effet délétère de
ces mutations sur la transcription de
gènes dépend du gène cible considéré
et du type de mutation (tableau IV).
Par exemple, certaines mutations blo-
quent l’effet de la 1,25-(OH)2D sur la
transcription de gènes impliqués dans
le métabolisme osseux et la minéra-
lisation du squelette (ostéocalcine et
ostéopontine), mais n’affectent pas
celle de gènes impliqués dans la proli-
fération/différenciation de granulocy-
tes/macrophages (GMCSF) ou dans
la maturation des cellules dendritiques
présentatrices d’antigènes (RelB).
À l’inverse, d’autres mutations, dont
Arg391Ser, bloquent l’effet inhibiteur
de la 1,25-(OH)2D sur la transcription
du gène RelB mais non l’effet acti-
vateur de cette vitamine sur le gène
CYP24 qui code pour la vitamine
D-24-hydroxylase, l’enzyme clé du
catabolisme de la vitamine D. Ainsi,
il est possible que certaines mutations
du gène VDR aggravent le risque de
développer une maladie auto-immune
ou une affection tumorale, sans lien
avec la sévérité du rachitisme que pré-
sentent les patients.
L’alopécie est une autre conséquence,
non liée au métabolisme calcique,
du défaut de fonction du VDR. Cette
anomalie n’est présente que chez cer-