Résistances à la vitamine D par défaut de fonction de son

Résistances à la vitamine D par défaut de fonction
de son récepteur
Vitamin D resistances due to defects in vitamin D receptor function
M. Garabedian, M. Nguyen*
points FORTS
▲ Cette revue traite de la clinique des patients porteurs d’un défaut
de fonction du récepteur de la vitamine D et des anomalies génétiques
connues pour en être responsables.
▲ Elle aborde également une question plus actuelle sur les conséquences pathologiques de cette résistance sur la différenciation cellulaire et
les fonctions immunologiques.
▲ Elle évoque enfin de possibles “résistances” liées à des polymorphismes du gène codant pour le VDR dans la population générale. Ces
variants pourraient, en effet, influencer le risque de survenue de maladies posant des problèmes majeurs en santé publique, telles que l’ostéoporose, le cancer ou les maladies auto-immunes.
Mots-clés : Vitamine D – Récepteur – Rachitisme.
Keywords: Vitamin D – Receptor – Rickets.
L
a vitamine D est indispensable
pour l’absorption intestinale
du calcium alimentaire et,
par conséquent, la minéralisation
du squelette. Son action osseuse
résulte également d’un effet local
sur la prolifération/différenciation
des cellules osseuses, sur la production de l’hormone parathyroïdienne,
et, possiblement, sur la réabsorption
tubulaire rénale du calcium et des
phosphates. De plus, depuis une
dizaine d’années, le champ de ses
fonctions s’est étendu au contrôle
de régulateurs clés des défenses
immunitaires et à celui de la prolifération/différenciation de cellules
tumorales.
* Inserm U561, hôpital Saint-Vincent-de-Paul,
Paris.
Pour assurer ses fonctions, la vitamine D doit être transformée, dans
le foie puis les reins, en sa forme
active, la 1,25-dihydroxyvitamine D
(1,25-[OH]2D). Celle-ci agit ensuite
en se liant à son récepteur spécifique (VDR), présent dans les cellules
cibles. Ce récepteur est codé par un
gène porté par le chromosome 12.
Un défaut de fonction majeur de ce
récepteur entraîne un rachitisme dit
“vitaminorésistant”, parce qu’il n’est
pas corrigé par un apport de vitamine D suffisant pour compenser une
carence en vitamine D. Ce rachitisme
s’accompagne d’une hypocalcémie et
d’une hyperparathyroïdie secondaire
et résulte majoritairement du défaut
d’absorption intestinale de calcium.
Il s’associe dans la moitié des cas à
une alopécie, totale ou partielle, visible dès les premiers mois de la vie. La
transmission récessive de la maladie
et les études cliniques qui ne révèle
pas d’anomalies majeures chez les
parents de patients atteints, suggèrent
qu’un seul allèle fonctionnel suffit à
assurer une réponse normale des cellules cibles à la vitamine D.
Conséquences cliniques
d’un défaut de fonction
du récepteur de la
vitamine D sur le
métabolisme calcique
et la minéralisation du
squelette
aux hormones stéroïdes
Syndromes de résistance
Les mutations sur le gène codant
pour le récepteur de la 1,25-(OH)2D
(VDR) entraînent un rachitisme
hypocalcémique vitaminorésistant (13). Cette forme de rachitisme décrite
depuis 1978 est appelée HVDRR
par certains auteurs (hypocalcemic
vitamin D resistant rickets). D’autres
auteurs lui préfèrent l’appellation
de “rachitisme pseudo-carentiel de
type II” (en anglais, pseudo-deficiency rickets type II ou PDR II) pour
le distinguer du rachitisme carentiel
(deficient rickets) et du rachitisme
par défaut génétique de production
de 1,25-(OH)2D (PDR type I).
Cette pathologie est transmise de
façon autosomique récessive. Elle
est rare (moins de 50 cas en France)
et elle est principalement observée
parmi les populations originaires du
pourtour méditerranéen.
La maladie est reconnue assez tôt
dans la vie, entre 6 mois et 3 ans,
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (X), n° 3, mai/juin 2006 et n° 4, juillet/août 2006
131
Syndromes de résistance
aux hormones stéroïdes
132
par l’apparition d’un retard de croissance et de déformations osseuses
très importantes (2, 3). Ces déformations osseuses résultent d’un défaut
de minéralisation des plaques métaphyso-épiphysaires clairement visible sur les radiographies des os longs.
Elles s’accompagnent de fractures et
de douleurs osseuses. Elles siègent
majoritairement aux membres inférieurs et aux côtes, mais peuvent
concerner les membres supérieurs.
Elles sont similaires à celles trouvées chez les enfants ayant un rachitisme carentiel et chez ceux ayant un
défaut génétique de production de
1,25-(OH)2D, mais s’en distinguent
souvent par leur sévérité.
Le tableau clinique inclut par ailleurs
les autres signes classiquement
observés chez les enfants carencés
en vitamine D, tels que troubles respiratoires, les infections des voies
respiratoires, l’asthénie musculaire.
Quelques signes d’hyperexcitabilité
neuromusculaire résultant de l’hypocalcémie peuvent être observés, mais
peu de convulsions hypocalcémiques
ont été rapportées chez ces enfants.
Enfin, un trait caractéristique est
l’association fréquente de ce tableau
de rachitisme à une alopécie, totale
ou partielle (tableau I).
Le tableau biologique est semblable
à ceux des rachitismes carentiel et
pseudo carentiel de type I : hypocalcémie/hypocalciurie, hyperparathyroïdie secondaire, hypophosphatémie
et élévation du taux de réabsorption
tubulaire des phosphates, élévation
de l’activité sérique des phosphatases alcalines (tableau I).
Le diagnostic repose sur les dosages des métabolites de la vitamine D
avant et sous traitement de même
que sur la notion d’une résistance à
des doses très élevées de vitamine D.
Avant traitement, le dosage de la
25-hydroxyvitamine D (25-[OH]D)
circulante permet le plus souvent
d’éliminer une carence en vitamine D (tableau I). Celui de la 1,25(OH)2D permet d’identifier les
patients résistant à la 1,25-(OH)2D,
lorsqu’il est effectué 5 à 10 jours
après une charge de vitamine D. En
effet, les valeurs de 1,25-(OH)2D
dans le sang s’élèvent alors très audessus des valeurs normales en cas
de résistance (figure 1), à la différence de ce qui est observé chez les
patients avec rachitisme par défaut
de synthèse de la 1,25-(OH)2D. De
plus, en cas de résistance sévère au
1,25-(OH)2D, on observe une correction insuffisante des signes biologiques de rachitisme malgré l’élévation franche des valeurs circulantes
de 1,25-(OH)2D sous traitement.
Des tests in vitro peuvent par
ailleurs être réalisés à partir de
cellules prélevées chez le patient,
fibroblastes de peau ou cellules circulantes, pour affirmer la résistance
et évaluer l’effet de la 1,25-(OH)2D
sur la prolifération cellulaire et certaines activités enzymatiques. Il est
également possible d’analyser dans
ces cellules l’expression du récepteur, ainsi que sa capacité à lier la
1,25-(OH)2D, à former un hétérodimère avec le RXR, ou à se lier à
des séquences spécifiques (VDRE)
de promoteurs de gènes cibles, ou
encore à des coactivateurs ou corépresseurs. Lorsque les mutations
du gène VDR ont été identifiées,
le même type d’études peut être
réalisé sur des cellules transfectées
avec un VDR présentant la mutation identifiée chez le patient.
Mais le diagnostic s’appuie maintenant sur le séquençage d’ADN génomique ou d’ADNc à partir des cellu-
Tableau I. Clinique et biologie des rachitismes carentiels et pseudo-carentiels.
Carence
Gène muté
PDR I
PDR II
CYP17-1
VDR
Âge début
Consanguinité
> 3 mois
±
> 6 mois
±
> 6 mois
+++
Rachitisme
Alopécie
+++
non
++
non
+++
oui/non
Biologie
Hypocalcémie
Hypophosphatémie
PAL élevée
PTH élevée
25-(OH)D basse
1,25-(OH)2D basse
1,25-(OH)2D élevée
+++
++
+++
+++
oui
±
±
+++
++
+++
+++
non
oui
non
+++
++
+++
+++
non
non
oui
Calciurie basse
Hyperaminoacidurie
+++
+++
+++
+++
+++
+++
Tableau II. Traitement des rachitismes carentiels et pseudo-carentiels.
Carence
Mutation
PDR I
PDR II
CYP17-1
VDR
Vitamine D
1-hydroxyvitamine D
5 mg
(1 Mg/j)
0,25-1 mg/j
(1-6 Mg/j)
> 5 mg/j
> 10 Mg/j
Calcium oral
Perfusion de calcium
0,5-1,5 g/j
±
0,5-1,5 g/j
±
> 3 g/j
++++
Évolution des
déformations osseuses
Correction
en 3-24 mois
Correction
en 3-24 mois
Correction
en 6-24 mois
Durée du traitement
3-6 mois
à vie
à vie
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (X), n° 3, mai/juin 2006 et n° 4, juillet/août 2006
les sanguines des patients mettant en
évidence les anomalies sur le gène
codant pour le VDR. Enfin, les cellules du liquide amniotique peuvent être
utilisées pour un dépistage anténatal
lorsque l’on sait qu’un membre de la
fratrie est porteur de la maladie.
Le traitement de ces résistances
fait appel à des doses massives de
vitamine D2 ou D3, de 25-(OH)D3,
ou de dérivés 1-alpha-hydroxylés
de la vitamine D3 (tableau II). Les
concentrations efficaces de 1,25(OH)2D sont dans cette maladie
100 à 1 000 fois plus élevées que
celles mesurées chez les sujets bien
portants (figure 1). Elles peuvent
être obtenues par un apport massif
de vitamine D, jusqu’à 15 mg/j, ou
de 25-(OH)D3, jusqu’à 5 mg/j, leur
conversion en 1,25-(OH)2D n’étant
pas rétrocontrôlée en cas de mutation
du VDR. Ces concentrations sont
plus difficilement atteintes par un
apport élevé des dérivés 1-hydroxylé
de la vitamine D (10 à 50 µg/j), car la
demi-vie dans le sang de ces dérivés
n’est que de quelques heures.
La réponse à ces vitaminothérapies
massives est variable d’un sujet à
l’autre, satisfaisante de façon durable ou transitoire pendant quelques
mois chez certains, insuffisante ou
nulle chez d’autres.
Chez certains patients, la correction
des troubles n’est obtenue qu’au
prix de traitements contraignants,
calcithérapie orale à haute dose,
jusqu’à 9 g/j/m2, ou calcithérapie
par voie endoveineuse au long cours
nécessitant la pose d’un cathéter
intracave ou d’une fistule artérioveineuse et imposant une surveillance
dans des centres spécialisés (4).
2,6
2,4
CALCÉMIE
(mmol/l)
2,2
2
1,8
1,6
1,7
PHOSPHATÉMIE
(mmol/l)
1,5
1,3
1,1
1 200
PHOSPHATASES
ALCALINES (IU/l)
800
400
250
PTH
(ng/ml)
150
50
1 800
1 400
1,25-(OH)2D
(pg/ml)
1 000
600
200
450
350
25-(OH)D
(ng/ml)
250
150
50
0
250
TRAITEMENT
8
1-(OH)D3 (Mg/j)
25-(OH)D3 (Mg/j)
1993
15
100
1995
1997
75
1999
aux hormones stéroïdes
Syndromes de résistance
2001
Figure 1. Évolution des marqueurs sanguins du métabolisme phosphocalcique avant et sous
traitement vitaminique D chez un enfant avec résistance à la vitamine D par mutation du
VDR. Sont indiquées sur cette figure les concentrations sériques en calcium, phosphore,
activité des phosphatases alcalines, hormone parathyroïdienne (PTH), 25-hydroxyvitamine
D, forme de réserve de la vitamine D (25-[OH]D) et 1,25-dihydroxyvitamine D, forme active
de la vitamine D (1,25-[OH]2D). Le traitement a comporté successivement un analogue de
la 1,25-(OH)2D3 (1-[OH]D3) puis de la 25-(OH)D3 qui a permis d’augmenter significativement les réserves de vitamine D et la production de 1,25-(OH)2D3, et ainsi de corriger les
signes cliniques, radiologiques et biologiques de rachitisme (hypocalcémie, hypophosphatémie, élévation de PTH et élévation de l’activité des phosphatases alcalines). Les valeurs
normales pour l’âge sont indiquées en gris pour tous les paramètres.
Anomalies génétiques
responsables du défaut
de fonction du VDR
Après une première identification
en 1988, la liste des anomalies du
gène VDR responsables de rachitisme s’allonge chaque année (1-3).
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (X), n° 3, mai/juin 2006 et n° 4, juillet/août 2006
133
Syndromes de résistance
aux hormones stéroïdes
Tableau III. Mutations identifiées sur le gène codant pour le récepteur de la vitamine D chez des patients avec rachitisme hypocalcémique
vitaminorésistant avec ou sans alopécie.
Rachitisme hypocalcémique vitaminorésistant avec alopécie
Changement de base
Exon
Domaine
Arg30stop
CGA-TGA
2
DBD
Zhu et al. (12), Mechica et al. (13)
Gly33Asp
GCC-GAC
2
DBD
Hughes et al. (14)
His35Gln
CAC-CAG
2
DBD
Yagi et al. (15)
Lys45Glu (42*)
AAA-GAA
2
DBD
Rut et al. (16), Nguyen et al. (17)
Gly46Asp
GGC-GAC
2
DBD
Lin et al. (18)
Phe47Ile (44*)
TTC-ATC
2
DBD
Rut et al. (16)
Arg50Gln (47*)
CGA-CAA
3
DBD
Saijo et al. (19)
Arg73stop
CGA-TGA
3
DBD
Wiese et al. (20), Cockerill et al. (21)
Arg80Gln (77*)
CGG-CAG
3
DBD
Sone et al. (22), Malloy et al. (23)
Intron E
Hawa et al. (24)
Mutation homozygote
Glu92fs
Références
Gln152stop (149*)
CAG-TAG
4
charnière Kristjansson et al. (25)
Cys190Trp
TGT-TGG
5
LBD
Thompson et al. (26)
Leu233fs
GTC-GTG
6
LBD
Cockerill et al. (21)
Phe251Cys
TTC-TGC
6
LBD
Malloy et al. (27)
Gln259Pro
CAG-CCG
7
LBD
Cockerill et al. (21)
Tyr295stop
TAC-TAA
7
LBD
Malloy et al. (28, 30), Ritchie et al. (29), Wiese et al. (20)
Gln317stop
CAG-TAG
8
LBD
Malloy et al. (31)
Arg391Cys
CGC-TGC
9
LBD
Whitfield et al. (32)
LBD
Thompson et al. (26)
Exon7-9 délétion
aucune
Hewison et al. (33)
Mutations hétérozygotes
Glu329Lys
366del C
Arg391Ser
Leu263Arg
GAG-AAG
CGC-AGC
CTG-CGG
8
9
9
7
LBD
LBD
LBD
LBD
Miller et al. (34)
Nguyen et al. (35)
HVDRR sans alopécie
Changement de base
Exon
Domaine
Ile268Thr
ATT-ACT
7
LBD
Malloy et al. (36)
Arg274Leu (271*)
CGC-CTC
7
LBD
Kristjansson et al. (25)
Trp286Arg
TGG-CGG
7
LBD
Nguyen et al. (37)
His305Gln
CAC-CAG
8
LBD
Malloy et al. (38)
Ile314Ser
ATC-AGC
8
LBD
Whitfield et al. (32)
Glu420Lys
CAA-AAA
9
LBD
Malloy et al. (39)
Mutation homozygote
Références
* entre parenthèses sont indiqués les acides aminés mutés avec la numérotation du VDR rapportée par les auteurs (correspondant au récepteur
plus court de trois acides aminés, 424 au lieu de 427 acides aminés).
134
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (X), n° 3, mai/juin 2006 et n° 4, juillet/août 2006
Près d’une trentaine de mutations
différentes sont décrites à ce jour
(figure 2, tableau III).
Le fort niveau de consanguinité dans
les populations sensibles du pourtour
méditerranéen rend compte de la
fréquence élevée de patients homozygotes pour une mutation donnée.
Mais plusieurs cas de doubles mutations hétérozygotes ont maintenant
été décrits (tableau III).
La plupart des mutations sont des
mutations ponctuelles localisées sur
l’un des 8 exons codants du gène
VDR, mais quelques mutations nonsens et délétions ont été décrites
(figure 2). Ces mutations concernent
aussi bien le domaine de liaison à
l’ADN (exons 2 et 3) que le domaine
de liaison du ligand (exons 6-9),
ainsi que la région charnière (exons
4 et 5). Leurs conséquences sur la
fonctionnalité du VDR dépendent de
leur localisation : défaut de liaison
de l’hormone, défaut de translocation du complexe hormone-récepteur
ou défaut de liaison du complexe à
l’ADN. Certaines de ces mutations
altèrent également la capacité du
VDR à s’hétérodimériser avec un
autre récepteur, le RXR, et/ou à lier
des coactivateurs tels que SRC-1.
Défaut de fonction du
VDR et signes cliniques
non liés au métabolisme
calcique et osseux
(alopécie, cancer et
maladies auto-immunes)
Malgré leur diversité, les altérations
du gène codant pour le VDR ont
une traduction clinique assez univoque : celle d’un rachitisme sévère
et résistant à l’administration de
1,25-(OH)2D. Plusieurs actions de
la vitamine D non liées au métabolisme phosphocalcique et osseux ont
été documentées in vitro et en expérimentation animale, sur la différenciation cellulaire et les fonctions
immunitaires, par exemple. Cependant, il n’y a pas, à l’heure actuelle,
ATG
1F 1E 1A 1D 1B
1C
TGA
2
3
4
5
6
7
8
9
ß-turn
Zn2+
DBD
Zn2+
Arg30stop
Arg50Gln
Gly33Asp
His35Gln
Lys45Glu
Gly46Asp
Phe47Ile
domaine de liaison au ligand (LBD)
charnière
Hélice
H1
H2
H3
H4
H5
Gln259Pro
Leu263Arg
Arg73Gln
Arg73stop
Arg80Gln
Glu92Fs
Leu233fs
Phe251Cys
Gln152stop
Cys190Trp
S1
H6
His305Gln
Trp286Arg
Tyr295stop
Ile268Thr
Arg274Leu
H7
H8
H9
H10
H11
H12
Glu420Lys
Glu329Lys
366delC
Ile314Ser
Gln317stop
Arg391Cys
Arg391Ser
Figure 2. Structure du récepteur de la vitamine D (ADN génomique et de protéine) et localisation des mutations décrites chez les patients avec rachitisme hypocalcémique résistant
à la vitamine D. Partie supérieure : structure de l’ADN génomique avec exons codants (2
à 9) et non codants. Partie médiane : structure de la protéine avec les deux structures en
doigt de zinc du domaine de liaison à l’ADN, le domaine charnière, et le domaine de liaison
au ligand avec ses structures en hélice et sa région b-turn. Partie inférieure : mutations
décrites et leur localisation sur la protéine (ponctuelles, codon stop, délétion, décalage du
cadre de lecture).
d’évidence de risque plus élevé de
développer un cancer ou une maladie auto-immune chez les patients
porteurs d’un défaut de fonction du
VDR, même si quelques défauts de
leurs fonctions macrophagiques ont
pu être objectivés in vitro. De même,
les souris ayant subi une invalidation de leur gène VDR présentent un
défaut de fonction macrophagique et
une maturation plus grande de leurs
cellules dendritiques présentatrices
d’antigènes, mais n’ont pas de risque
plus élevé de développer un diabète
de type I (5, 6).
Cependant, des études récentes suggèrent l’existence possible, mais restreinte à certains patients avec mutations du VDR, d’anomalies concernant
les actions de la vitamine D non liées
au métabolisme calcique et osseux.
Ainsi, les premières expériences de
transfection cellulaire avec des VDR
mutés montrent que l’effet délétère de
ces mutations sur la transcription de
gènes dépend du gène cible considéré
et du type de mutation (tableau IV).
Par exemple, certaines mutations bloquent l’effet de la 1,25-(OH)2D sur la
transcription de gènes impliqués dans
le métabolisme osseux et la minéralisation du squelette (ostéocalcine et
ostéopontine), mais n’affectent pas
celle de gènes impliqués dans la prolifération/différenciation de granulocytes/macrophages (GMCSF) ou dans
la maturation des cellules dendritiques
présentatrices d’antigènes (RelB).
À l’inverse, d’autres mutations, dont
Arg391Ser, bloquent l’effet inhibiteur
de la 1,25-(OH)2D sur la transcription
du gène RelB mais non l’effet activateur de cette vitamine sur le gène
CYP24 qui code pour la vitamine
D-24-hydroxylase, l’enzyme clé du
catabolisme de la vitamine D. Ainsi,
il est possible que certaines mutations
du gène VDR aggravent le risque de
développer une maladie auto-immune
ou une affection tumorale, sans lien
avec la sévérité du rachitisme que présentent les patients.
L’alopécie est une autre conséquence,
non liée au métabolisme calcique,
du défaut de fonction du VDR. Cette
anomalie n’est présente que chez cer-
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (X), n° 3, mai/juin 2006 et n° 4, juillet/août 2006
aux hormones stéroïdes
Syndromes de résistance
135
Tableau IV. Effets dissociés de mutations du gène VDR sur la transcription de gènes
cibles de la vitamine D.
Mutation dans le gène codant le récepteur de la vitamine D
Gène cible
Lys45Ala
(exon 2)
Ostéopontine
Arg391Ser
(exon 9)
0 (35)
activation (35)
inhibition (35)
0 (35)
24-hydroxylase
GMCSF
inhibition (40)
relB
inhibition (40)
inhibition (35)
N
Gln259Pro
Leu263Arg
ADN***
H9
Ile314Ser
H8
H4
B-turn
Ile268Thr
Arg274Leu***
H10
Cys190Trp
H5
H7
136
Leu263Arg
(exon 7)
0 (41)
H6
De nombreux sites de polymorphisme ont été décrits sur le gène
VDR (8). De plus, des associations
ont été observées entre certains de
ces polymorphismes et des traits
phénotypiques liés aux actions de la
vitamine D, tels que la capacité de
l’intestin à absorber le calcium, la
masse osseuse et le risque de fractures. Enfin, des associations ont également été observées entre certains de
ces polymorphismes et le risque de
cancer du côlon, du sein, de la prostate ou le risque de développer certaines maladies auto-immunes, dont
le diabète de type 1. Cependant, les
mécanismes sous-tendant ces associations demeurent obscurs car ces
polymorphismes sont situés, pour la
plupart, dans des régions introniques
Leu262Gly
(exon 7)
0 (40)
Ostéocalcine
Phe251Cys***
Polymorphismes du gène
codant pour le VDR et
“résistance” clinique à la
vitamine D
Lys45Glu
(exon 2)
0 (40)
H3
tains patients et n’est pas corrigée,
même en cas de correction de l’hypocalcémie et du rachitisme par des
apports massifs de vitamine D et de
calcium. L’élucidation de la structure du VDR dans l’espace permet
de mieux appréhender les mécanismes qui sont à l’origine de l’alopécie
(figure 3). Ainsi, les mutations qui
affectent les acides aminés au contact
du ligand (hélices 5 et 12 et région
β-turn principalement) sont associées
aux résistances les plus sévères, alors
que les patients qui les portent ne présentent pas d’alopécie. À l’inverse,
les patients avec alopécie portent
des mutations dans des régions du
VDR situées à distance de la poche
de liaison du ligand, dans le domaine
de liaison du VDR à l’ADN ou dans
des régions d’hétérodimérisation. De
telles associations génotype/phénotype suggèrent que le VDR, même
en l’absence de vitamine D, influence
l’activité de facteurs impliqués dans
le cycle du follicule pileux (7).
H1
Syndromes de résistance
aux hormones stéroïdes
Arg391Ser
Arg391Cys
Trp286Arg***
C
H12
Glu420Lys***
1
H1
Sans alopécie
His305Gln
Avec alopécie
*** Résistance sévère
Figure 3. Mutations ponctuelles du VDR (domaine de liaison à l’hormone), sévérité de la
résistance à la vitamine D et alopécie.
dont la fonctionnalité est inconnue. La
possibilité que ces polymorphismes
soient en déséquilibre de liaison avec
d’autres polymorphismes non encore
étudiés est actuellement envisagée.
D’autres polymorphismes affectent la
taille du récepteur mais ne semblent
pas en influencer l’activité, principalement FokI, dont l’absence du site de
restriction (F/F) entraîne un raccourcissement de trois acides aminés de la
partie N-terminale du récepteur.
Plus intéressants sont les polymorphismes nouvellement identifiés sur
la région régulatrice du gène VDR,
car ils influencent l’activité transcriptionnelle de ce gène. Le premier est
situé sur le site de fixation de Cdx2,
un facteur de différenciation des
cellules intestinales qui augmente
l’expression du VDR dans ces cellules (9). Les deux autres sont situés
en -1012 et -1521 sur le promoteur
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (X), n° 3, mai/juin 2006 et n° 4, juillet/août 2006
principal du gène, mais les facteurs
de régulation se liant à ces sites n’ont
pas encore été identifiés (10, 11). Des
associations génotype/phénotype ont
été observées entre les variants sur ces
trois sites de polymorphisme et des
traits phénotypiques tels que masse
osseuse, risque de fracture et taille
dans des populations de personnes
âgées ou d’adolescentes (9-11).
Il est fort possible que d’autres sites
clés de polymorphisme soient identifiés dans un proche avenir. Cependant,
d’ores et déjà, il apparaît que les variations sur le gène VDR peuvent induire
différents degrés de résistance à la vitamine D selon leur localisation. Ainsi,
les mutations sur les parties codantes
du gène VDR altèrent ce récepteur
et sa fonctionnalité et induisent des
résistances cliniques majeures à la
vitamine D. Mais, à côté de ces mutations, des variations dans les régions
régulatrices du gène VDR peuvent
limiter l’expression de ce récepteur,
d’où une plus grande susceptibilité
à développer des signes cliniques de
déficience en vitamine D chez les porteurs de variants défavorables.
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Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (X), n° 3, mai/juin 2006 et n° 4, juillet/août 2006
aux hormones stéroïdes
Syndromes de résistance
137
Auto-test
1. La résistance à la vitamine D par mutation du
récepteur de la vitamine D est :
a. fréquente b. rare c. exceptionnelle
2. Sa transmission est :
a. dominante
b. récessive
c. liée à l’X
d. autosomique
3. Cette résistance peut entraîner :
a. un rachitisme avec hypocalcémie
b. un rachitisme sans hypocalcémie
c. une anémie
d. des signes d’hyperexcitabilité neuromusculaire
e. une alopécie
f. un retard de croissance
5. des variants fréquents de l’ADN du VDR (polymorphismes) ont été associés dans la population générale à :
a. une perte de masse osseuse
b. une augmentation du risque de fractures
c. une augmentation du risque de cancer du côlon
d. une perte de cheveux
Nouvelles de l’industrie
“La nutrition en question” :
Nestlé lance une seconde
série de fiches d’information
Pour satisfaire à la demande des professionnels de santé, soucieux de compléter leurs connaissances en nutrition,
le département Nutrition de Nestlé
met à la disposition du corps médical
différents outils d’information : les
dossiers Nestlé Nutrition, réalisés avec
la contribution du centre de recherche
du groupe alimentaire ; un site Internet dédié aux professionnels de santé
(www.nutripro.nestle.fr), conçu pour
fournir des informations immédiatement utilisables en pratique médicale
ou paramédicale quotidienne ; un
livret d’informations sur la composition nutritionnelle des produits Nestlé ;
et enfin, depuis 2004, le coffret “La
nutrition en question”, un outil d’aide
à l’information des patients.
“La nutrition en question” se présente
sous forme de fiches, faciles à manier
et à consulter, et a pour objectif d’aider
le médecin à apporter une réponse
précise et fiable aux questions, toujours plus nombreuses, posées par les
patients dans le domaine de la nutrition et de l’alimentation. Le médecin
138
4. les mutations sur le gène codant pour le récepteur
à la vitamine D entraînant un rachitisme vitaminorésistant :
a. sont le plus souvent des mutations ponctuelles
b. intéressent surtout le domaine de liaison à
l’ADN
c. sont surtout des mutations homozygotes
1. c. 2. b et d. 3. a, d, e, f. 4. a, c. 5. a, b, c.
Syndromes de résistance
aux hormones stéroïdes
peut poser le coffret sur son bureau et
garder les fiches à portée de main, la
face tournée vers le patient étant totalement “neutre”. Comptant 50 fiches
à sa sortie, “La nutrition en question”
a été complété et en comporte à présent le double.
Parmi les six grandes thématiques
abordées, deux surtout ont donné lieu
à de nouvelles questions. “Pathologie
et nutrition” s’enrichit ainsi de 16 nouvelles fiches : plusieurs portent sur
l’allergie (“Qu’est-ce que l’allergie à
l’arachide ?” “Qu’est-ce que l’allergie à l’œuf ?” “Quelle est la diététique pour l’allergie alimentaire ?”…),
d’autres concernent le traitement de la
diarrhée aiguë du nourrisson, la diététique des patients sous anticoagulants,
celle des patients souffrant de constipation ou d’insuffisance rénale chronique. Le thème “Aliments en question” compte pour sa part 13 nouvelles
fiches, centrées sur des questions très
variées : “Que signifient les labels de
qualité alimentaire ?” “Quels sont les
additifs alimentaires ?” “Quel est l’intérêt nutritionnel des algues ?” “Les
édulcorants sont-ils dangereux ?”…
Mais les autres thématiques ne sont pas
en reste, avec 9 fiches supplémentaires
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (X), n° 3, mai/juin 2006 et n° 4, juillet/août 2006
Communiqués publicitaires des conférences
de presse, symposiums, manifestations,
organisés par l’industrie pharmaceutique
pour “À propos de repas” (“Qu’est-ce
que le régime végétalien ?” “Qu’estce que le crudivorisme ?” “Qu’est-ce
que le régime macrobiotique ?”…), 8
pour “Nutriments en question” (“Quel
est le rôle du fluor ?” “Quel est le
rôle de l’iode ?” “Qu’est-ce que les
antioxydants ?”…) et 3 pour “Autour
du poids” (“Quel est l’intérêt de l’IMC
chez l’enfant ?” “Qu’est-ce que la diète
protéinée ?” “Que penser des régimes
low carb ?”). Seul le thème “Questions
de femmes” reste inchangé.
Chacune de ces questions reçoit une
réponse à la fois concise et claire,
pouvant être comprise par le patient.
Si nécessaire, les fiches fournissent
également des informations pratiques :
adresses d’associations ou de fabricants
de produits spéciaux, sites Internet,
titres d’ouvrages conseillés, etc. Bien
entendu, toutes les données tiennent
compte des connaissances les plus
actuelles et sont conformes aux consensus de la communauté scientifique.
Les médecins peuvent se procurer le
coffret “La nutrition en question” ou
les fiches complémentaires en téléphonant au centre d’information Nutrition : 01 60 53 53 33.
ML