Viginantes n°7 - URPS ML PAYS DE LA LOIRE

Service de Pharmacologie Clinique
Centre Régional de Pharmacovigilance et d Information sur les Mé dicaments
Institut de biologie Hôtel Dieu
9, quai Moncousu 44093 Nantes cedex 1
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Sommaire
VigiNantes n°7 Juin 2010
Numéro 7
1
n° ISSN : 1959 - 2167
Responsable : Pr Pascale JOLLIET
Gwenaëlle VEYRAC
Et toute l équipe du CRPV
Pharmacologie du jour : L Afssaps décide la contre indication des médicaments mucolytiques
chez l enfant de moins de deux ans p. 2
Pharmacologie : Vigabatrin, taurine et toxicité rétinienne p. 3
Information de l Afssaps Attention aux erreurs de d é livrance! Point d information sur la
recommandation de l EMA de retrait de l AMM de Parfenac ® ( bufexamac ) p. 4
Suspension des autorisations de mise sur le march é retrait des m é dicaments contenant du
benfluorex sibutramine p. 5
Mé dicaments et grossesse : Anti TNF et grossesse p. 6
ASMR de nouveaux m é dicaments p. 7
Br è ves : Interactions tamoxif è ne et fluox étine ou parox étine : Association d é conseill é e p. 8
Un simple mot !
Cest l été !
Chers Confrères,
Un déménagement et une réorganisation ont perturbé la parution de début dannée, nous nous en excusons et le Centre
Régional de Pharmacovigilance de Nantes a le plaisir de vous adresser le numéro 7 de son bulletin dinformation sur le
bon usage des médicaments, VigiNantes .
Nous espérons que la lecture de ce bulletin vous plaît. N hésitez pas à exprimer vos souhaits de voir certains sujets de
pharmacologie et de pharmacovigilance traités et à nous donner v os impressions sur les thèmes qui vous intéressent.
Le CRPV reste bien sûr à votre disposition pour toutes vos questions sur le bon usage du médicament et vos
notifications deffets indésirables. Nous tenons à souhaiter la bienvenue à Maud Llacuna et Anne- Lise Ruellan qui
viennent de rejoindre notre équipe.
Cordialement
Le CRPV de Nantes

VigiNantes n°7 Juin 2010
L Afssaps décide la contre indication des m é dicaments
mucolytiques , mucofluidifiants , Hé licidine ® chez l enfant de
moins de deux ans
2
L Agence Française de Sé curit é Sanitaire des Produits
de Santé (AFSSAPS) a dé cid é de contre-indiquer, chez
l enfant de moins de deux ans, l utilisation des
mé dicaments mucolytiques ( carbocist é ine, ac é tyl -
cyst é ine), mucofluidifiants (benzoate de mé glumine ) et
de l Hé licidine ®.
Ces médicaments, qui ont pour objectif de fluidifier les
sé cr étions bronchiques, peuvent en effet aggraver dans
certains cas un surencombrement bronchique, en raison
de la faible capacité des nourrissons à tousser pour
é liminer les s é cr é tions produites.
Depuis le 29 avril 2010, ces médicaments ne sont plus
dé livr és en pharmacie pour les enfants de moins de
deux ans.
Les AMM ont donc été modifi ées et les spécialité s
strictement indiquées chez le nourrisson ( ac é tylcyst é ine
100 mg) sont retirées du marché. Pour les autres
sp é cialit és, les adaptations des conditionnements et des
notices interviendront au plus tard le 1er juillet 2010.
En attendant, les pharmaciens ont remis dès le 29 avril
2010 un document d information aux parents lors de
chaque demande ou prescription de mé dicaments
mucolytiques , mucofluidifiants et d Hé licidine ®. Les
professionnels de santé concern és ont déjà été pr é venus
par courrier de cette d é cision.
Cette décision fait suite à plusieurs cas
d encombrement respiratoire et d aggravation de
bronchiolite aigu ë du nourrisson (enfant de moins de 2
ans) rapportés avec les mé dicaments mucolytiques ,
mucofluidifiants et l Hélicidine®. Une enquête de
pharmacovigilance a alors été mise en place pour
examiner leurs effets indésirables dans cette caté gorie
d âge. Parmi les 70 cas rapportés de complications
respiratoires lié es à l aggravation de l encombrement
bronchique, plus de la moitié sont survenus chez des
nourrissons âgés de moins d un an. La majorité de ces
cas était grave et a né cessit é une hospitalisation. Chez
le nourrisson, en raison d une moindre capacité à
é liminer les s é cr étions bronchiques spontanément par la
toux, leur administration peut entraîner un
surencombrement bronchique.
L Afssaps rappelle que la toux est un symptôme fré quent
chez le nourrisson (enfant de moins de 2 ans), le plus
souvent associé à une infection des voies respiratoires.
C est un réflexe naturel et indispensable de défense de
l organisme. En dehors de certains signes de gravité
(g êne respiratoire, difficultés importantes à s alimenter)
qui doivent orienter vers une consultation médicale, des
mesures simples et non médicamenteuses sont
recommand ées pour améliorer le confort de l enfant
(lavage du nez au sérum physiologique, hydratation,
aé ration de la chambre et éviction du tabac). Si la toux se
prolonge plus de 4-5 jours sans amélioration, un avis
mé dical est n é cessaire pour en rechercher la cause.
Dans le prolongement de l évaluation des mé dicaments
mucolytiques , l Afssaps a mis en uvre une r éé valuation
des médicaments utilisés dans la prise en charge de la
toux et des troubles de la sé cr étion bronchique chez le
nourrisson, en particulier les antitussifs aux propriété s
antihistaminiques. Les résultats de cette r éé valuation
devraient être disponibles en septembre 2010 et seront
accompagn és d une mise au point sur la prise en charge
mé dicamenteuse de la toux chez l enfant.
L Afssaps a é labor é ces messages clés avec la
collaboration de MG France, de la Confédération des
syndicats médicaux français (CSMF), du Syndicat des
médecins libéraux (SML), d Union Généraliste, du
Regroupement des sociétés scientifiques de mé decine
géné rale (RSSMG), et de l Ordre des m é decins.

Vigabatrin, taurine et toxicité rétinienne
VigiNantes n°7 Juin 2010
3
Il est indiqué aussi bien chez les enfants que chez les
adultes, en monoth é rapie dans le traitement des spasmes
infantiles (syndrome de West) et en association avec un
autre traitement antiépileptique dans le traitement des
é pilepsies partielles r é sistantes, avec ou sans g éné ralisation
secondaire, lorsque toutes les autres associations
th érapeutiques appropriées se sont révélées insuffisantes
ou mal tolérées (1). Compte tenu de la gravité de
l affection, l ASMR obtenue par le vigabatrin est
importante de niveau II dans le cadre de la straté gie
th érapeutique utilisée dans l épilepsie rebelle (2). Cette
mol écule a également montré une efficacité dans le
traitement de la spasticit é associ é e à des lésions de la
mo ëlle é pini ère, dans le syndrome de l homme raide, et
dans la sclérose en plaques, mais actuellement ces
indications n ont pas d AMM en France.
Le vigabatrin pr é sente une bonne tol é rance. Cependant des
anomalies du champs visuel à type de ré tr é cissement
essentiellement (RCV) ont été rapport ées avec une
pr évalence importante (environ un tiers des patients).
L effet semble irréversible, même après arrêt du
traitement. Un examen ophtalmologique est donc
né cessaire avant le début du traitement puis un suivi tous
les 6 mois pendant la durée du traitement compte tenu du
caract ère habituellement asymptomatique des anomalies
observ é es (3).
En raison des effets indésirables du vigabatrin , celui- ci
n est indiqué qu en dernière intention dans le traitement
symptomatique des épilepsies partielles rebelles, mais
reste toutefois un traitement préventif de premiè re
intention dans le syndrome de West en raison du peu
d alternatives th é rapeutiques existantes.
De nombreuses théories ont été avanc ées pour expliquer
cette toxicité. L une d elles est une toxicité rétinienne
photo -dépendante, hypothè se é tay ée par l absence de
toxicit é ophtalmique chez des animaux maintenus dans
l obscurité pendant la dur é e du traitement.
Une équipe Française a é tudi é les effets d une
suppl é mentation en taurine chez le Rat et la Souris traité s
par vigabatrin (4).
Les r é sultats de leurs études montrent :
Un déficit en taurine associé à une exposition à la
lumi ère entraîne une potentialisation de la dégéné rescence
des photorécepteurs. Or la concentration plasmatique de la
taurine est significativement inférieure chez les rats traité s
(p<0.05%) par rapport aux témoins, ce qui n est pas
retrouv é pour la plupart des autres acides aminés. Dans
cette m ê me é tude, le dosage plasmatique de la taurine chez
6 enfants trait és depuis 6 mois par le vigabatrin montraient
des concentrations de taurine inférieures aux valeurs
normales chez 5 des 6 enfants.
L existence d une corrélation entre l amplitude de
l é lectror é tinogramme photopique, la densité des cônes et
le taux plasmatique en taurine (r= 0.818, p=0.0038%).
La diminution de la toxicité rétinienne chez le Rat et la
Souris gr â ce à une suppl é mentation en taurine.
Un d éficit en taurine semble donc être un facteur de risque
chez les patients trait é s par vigabatrin .
Des études portant sur l association fixe de vigabatrin et de
taurine sont actuellement en cours chez l Homme.
Réfé rences bibliographiques
1- Vidal® 2010
2- HAS
3- AFSSAPS, lettre aux prescripteurs adressée par les
laboratoires Aventis , 10/09/2002
4- Firas J. et al. Taurine deficiency is a cause of
vigabatrin -induced retinal phototoxicity . Ann. Neurol.
2009 ; 65 : 98 -107
Le vigabatrin ( Sabril ®) est un
antiépileptique qui agit en
augmentant la concentration en
GABA par inhibition sélective et
irr éversible de la GABA-
transaminase, enzyme responsable
du catabolisme du GABA. (1)

VigiNantes n°7 Juin 2010
4
Information de l Afssaps
Attention aux erreurs de délivrance !!
LAMICTAL ® et LAMISIL® : une erreur à l origine
de crises convulsives et de r é actions cutan é es graves
Depuis juillet 2007, cinq cas graves d effets
ind ésirables lié s à la délivrance erronée de Lamictal ®
( lamotrigine ) à la place de Lamisil ® ( terbinafine ), ou
inversement, ont été rapport és. Ces confusions ont eu
des conséquences graves pour les patients concerné s,
qui ont développé des réactions cutané es à type de
syndrome de Steven Johnson, de Lyell ou autre
réaction d hypersensibilit é. Ces manifestations sont
des effets connus de la lamotrigine. Elles surviennent
en général au cours des premières semaines de
traitement. Leur survenue est favorisée, notamment,
par des posologies initiales de Lamictal ®
( lamotrigine ) é lev ées ou lorsque le sché ma
d augmentation des doses n est pas respect é.
Ré cemment, à l inverse, du Lamisil ® ( terbinafine ) a
été dé livr é à la place de Lamictal ® (lamotrigine). Le
patient traité par lamotrigine depuis 2001, a présenté
trois crises épileptiques durant une seule nuit, huit
jours après le début de la prise de Lamisil ®, (le
patient n avait jamais pré sent é de crises aussi
fr é quentes) (1).
Lettre aux professionnels de santé Afssaps 22
mars 2010.
PREVISCAN ® et PRESERVISION® : une
confusion à l origine de troubles h é morragiques
Le 30 juin dernier, l Afssaps a signalé six cas graves
d effets indésirables associé s à la délivrance erroné e
de Pr é viscan ® ( fluindione ) à la place du complé ment
alimentaire Pr é servision ®. Ces confusions ont eu des
cons équences graves pour cinq patients, hospitalisé s
suite à l apparition de manifestations hé morragiques,
à type d hématurie macroscopique, épistaxis, mélé na,
ou hématomes. Une transfusion sanguine a été
né cessaire chez l un de ces patients (2).
Ces observations concernent des patients âgés de 66 à
86 ans, é galement trait és pour deux d entre eux par un
anti-thrombotique. L erreur de délivrance a conduit à
l administration, chez ces patients, de 2 à 3
comprim és par jour de Pr é viscan ®, au lieu du
Pr é servision ® initialement prescrit par des mé decins
ophtalmologistes.
Information destinée aux pharmaciens d officine
Afssaps 28 juin 2010.
Réfé rences bibliographiques
1- Le Loarer F, Carr é- Gislard D, Baricault S, Bravard P. Toxidermie
sévère due à une erreur de délivrance mé dicamenteuse. Ann
Dermatol Venereol . 2009; 136 (4) : 364 -5.
2- Prescrire 2009 ; 29 (308) : 436.
Il est donc recommandé aux pharmaciens d officine d être vigilants lors de la délivrance de
ces produits et de vérifier auprès du prescripteur l indication pour laquelle le médicament est
prescrit.
Point d information sur la recommandation de l EMA de
retrait de l AMM de Parfenac® (bufexamac)
Le Parfenac ® est commercialisé depuis 1974 sous
forme de crème. Il dispose d une autorisation de mise
sur le marché (AMM) nationale et est seulement
disponible sur prescription médicale renouvelable.
Son principe actif, le buf é xamac , est un anti-
inflammatoire non sté ro ïdien indiqué en France dans
le traitement symptomatique du prurit provoqué par
des manifestations inflammatoires cutan é es.
En France, en 1990, quatre enquêtes officielles de
pharmacovigilance ont port é sur les effets indé sirables
cutan és du buf é xamac . Elles ont conduit en 1997, à
contre -indiquer le buf é xamac dans l ecz éma de
contact, la dermatite atopique et les brûlures. Par
ailleurs, il est inscrit en 2002 sur la liste II des
substances vénéneuses, c est à dire disponible sous
prescription m é dicale seulement.
Malgr é ces dispositifs, le nombre des effets indé sirables
au niveau cutané est resté important. L ecz éma est
actuellement l effet indésirable le plus observé, c est
pourquoi le bénéfice/risque du buf é xamac a été
r éé valu é par l agence européenne du mé dicament
(EMA) en 2009.
En 2010, à la suite de cette r éé valuation, l EMA
recommande la suppression de toutes les autorisations
de mise sur le marché des médicaments contenant du
buf é xamac en raison du risque important d allergies de
contact, parfois graves et plus important chez les
patients traité s pour un ecz é ma.
Point d information Afssaps 23 avril 2010.

5
VigiNantes n°7 Juin 2010
.
Suspension des autorisations de mise sur le march é
Le benfluorex est une substance active possédant une
activit é hypoglycémiante par une amélioration de la
sensibilit éàl insuline. Une action au niveau h é patique
avec augmentation de la synthèse du glucogè ne a
é galement été évoquée. Néanmoins ce produit
n influence pas la s é cr é tion d insuline.
Ce principe actif est un composé amph é taminique
mé tabolis é en norfenfluramine , comme la
fenfluramine (PONDERAL ®) et la dexfenfluramine
(ISOMERIDE ®), anorexigènes dont l Autorisation de
Mise sur le Marché avait été retir ée en 1997 en raison
des risques d hypertension artérielle pulmonaire
(HTAP) et de valvulopathies cardiaques.
Le benfluorex entre dans la composition de trois
sp é cialit és pharmaceutiques : le Mé diator ®
commercialis é en France depuis 1976 et dans celle de
deux génériques, mis sur le marché par les
laboratoires Mylan et Qualimed en octobre 2009.
Apr ès une enquête de pharmacovigilance ré alis ée en
2005, portant sur les risques d hypertension arté rielle
pulmonaire et de troubles neuropsychiques,
l information destinée aux médecins et la notice
patients ont été ré vis é es.
Au printemps 2007, après r éé valuation du rapport
bénéfice/risque du benfluorex , son indication dans le
traitement de certaines anomalies lipidiques, les
hypertriglyc éridé mies , a été supprim ée. Ces
médicaments restaient indiqués comme adjuvants au
régime adapté chez les personnes diabé tiques
pr ésentant une surcharge pondérale. 20% des
prescriptions se faisaient hors AMM en France,
notamment dans le cadre d une simple perte de poids.
En 2009, la notification de cinq nouveaux cas
d HTAP et de valvulopathies a conduit l Afssaps à
r éé valuer le profil d emploi du benfluorex . Ainsi, au
vu des données d efficacit é modeste dans la prise en
charge du diabète de type II et du risque é lev é de
valvulopathies , la balance bénéfice/risque dans
l indication actuellement validée d «adjuvant du
régime adapté chez les diabétiques avec surcharge
pondé rale » a été jug é e d é favorable.
Il s agit d un travail d enqu ête de longue haleine de la
Pharmacovigilance Fran ç aise.
Retrait des médicaments contenant du
benfluorex Sibutramine
: suspension d AMM
en janvier 2010
La sibutramine, SIBUTRAL® était un sympathomimétique
indirect, commercialisé comme médicament de l obé sit é. Elle
agit par l intermédiaire de ses métabolites par inhibition de la
recapture de noradr é naline et de s é rotonine au niveau central.
La sibutramine est commercialisée en France depuis juin
2001. Il s agit d un traitement d'appoint dans le cadre d'un
programme visant à contr ôler le poids des patients pré sentant
une obé sit é nutritionnelle et un indice de masse corporelle
(IMC) supérieur ou é gal à 30 kg/m2. Il est également indiqué
chez les patients présentant un excès pondéral nutritionnel
avec un IMC supérieur ou é gal à 27 kg/m2 associé à d'autres
facteurs de risque lié s à l'ob é sit é, tels qu'un diabète de type 2
ou une dyslipid é mie.
L EMA a achevé l analyse des résultats de l étude SCOUT
(Sibutramine Cardiovascular Outcomes Trial). L é tude
SCOUT avait pour objectif d évaluer l impact à long terme
de la sibutramine versus un placebo chez des patients obè ses
ou en surpoids présentant des facteurs de risque
cardiovasculaires. Elle a inclu 9805 patients suivis pendant
plus de 5 ans. Les résultats montrent un risque plus é lev é de
complications cardiovasculaires (accident vasculaire céré bral
ou infarctus du myocarde) chez les personnes traitées par
sibutramine par rapport à celles ayant reçu un placebo, en
particulier chez les personnes ayant des facteurs de risque.
Cependant, dans la mesure où les personnes obèses ou en
surpoids présentent un risque cardiovasculaire accru par
rapport à la population générale, l EMA a considéré que les
résultats de l étude pouvaient être extrapolés aux conditions
normales d utilisation de la sibutramine . Par ailleurs, la perte
de poids sous sibutramine s est révélée modeste dans cette
étude (-3.6kg comparé à -1.6kg sous placebo), et souvent, ne
s est pas maintenue apr è s l arr êt du traitement.
Ces nouvelles données ont conduit l EMA à consid é rer
comme défavorable le rapport bénéfice risque de la
sibutramine et à recommander à la Commission Europé enne
de suspendre l autorisation de mise sur le marché des
sp é cialit és contenant de la sibutramine . Information
disponible sur le site de l Afssaps (communique du
21/01/2010).
Ces retraits nous rappellent que la connaissance des
propri étés pharmacologiques des médicaments devrait
permettre l anticipation de la survenue d effets indésirables et
am éliorer la célé rit é de notre ré action : le benfluorex
( Mediator ® ) était un produit possédant une structure
chimique amph é taminique proche de celle des amphé-
taminiques anorexig ènes ( fenfluramine , dexfenfluramine )
retir és voici 10 ans pour valvulopathies et HTAP.
Pour la sibutramine ( Sibutral ®) sympathomimétique indirect
prescrit chez des sujets ob è ses, d éjà à risque de complications
cardiovasculaires, on pouvait s attendre à une augmentation
(+ 1,4 % par rapport au placebo) des infarctus, AVC, arrê ts
cardiaques ou autres d écè s observ és dans l essai SCOUT.
Ces conclusions ont conduit
l Afssaps à demander la
suspension de mise sur le
march é (AMM) des trois
médicaments contenant du
benfluorex , avec un retrait
effectif le 30 novembre 2009 .
http:// www . afssaps . fr /Infos -
de - securite /Lettres - aux -
professionnels - de -sante.