Fondaparinux ARIXTRA
®
: pas si facile d
emploi !
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VigiNantes n°4
Mars 2009
Des thrombopénies ont été rapportées avec le fondaparinux avant même sa commercialisation : leur
fréquence était de 2,9% pour les thrombopénies modérées (
versus
3,1% pour l énoxaparine, sans
différence significative), et de 0,2% pour les thrombopénies gra
ves.
En 2007, la notification en France de complications hémorragiques graves (hématomes, anémies,
hémorragies) a conduit à l analyse des données de pharmacovigilance liées à l utilisation
d ARIXTRA®. Le compte-rendu de la commission nationale de pharmacovigilance du 27/03/0
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mentionne la notification de 10 cas graves d accidents hémorragiques depuis la commercialisation
jusqu au 31/12/04. Entre le 01/01/05 et le 31/01/07, 122 accidents hémorragiques ont été rapportés, en
particulier chez les patients âgés de plus de 75 ans et les insuffisants rénaux. Le délai moyen de
survenue est de 11 jours. Dans 1/3 des cas, il s agissait d un mésusage (utilisation hors AMM) et le
patient présentait des facteurs de risque.
Le fondaparinux ARIXTRA®est un anticoagulant injectable inhibiteur indirect du
facteur Xa. Il s agit d un pentasaccharide synthétique, à la différence des héparines,
ce qui permet de pallier le risque infectieux. Il n a pas de conséquence sur les
paramètres biologiques de la coagulation (TS, TP, TCA). La demi-vie est longue (17
à 20h) et l élimination est rénale. La variabilité inter/intra-
individuelle est très faible.
Mis sur le marché européen en 2002, il est indiqué, selon le RCP
européen :
-en prévention des évènements thrombo-emboliques veineux en chirurgie et en
médecine (ARIXTRA
®2,5mg ou 1,5mg en cas d insuffisance rénale sévère) ;
-dans le traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies
pulmonaires (ARIXTRA
®5; 7,5 et 10mg selon le poids du patient).
-en 2007, extension d indication dans le traitement de l angor instable et de l infarctus
du myocarde (2,5mg).
Pour positionner la molécule par rapport aux héparines de bas poids moléculaires
(HBPM), le produit est présenté comme ayant une « efficacité identique avec la
surveillance plaquettaire en moins », à savoir pas de suivi biologique, pas de suivi
des plaquettes, et une administration quotidienne. Ce discours rassurant pourrait
expliquer le
mésusage
observé actuellement.
Problème de l absence de suivi biologique
Remarque sur le RCP de
ARIXTRA
®
aux
É
tats
-
Unis
Il recommande de surveiller
régulièrement et en routine
plaquettes et créatininémie ;
Est aussi préconisée une
surveillance attentive d une
éventuelle thrombopénie, avec
arrêt du traitement au-
dessous
de 100000 plaquettes/mm3.
En juin 2007, l Afssaps a adressé un courrier aux professionnels
de santé rappelant les règles de bon usage de ce médicament.
Par ailleurs, entre février 2007 et septembre 2008, 446 effets indésirables liés au fondaparinux ont été recensés en France : le
comité
technique de pharmacovigilance mentionne que 72% des effets étaient hémorragiques ; ils concernaient d avantage les sujets âgés et étaient
graves dans 91% des cas, avec 8% de décès. Pour 54%, l usage éta
it
curatif
.
Dans 46% des cas, un mésusage a été retenu
.
Le fondaparinux peut entraîner l apparition d anticorps anti-PF4, avec une fréquence comparable à celle des HBPM. Cependant, la taille du
pentasaccharide est insuffisante pour entraîner la formation des complexes anti-
PF4
-
plaquettes
-fondaparinux. Une exposition ultérieure à un
une HBPM ou de l héparine, chez ces patients sensibilisés, pourrait déclencher une thrombopénie induite par l héparine (TIH).
Début 2008, le RCP européen a été modifié pour mentionner que des cas de TIH ont été observés sous fondaparinux, tout en ajoutant que le
lien de causalité n a pas été établi. Il indique aussi que le fo
ndaparinux doit être utilisé avec précaution en cas de thrombopé
nie à moins de 50
000 plaquettes par mm3en raison d un risque hémorragique accru, et que la posologie doit être réduite en cas d insuffisance rénale modérée
(clairance de la créatinine inférieure à 50ml/min ; le RCP contre-indique le fondaparinux au-dessous de 20ml/min). Le RCP européen
n impose pas expressément de surveillance biologique, mais appor
te les justifications de cette surveillance : surveillance des plaquettes car le
risque de thrombopénie existe, ce qui expose à un risque accru d hémorragie ; surveillance de la fonction rénale pour adapter la
posologie,
voire suspension du traitement.
En pratique
sujets âgés,
insuffisants rénaux
Il convient de rappeler que la prescription d ARIXTRA®doit respecter strictement les règles de bon
usage, et attirer spécialement l attention sur les situations et
populations à risque hémorragique :
-
le sujet âgé et/ou de faible poids corporel (<50kg) et/ou insuf
fisant rénal
- l insuffisance rénale sévère est une contre-indication à l utilisation d ARIXTRA®, si la clairance de
la créatinine est :
-
< 20 ml/min pour la forme préventive
-
< 30 ml/min pour la forme curative
Un nouveau dosage d ARIXTRA® 1,5mg pour le patient insuffisant rénal en prophylaxie des
évènements thromboemboliques veineux est actuellement en cours d
évaluation.
Estelle DUCLAY