Service de Pharmacologie Clinique
Centre Régional de Pharmacovigilance et d Information sur les Mé
dicaments
Institut de biologie
Hôtel Dieu
9, quai
Moncousu
44093 Nantes cedex 1
Tél. : 02.40.08.40.96
Fax : 02.40.08.40.97
E-
mail : pharmacovigilance@chu
-
nantes.
fr
Sommaire
VigiNantes n°4
Mars 2009
Numéro 4
1
n° ISSN : 1959
-
2167
Responsable :
Pr
Pascale JOLLIET
Gwenaëlle VEYRAC
Carole FONTENOY
Et toute l équipe du CRPV
Pharmacologie du jour :
Fondaparinux
ARIXTRA
®
: pas si facile d
emploi !
p. 2
Pharmacologie du «
terroir
» : Interactions médicaments
-
aliments
p. 3
Pharmacovigilance : Nouvelles molécules anti
-VIH : nouveaux mécanismes d actions et nouvelles interactions
médicamenteuses
p. 5
ASMR de nouveaux m
é
dicaments
p. 7
Br
è
ves
p. 8
Fondaparinux ARIXTRA
®
: pas si facile d
emploi !
2
VigiNantes n°4
Mars 2009
Des thrombopénies ont été rapportées avec le fondaparinux avant même sa commercialisation : leur
fréquence était de 2,9% pour les thrombopénies modérées (
versus
3,1% pour l énoxaparine, sans
différence significative), et de 0,2% pour les thrombopénies gra
ves.
En 2007, la notification en France de complications hémorragiques graves (hématomes, anémies,
hémorragies) a conduit à l analyse des données de pharmacovigilance liées à l utilisation
d ARIXTRA®. Le compte-rendu de la commission nationale de pharmacovigilance du 27/03/0
7
mentionne la notification de 10 cas graves d accidents hémorragiques depuis la commercialisation
jusqu au 31/12/04. Entre le 01/01/05 et le 31/01/07, 122 accidents hémorragiques ont été rapportés, en
particulier chez les patients âgés de plus de 75 ans et les insuffisants rénaux. Le délai moyen de
survenue est de 11 jours. Dans 1/3 des cas, il s agissait d un mésusage (utilisation hors AMM) et le
patient présentait des facteurs de risque.
Le fondaparinux ARIXTRA®est un anticoagulant injectable inhibiteur indirect du
facteur Xa. Il s agit d un pentasaccharide synthétique, à la différence des héparines,
ce qui permet de pallier le risque infectieux. Il n a pas de conséquence sur les
paramètres biologiques de la coagulation (TS, TP, TCA). La demi-vie est longue (17
à 20h) et l élimination est rénale. La variabilité inter/intra-
individuelle est très faible.
Mis sur le marché européen en 2002, il est indiqué, selon le RCP
européen :
-en prévention des évènements thrombo-emboliques veineux en chirurgie et en
médecine (ARIXTRA
®2,5mg ou 1,5mg en cas d insuffisance rénale sévère) ;
-dans le traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies
pulmonaires (ARIXTRA
®5; 7,5 et 10mg selon le poids du patient).
-en 2007, extension d indication dans le traitement de l angor instable et de l infarctus
du myocarde (2,5mg).
Pour positionner la molécule par rapport aux héparines de bas poids moléculaires
(HBPM), le produit est présenté comme ayant une « efficacité identique avec la
surveillance plaquettaire en moins », à savoir pas de suivi biologique, pas de suivi
des plaquettes, et une administration quotidienne. Ce discours rassurant pourrait
expliquer le
mésusage
observé actuellement.
Problème de l absence de suivi biologique
Remarque sur le RCP de
ARIXTRA
®
aux
É
tats
-
Unis
Il recommande de surveiller
régulièrement et en routine
plaquettes et créatininémie ;
Est aussi préconisée une
surveillance attentive d une
éventuelle thrombopénie, avec
arrêt du traitement au-
dessous
de 100000 plaquettes/mm3.
En juin 2007, l Afssaps a adressé un courrier aux professionnels
de santé rappelant les règles de bon usage de ce médicament.
Par ailleurs, entre février 2007 et septembre 2008, 446 effets indésirables liés au fondaparinux ont été recensés en France : le
comité
technique de pharmacovigilance mentionne que 72% des effets étaient hémorragiques ; ils concernaient d avantage les sujets âgés et étaient
graves dans 91% des cas, avec 8% de décès. Pour 54%, l usage éta
it
curatif
.
Dans 46% des cas, un mésusage a été retenu
.
Le fondaparinux peut entraîner l apparition d anticorps anti-PF4, avec une fréquence comparable à celle des HBPM. Cependant, la taille du
pentasaccharide est insuffisante pour entraîner la formation des complexes anti-
PF4
-
plaquettes
-fondaparinux. Une exposition ultérieure à un
une HBPM ou de l parine, chez ces patients sensibilisés, pourrait déclencher une thrombopénie induite par l héparine (TIH).
Début 2008, le RCP européen a été modifié pour mentionner que des cas de TIH ont été observés sous fondaparinux, tout en ajoutant que le
lien de causalité n a pas été établi. Il indique aussi que le fo
ndaparinux doit être utilisé avec précaution en cas de thrombopé
nie à moins de 50
000 plaquettes par mm3en raison d un risque hémorragique accru, et que la posologie doit être réduite en cas d insuffisance rénale modérée
(clairance de la créatinine inférieure à 50ml/min ; le RCP contre-indique le fondaparinux au-dessous de 20ml/min). Le RCP européen
n impose pas expressément de surveillance biologique, mais appor
te les justifications de cette surveillance : surveillance des plaquettes car le
risque de thrombopénie existe, ce qui expose à un risque accru d hémorragie ; surveillance de la fonction rénale pour adapter la
posologie,
voire suspension du traitement.
En pratique
sujets âgés,
insuffisants rénaux
Il convient de rappeler que la prescription d ARIXTRA®doit respecter strictement les règles de bon
usage, et attirer spécialement l attention sur les situations et
populations à risque hémorragique :
-
le sujet âgé et/ou de faible poids corporel (<50kg) et/ou insuf
fisant rénal
- l insuffisance rénale sévère est une contre-indication à l utilisation d ARIXTRA®, si la clairance de
la créatinine est :
-
< 20 ml/min pour la forme préventive
-
< 30 ml/min pour la forme curative
Un nouveau dosage d ARIXTRA® 1,5mg pour le patient insuffisant rénal en prophylaxie des
évènements thromboemboliques veineux est actuellement en cours d
évaluation.
Estelle DUCLAY
Certains aliments peuvent interagir en modifiant l efficacité, ou les risques d effets indésirables des médicaments. Quelques unes de
ces interactions méritent d être présentes à l esprit du prescri
pteur.
A
-
Interactions pharmacocinétiques (avec modification des concentr
ations circulantes du médicament)
A1
-
Quelques exemples de médicaments dont la résorption digestive p
eut être modifiée en cas de prise avec des aliments.
- L absorption des
antifongiques
triazolés
de première génération (
itroconazole
) et de deuxième génération (
posaconazole
) est
largement augmentée par l alimentation et dépend de sa composition (régime riche ou pauvre en graisses) (1). Un repas pauvre, ou
riche, en graisses augmente respectivement la
biodisponibilité
du
posaconazole
de 168 et 290 %. Pour une efficacité optimale, le
posaconazole
doit donc être administré au cours d un repas ou avec un complé
ment nutritionnel.
-
Le
saquinavir
, inhibiteur de la protéase du VIH doit également être pris au c
ours des repas afin d augmenter sa résorption intestinale
et donc son efficacité.
- La prise de médicaments au cours des repas améliore dans certains cas l efficacité, voire la tolérance (cas des
anti
-
inflammatoires
non stéroïdiens
).
- Dans certains cas, une augmentation de la résorption
gastro
-intestinale peut survenir et être responsable d une augmentation
de
risque de toxicité. Ainsi
l
halofantrine
, voit sa
biodisponibilité
augmentée de 190 % par la prise d un repas ce qui contribue au r
isque
de
cardiotoxicité
(arythmies, arrêt cardiaque...).
L halofantrine
doit donc absolument être prise en dehors des repas.
A noter que par exemple la prise d huile de paraffine peut diminuer l absorbtion de médicaments lipophiles mais également des
vitamines liposolubles A, D, E, K.
D autres interactions sont liées plus spécifiquement à un alimen
t ou à un composé particulier. Ainsi,
-
les régimes riches en fibres diminuent la
biodisponibilité
de la
digoxine
qui s adsorbe sur ces fibres,
- les produits laitiers sont également responsables de diminution de sorption du fait de la formation de complexes entre certai
ns
médicaments
(
ciprofloxacine,
tétracyclines
...) et le calcium,
-
les
biphosphonates
pr
é
sentent une tr
è
s mauvaise
biodisponibilit
é
per
os comprise entre 0,63% et 8% d
où l
utilisation exclusive pour
le
zol
é
dronate
et le
pamidronate
de sodium de la voie intraveineuse. Leur
biodisponibilit
é
per
os est
duite
à néant en cas de prise
simultan
ée de calcium en raison de la formation de complexes insolubles. Cela conduit à une diminution de leur efficacité par
diminution de leur résorption (2). Ces médicaments doivent être impérativement pris en dehors des repas et être administrés avec
de
l eau et non avec d autres boissons telles que jus d orange ou c
afé.
-
A2
- Certains aliments peuvent modifier le métabolisme des médicamen
ts
L exemple le mieux connu est celui du jus de pamplemousse (3).
(communiqué en octobre 2008 sur le site de
l Afssaps
) (4).
Le jus de pamplemousse contient en effet des substances qui inhibent le métabolisme
oxydatif
des médicaments passant par le CYP
3A4 et un transporteur d efflux la glycoprotéine P ou (P-gp). Le métabolisme des médicaments passant par le CYP 3A4 et ceux dont
le rejet est assuré par les cellules intestinales via les glycoprotéines P-gp sera inhibé lors d une prise concomitante de jus de
pamplemousse d l augmentation des concentrations des médicaments concernés et une majoration de leurs effets indésirables
dose
-
dépendants.
Interactions m
é
dicaments
-
aliments
VigiNantes n°4
Mars 2009
La iatrogénie médicamenteuse est, à l heure actuelle, un réel problème de santé publique. De nombreuses études rétrospectives ont mis
en évidence que les
interactions médicamenteuses représentaient un risque iatrogène
évitable.
Aussi nous a-t-il paru intéressant de rappeler les mécanismes des interactions médicamenteuses. Il existe deux mécanismes
d interactions médicamenteuses :
les interactions pharmacodynamiques : ces interactions impliquent les mécanismes d action de 2 médicaments et
notamment l addition des actions pharmacologiques (désirées ou
indésirables).
les interactions pharmacocinétiques : ce type d interaction correspond à la modification du profil ph
armacocinétique
(résorption, distribution, métabolisme, élimination) d une molécule A par une autre molécule B. Ceci traduit une
modification de l exposition systémique du patient au médicament A et/ou à ses métabolites et à l observation de
modifications de tous leurs effets thérapeutiques ou indésirable
s.
Il peut résulter de ces interactions médicamenteuses soit un effet de potentialisation
ou
soit un effet d antagonisme mais les
interactions médicamenteuses n ont pas toutes de répercussion cl
inique pour le patient.
L'
Afssaps
met
à la disposition des professionnels de santé l'ensemble des interactions médicamenteuses identifiées par le Groupe de
Travail
ad hoc
et regroup
é
es dans un
Thesaurus :
http://
afssaps
.
sante
.
fr
/
htm
/10/
iam
/thesaurus
-
juillet
-
2008.
htm
3
Le point de
l Afssaps
sur ce sujet a été justifié par la confusion pouvant résulter d
e la médiatisation d une
étude qui a rapporté (et de façon isolée pour cette molécule) une duction de l absorption intestinale de
la
féxofénadine (
Telfast
) (6). Celle-ci passerait par une inhibition d un transporteur impliqué dans
l absorption intestinale des anions organiques (OATP 1A2).
Ces sultats ont été obtenus chez des volontaires sains en s appuyant uniquement sur des données
pharmacocinétiques, lesquelles ne reproduisent pas exactement le
s conditions réelles de prise.
D autres aliments pourraient augmenter le métabolisme au niveau intestinal de certains médicaments par
un mécanisme très mal élucidé. Ainsi, l ail diminuerait les concentrations plasmatiques de
saquinavir
(7).
Les viandes et poissons fumés peuvent par leur effet inducteur e
nzymatique augmenter le métabolisme de
médicaments tels que la théophylline et diminuer leur concentrat
ion plasmatique et, donc, leur efficacité.
B
-
Les interactions pharmacodynamiques aliments
-
médicaments sont moins fréquentes
.
Le meilleur exemple en est celui qui concerne des apports excessifs de vitamine K chez des patients sous
anti
-coagulants oraux (choux, brocolis, épinards, avocats, laitue, abats doivent être consommés sans
excès chez les patients
anticoagulés
). Il est surtout recommandé à ces patients de ne pas modifier l
es
apports alimentaires (en particulier en augmentant ou en réduisant brutalement les aliments riches en
vitamine K). Il est à noter l importance de ne pas interdire aux patients sous AVK, les aliments contenant
de la vitamine K car il a été montré que les patients ayant des apports normaux en aliments contenant de
la vitamine K avaient des INR beaucoup plus stables que les pati
ents n en consommant que peu (8)
Des interactions sont également fréquemment décrites avec les aliments riches en tyramine ou en
tryptophane
(fromages, foies de volaille, sauce à base de soja...). La tyramine est une amine
sympathomimétique indirecte qui peut entraîner la libération de noradrénaline et augmenter la pression
sanguine par vasoconstriction. Les aliments riches en tyramine sont contre-indiqués avec les IMAO, en
raison d un risque de crises
hypertensives
. Les patients traités par le linézolide (antibiotique ayant des
propriétés IMAO A lectif) devront également être informés de ne pas consommer de grandes quantités
d aliments riches en tyramine.
Il est nécessaire de prendre également garde aux associations de médicaments réduisant la
vigilance avec l
alcool
. C est le cas des tranquillisants (anxiolytiques de type benzod
iazépines),
analgésiques ou antitussifs à base de codéine ou de
tramadol
, neuroleptiques, certains anti-
dépresseurs
et certains médicaments anti-allergiques. L alcool, pris conjointement avec ces
médicaments peut entraîner une somnolence et réduire les réflexes. De plus la consommation
d alcool avec les anti-inflammatoires type
ibuprofène
, ou l aspirine peut entraîner des brûlures
d estomac et des reflux acides.
Il faut éviter de consommer de la caféine lors d un traitement antibiotique contenants certains
antibiotiques comme l énoxacine, la
ciprofloxacine
ou la
norfloxacine
, utilisés fréquemment pour le
traitement des infections urinaires (cystites). Ces antibiotiques gênent l élimination de la caféine et
peuvent donc conduire à un surdosage en caféine. La consommation excessive de caféine est également
non recommandée lors d un traitement par théophylline qui a les mêmes effets que la caféine (risque
d excitation, palpitations, tremblements, sueurs, hallucinations
).
VigiNantes n°4
Mars 2009
Le risque existe, en particulier pour :
-
la simvastatine
, et dans une moindre mesure, l atorvastatine (5). Pour la simvastatine, la
biodisponibilité
peut être multipliée d un
facteur 15, ce qui revient à prendre en une fois la dose de deux
semaines. Elle double pour
l atorvastatine
. Des cas de
rhabdomyolyse
,
attribuée à une interaction entre la simvastatine
et le jus de pamplemousse, ont été publiés ;
-
les immunosuppresseurs (tacrolimus, ciclosporine...) avec risqu
e accru de
néphrotoxicité
;
-
le
cisapride, avec un risque de torsades de pointes.
Un effet identique sur les dihydropyridines a été démontré. Mais, à l exception de la
lercanidipine
et de la
félodipine
, les variations
pharmacocinétiques observées lors d une prise simultanée de jus de pamplemousse et des médicaments de cette classe n ont pas de
traduction clinique significative sur les effets hémodynamiques
ou indésirables de ces médicaments.
D autres médicaments pourraient voir leurs taux passer au dessus de la zone thérapeutique par ce mécanisme (
carbamazépine
,
buspirone
).
4
1-
Courtney
R.
Wexler
D.
Radwanski
E, Lim J,
Laughlin
M.
Effect
of
food
on
the relativebioavailability
of
two
oral formulations of
posaconazole
in
healthy adults
. Br
J Clin
Pharmacol
2004 ;57 (2) : 218
-
22.
2-
Gertz
BJ,
Holland
SD, Kline WF,
Matuszewski
BK,
Freeman
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Quan
H,
Lasseter
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Mucklow
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the
oral
bioavailability
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98.
3-
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Lipsky
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-
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5-
Lilja
JJ,
Kivistö
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Neuvonen
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Grapefruit juice
-
simvastatin
interaction :
effect
of
serum
concentrations of
simvastatin
,
simvastatin acid
,
and
HMG
-
CoA reductase inhibitors
. Clin
Pharmacol Ther
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83.
6-
Bailley
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2007 ; 81 : 495
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7
7-
Piscitelli
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Welden
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The effect
of garlic supplements
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the pharmacokinetics
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-
8.
8-
Jego
P. Diagnostic et conduite à tenir face à un surdosage aux AVK. L
a Revue de Médecine interne. Volume 29 (2008)
5
Carole FONTENOY
Nouvelles mol
é
cules anti
-
VIH: nouveaux m
é
canismes d
action et
nouvelles interactions m
é
dicamenteuses
INTELENCE
INTELENCE
®
®(
(
étravirine
étravirine
)
)
100 mg, comprimé:
100 mg, comprimé:
Classe pharmacologique
: Inhibiteur non
-
nucléosidique
de la
transcriptase
inverse. Action anti
-
VIH 1
Posologie
: 2 comprimés 2 fois/jour, pas d adaptation
posologique
en cas d insuffisance rénale ou hépatique1
Métabolisme
:Substrat des CYP450, 3A4, 2C9, 2C19, faible inducteur du CYP 3A
4 et faible inhibiteur du CYP 2C191
Attention à la co
-
administration avec les médicaments métabolisés par le CYP450 3A
4:
par
exemple les
statines
, le
sildénafil
, la
clarithromycine
(diminution de leurs concentrations plasmatique)
Interactions:
Etravirine
/inhibiteurs de protéases: seule l association avec
tipranavir
(APTIVUS
®
)/ritonavir
n est pas recommandée (réduction d environ 80% de l exposition de l étravirine)2 , il est
également noté que son association avec
fosamprenavir
(TELZIR
®)/ritonavir peut entraîner une
augmentation de 70% de l exposition de l Amprénavir1
Etravirine
/antituberculeux : l association avec la rifampicine n est pas recommandée2, celle
avec la
rifabutine
est possible
1
Etravirine
/
anticonvulsivants
: diminution des concentrations en
étravirine
lors de son
association avec la
carbamazépine
, le phénobarbital, la phénytoïne
1
Etravirine
/autres traitements: La co-administration de l étravirine avec la
dexamethasone
par
voie systémique ou les préparations de Millepertuis entraînent une perte d efficacité du
médicament. L association avec la méthadone est possible1.
Avis HAS
: ASMR V
VigiNantes n°4
Mars 2009
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