PathOlOgIES nEuROmuSculaIRES L`évolution des connaissances

DOSSIER
PATHOLOGIES
NEUROMUSCULAIRES
L’évolution des connaissances
Dossier coordonné par Philippe Petiot
1 Les neuropathies périphériques : démarche diagnostique . . . . p. 142
Philippe Petiot (Lyon)
2 Dysglobulinémie et neuropathies : comment faire le lien ? . . . p. 149
Françoise Bouhour (Lyon-Bron)
3 Les myopathies distales :
un groupe hétérogène d’affections génétiques . . . . . . . . . . . . . p. 156
Hélène Gervais-Bernard (Lyon)
4 Les syndromes myasthéniques congénitaux :
un diagnostic complexe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 162
Perrine Devic (Lyon)
Les pathologies neuromusculaires ont connu,
ces dernières années, des avancées impor-
tantes.
Après le démembrement génétique des neuropa-
thies héréditaires et des dystrophies musculaires
(et qui continue bien entendu), on constate à pré-
sent à un enrichissement des connaissances dans
le domaine de certaines entités cliniques, de l’im-
munologie et de certains syndromes encore mal
connus il y a peu de temps.
Nous avons donc choisi de présenter quatre sujets
qui reflètent bien cette évolution.
• Le premier concerne la présentation d’une dé-
marche diagnostique électro-clinique simple des
neuropathies périphériques, préalable indispen-
sable à l’identification de certains syndromes et
étiologies.
• Le second traitera des données récentes concer-
nant les neuropathies associées aux gammapathies
monoclonales.
• Le troisième abordera la description et la classifi-
cation des myopathies distales.
• Enfin, le dernier présentera les principales ca-
ractéristiques cliniques, électrophysiologiques et
génétiques des syndromes myasthéniques congéni-
taux. n
Philippe Petiot
(Service de neurologie, Hôpital de la Croix-Rousse,
Lyon)

PATHOLOGIES NEUROMUSCULAIRES - L’ÉVOLUTION DES CONNAISSANCES
DOSSIER
142Neurologies • Avril 2012 • vol. 15 • numéro 147
INTRODUCTION
Si le diagnostic positif d’une neuro-
pathie périphérique ne pose habi-
tuellement pas en soi de dicultés
majeures, l’orientation étiologique
est souvent plus délicate. En eet,
les causes sont nombreuses et le
neurologue est parfois confronté à
plusieurs obstacles.
Si la cause est parfois évidente, elle
peut non seulement en cacher une
autre mais, parfois, il faudra faire
une enquête approfondie reposant
sur plusieurs indices, à la fois cli-
niques et paracliniques. Or, si l’on
peut proposer de standardiser le
bilan comme cela a été proposé
dans diverses recommandations
(1), il est hors de question de de-
mander une liste systématique
d’explorations pour des raisons
économiques, bien sûr, mais aussi
compte tenu de la complexité,
de l’accessibilité et du caractère
parfois “invasifs” de certaines
d’entre elles. Ainsi, il est impéra-
tif d’abord de définir des cadres
“syndromiques” dont l’objectif
sera de restreindre le clinicien à
ne rechercher qu’une liste limi-
tée d’étiologies, et donc de guider
*Service de neurologie, Hôpital de la Croix-Rousse, Lyon
au mieux les explorations com-
plémentaires. En caricaturant un
peu, il n’y a pas un “bilan de neuro-
pathie”, mais le “bilan d’une neu-
ropathie”.
Bien sûr, tout neurologue sait que
parfois, malgré de nombreuses
recherches et analyses approfon-
dies, le diagnostic étiologique reste
non défini, dans le cadre des “fa-
meuses” neuropathies dites “idio-
pathiques”. Or, ce groupe se réduit
d’année en année, tenant compte
des nouveaux concepts (permet-
tant parfois de proposer certains
traitements), mais aussi de la mise
à disposition de nouveaux “outils”
diagnostiques. Le diagnostic de
neuropathie idiopathique reste
encore possible, mais il doit ré-
pondre à des critères précis et ne
pas être qu’un simple diagnostic
d’exclusion.
L’ÉTAPE CLINIQUE
En dehors de certaines situations
dont nous reparlerons, le diagnos-
tic positif de neuropathie périphé-
rique repose sur le classique “syn-
drome neurogène” qui ne pose
habituellement aucune diculté
au clinicien.
Par contre, deux étapes vont dès à
présent être déterminantes :
1. caractériser au mieux ce syn-
drome neurogène afin d’en définir
les particularités intrinsèques ;
2. préciser le contexte général
et rechercher les signes associés,
constituant les caractéristiques
extrinsèques qui seront des “in-
dices d’alerte” déterminants pour
aller plus loin dans la démarche
diagnostique.
CARACTÉRISTIQUES
INTRINSÈQUES
DE LA NEUROPATHIE
• L’ancienneté, les modalités
d’installation et d’évolution
sont souvent déterminantes :
- en eet, une neuropathie de sur-
venue rapide, voire brutale, est
toujours liée à une cause définie,
qu’elle soit inflammatoire ou gé-
nérale ;
- une installation très lente et pro-
gressive peut classiquement se
rencontrer dans le cadre des neu-
ropathies idiopathiques, mais est
parfois aussi la caractéristique de
certaines neuropathies comme
celle liée à l’anticorps anti-MAG,
certaines polyradiculonévrites
chroniques ou les neuropathies
héréditaires par exemple ;
xxxxx
xxxxx
xxxxxx
xxxxx
1 Les neuropathies périphériques
Démarche diagnostique
n Dans cet article, on ne traitera pas bien sûr de l’ensemble des étiologies des neuropathies,
et nous renverrons le lecteur vers des articles de synthèse référencés dans la bibliographie.
L’objectif est surtout de proposer une démarche simple amenant le clinicien à définir un “cadre”
reposant sur les données cliniques, électriques et parfois biologiques. Une fois cette démarche
adoptée, nous proposerons les grands cadres étiologiques à connaître pour chacune de ces
situations.
Philippe Petiot*

PATHOLOGIES NEUROMUSCULAIRES - L’ÉVOLUTION DES CONNAISSANCES
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Neurologies • Avril 2012 • vol. 15 • numéro 147 143
- une évolution par poussées est
volontiers évocatrice d’un proces-
sus inflammatoire, mais peut aussi
se rencontrer dans certaines neu-
ropathies métaboliques (porphy-
ries, mais aussi maladie de Fabry,
maladie de Tangier) ;
- enfin, axiome incontournable,
une neuropathie récente et ra-
pidement évolutive sans cause a
priori, impose un bilan complet
et parfois rapide, allant parfois
jusqu’à la biopsie de nerf.
• Si l’aréflexie est quasi constante,
il est important d’en préciser l’éten-
due en la corrélant au déficit sensi-
tif ou moteur constaté. En eet, une
aréflexie diuse présente d’emblée
ou contrastant avec un déficit foca-
lisé, voire uniquement distal, est un
indice très important pour suspec-
ter un processus non longueur-dé-
pendant comme on peut l’observer
dans les ganglionopathies ou les
polyradiculonévrites chroniques
(PRNc) par exemple.
• Si la plupart des neuropathies
sont sensitives et motrices, cer-
taines ont une présentation uni-
quement ou quasi exclusivement
sensitive ou motrice, caractéris-
tique fondamentale dans certains
cadres syndromiques voire étiolo-
giques.
Par exemple, une neuropathie sy-
métrique motrice aiguë évoque
une forme axonale motrice pure
de syndrome de Guillain et Barré
(avec anticorps antigangliosides
de type IgG, souvent précédée
d’une infection à Campylobacter
jejuni), ou une porphyrie.
• En cas d’installation progressive,
une participation proximale
symétrique “pseudomyopa-
thique” se rencontre dans cer-
taines PRNc, alors qu’une forme
motrice pure asymétrique fait
classiquement discuter une neu-
ropathie multifocale à blocs de
conduction. Inversement, une
neuropathie exclusivement sen-
sitive (2) ore au clinicien deux
orientations possibles. Soit elle
est symétrique et distale, et cette
présentation se rencontre dans
de nombreuses situations étio-
logiques ; par contre, une forme
asymétrique ou non longueur-dé-
pendante est un pattern très évo-
cateur d’une neuronopathie sen-
sitive ou ganglionopathie (8), plus
rarement d’une multineuropathie
sensitive.
• Une neuropathie ataxiante
constitue un cadre très particu-
lier. Elle s’observe plus volontiers
dans les neuropathies ayant une
composante sensitive profonde
prédominante, associée parfois à
un tremblement. Trois diagnostics
doivent être évoqués en première
ligne : PRNc sensitive, gangliono-
pathie ou neuropathie avec anti-
MAG. L’électroneuromyogramme
(ENMG) va alors occuper une
place déterminante. Dans certains
cas, l’ataxie ne sera pas sensitive
mais cérébelleuse et l’association
“neuropathie et syndrome céré-
belleux” ouvre un champ étiolo-
gique très particulier (3).
• Si le déficit sensitif touche ex-
clusivement les petites fibres avec
hypoesthésie thermoalgique isolée
(4), la présentation est trompeuse
car l’aréflexie est absente. Elle est
de répartition plus volontiers lon-
gueur-dépendante avec troubles
sensitifs quadridistaux (sauf dans
la forme neuronopathique décrite
par Gorson et al.) (5). Parfois, cette
atteinte des petites fibres est asso-
ciée à une dysautonomie qu’il faut
systématiquement rechercher à
l’interrogatoire : diarrhées chro-
niques, troubles génito-sphinc-
tériens, fluctuations tensionelles.
Si elle peut évoluer ensuite vers
une atteinte plus globale des
fibres sensitives, un tel début se
rencontre sous nos contrées dans
un cadre assez restreint d’étiolo-
gies : diabète, amylose, syndrome
de Gougerot-Sjögren, maladie de
Fabry… Pour cette dernière, une
accentuation des symptômes sen-
sitifs subjectifs aux changements
de température est très évocatrice.
• Si les douleurs sont fréquentes
au cours des neuropathies, elles
constituent rarement un indice
diagnostique en soi. Par contre,
leur absence est inhabituelle dans
certains cadres étiologiques : gan-
glionopathies paranéoplasiques,
neuropathies des petites fibres,
certaines neuropathies toxiques…
• Certaines neuropathies s’accom-
pagnent d’une atteinte des nerfs
crâniens. Elle est classique dans
le syndrome de Guillain-Barré
(paralysie faciale en particulier)
et parfois rencontrée au cours de
certaines PRNc. L’existence de
troubles oculomoteurs est évo-
catrice du CANOMAD (chronic
ataxic neuropathy, ophthalmople-
gia, IgM paraprotein, cold aggluti-
nins and disialosyl antibodies), des
mitochondriopathies ou du syn-
drome de Miller-Fisher. Une dys-
phagie ou une dysphonie est aussi
décrite dans le SANDO (sensory
ataxic neuropathy with dysarthria
and ophthalmoparesis) ou le CA-
NOMAD. Enfin, une hypoesthésie
faciale est parfois associée à cer-
taines neuropathies du syndrome
de Gougerot-Sjögren, mais peut
aussi s’observer au cours d’une
ganglionopathie.
CARACTÉRISTIQUES
EXTRINSÈQUES DE LA
NEUROPATHIE
Un examen général et neurolo-
gique complet sont impératifs
dans la démarche diagnostique

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144Neurologies • Avril 2012 • vol. 15 • numéro 147
d’une neuropathie. Il est impos-
sible de faire une liste exhaustive
des situations parfois rencontrées
au cours de l’expertise clinique
d’une neuropathie, et nous ne don-
nerons uniquement que quelques
exemples particulièrement évo-
cateurs d’un contexte étiologique
particulier.
Il peut tout d’abord s’agir de
signes neurologiques centraux
associés. Par exemple :
• l’association neuropathie mo-
trice-mouvements anormaux et/
ou syndrome parkinsonien oriente
vers une neuroanthocytose ;
• un tremblement est volontiers
observé au cours des neuropathies
anti-MAG et des ganglionopa-
thies ;
• une surdité est fréquente dans
les mitochondriopathies, la mala-
die de Refsum et la neuropathie de
Charcot-Marie-Tooth (CMT) liée
à l’X ;
• une épilepsie fait discuter une
cytopathie mitochondriale ;
• des anomalies de la substance
blanche à l’IRM cérébrale se ren-
contrent au cours de nombreuses
pathologies : mitochondriopa-
thies, adrénoleucodystrophies,
certains CMT X, de rares cas de
PRNc… ;
• enfin, l’association neuropathie/
myopathie évoque classiquement
une myopathie inflammatoire ou
une mitochondriopathie.
Sur le plan général, la liste est en-
core plus longue mais il faut insis-
ter sur :
1. les signes cutanés rencontrés au
cours des vascularites (purpura),
du POEMS (polyneuropathie, or-
ganomégalie, endocrinopathie,
gammapathie monoclonale et
signes cutanés avec hyperpig-
mentation ou hypertrichose par
exemple) ou de la maladie de Fa-
bry (angiokératome) ;
2. des malformations osseuses
(scoliose, pieds creux) évocatrices
d’un CMT ;
3. des signes articulaires observés
dans les connectivites ;
4. une hypertrophie nerveuse est
classique dans la lèpre ou dans cer-
taines formes de CMT ;
5. une hypertrophie de certains
organes est évocatrice du POEMS ;
6. une cardiopathie est rencontrée
au cours des mitochondriopathies,
l’amylose ou la maladie de Fabry.
L’ÉLECTRO-
NEUROMYOGRAMME
L’électromyogramme (ENMG) oc-
cupe bien sûr une place fondamen-
tale dans cette deuxième phase de
la démarche diagnostique.
DIAGNOSTIC POSITIF
L’ENMG permet en eet de confir-
mer le diagnostic de neuropathie,
ce qui n’est pas là son intérêt prin-
cipal, même si une neuropathie est
parfois de découverte un peu inat-
tendue au cours de certaines pré-
sentations cliniques (cytopathie
mitochondriale par exemple où
elle n’est souvent révélée que par
l’étude des conductions).
Inversement, il peut être pris à
défaut dans certaines situations.
La plus classique est celle des
neuropathies des petites fibres
qui, par définition, s’accompa-
gnent d’un ENMG normal (car ce
dernier n’explore que les fibres
de gros diamètres). Le diagnos-
tic repose alors sur les potentiels
évoqués sensitifs au laser (dont
il reste à définir la sensibilité) et
surtout sur la biopsie cutané, avec
évaluation de la densité des fibres
amyéliniques dans le derme, qui
est la technique de référence
(mais non encore disponible dans
tous les centres , 4). Les étiologies
sont classiquement l’amylose (à
rechercher systématiquement),
le diabète, le syndrome de Gou-
gerot-Sjögren (où elles semblent
assez fréquentes), la maladie de
Fabry, l’infection à VIH, certaines
gammapathies monoclonales…
Cependant, des formes idiopa-
thiques ne sont pas rares.
Plus exceptionnellement, cer-
taines PRNc s’accompagnent d’un
ENMG normal, dans une forme
sensitive pure qui ne concerne
que les racines sensitives posté-
rieures (6). L’analyse du LCR (à la
recherche d’une dissociation al-
bumino-cytologique), l’imagerie
par résonance magnétique (IRM)
lombaire (montrant parfois une
hypertrophie et une prise de ga-
dolinium radiculaire) et les poten-
tiels évoqués sensitifs (objectivant
des anomalies proximales des
conductions nerveuses périphé-
riques) permettent d’en porter le
diagnostic et de proposer un trai-
tement parfois ecace.
DIAGNOSTIC
PHYSIOPATHOLOGIQUE
L’ENMG doit toujours être inter-
prété en fonction du contexte cli-
nique et biologique, et il ne fait pas
à lui seul le diagnostic étiologique
(en dehors de quelques situa-
tions très particulières comme les
NMBC par exemple). Il reste ce-
pendant déterminant pour orien-
ter le clinicien vers certains cadres
syndromiques. Nous utiliserons
un arbre décisionnel simple qui
permet de définir les principales
catégories “électrocliniques” qui
nous aiderons à restreindre et fi-
nalement à simplifier la recherche
étiologique.
Globalement, il existe trois grands
cadres syndromiques :
• neuropathie axonale ;
• neuropathie démyélinisante ;
• neuropathie axonomyélinique.

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Neurologies • Avril 2012 • vol. 15 • numéro 147 145
Cette simple distinction n’est pas
toujours très aisée à faire en pra-
tique, car il peut coexister une
atteinte axonale secondaire à un
processus initialement démyé-
linisant et inversement. C’est la
raison pour laquelle de nombreux
critères électrophysiologiques
sont proposés et régulièrement
mis à jour pour essayer de sortir
de ce dilemme parfois dicile.
Nous ne rentrerons pas dans cette
discussion souvent fastidieuse
et nous renvoyons le lecteur aux
nombreuses revues publiées ces
dernières années qui donnent lieu
d’ailleurs à de régulières mises à
jour (7, 8).
❚Les neuropathies
démyélinisantes
Elles sont classiquement définies
par un allongement des latences
distales motrices, un ralentisse-
ment des vitesses de conduction
nerveuse motrice, un allongement
des latences des ondes F et par la
présence de blocs de conduction
(cependant parfois rencontrés
dans certaines neuropathies axo-
nales aiguës comme certaines
mutlinévrites) ou de dispersions
des réponses motrices (allonge-
ment de la durée). Depuis près de
20 ans, de nombreuses équipes
ont proposé leur propre classifica-
tion et il est dicile d’en faire une
synthèse opérationnelle. S’inspi-
rant de ces multiples études, un
remarquable travail collaboratif
français (7) a publié des critères
simples utilisables en pratique
quotidienne (Tab. 1) .
L’individualisation d’une neuro-
pathie démyélinisante est fon-
damentale car une cause définie
est retrouvée dans la grande ma-
jorité des cas. Il faut alors utiliser
un arbre diagnostic simple per-
mettant de s’orienter vers ces dif-
férentes étiologies qui sont majo-
ritairement héréditaires (parfois
métaboliques) ou dysimmunes.
L’homogénéité des altérations
des conductions doit d’abord être
prise en compte. En eet, une dé-
myélinisation homogène sur les 4
membres (ralentissement iden-
tique des vitesses de conduction
aux membres supérieurs et infé-
rieurs, à quelques m/sec près) est
très évocatrice d’un CMT de type 1
(9) et il faut alors aller directement
à la biologie moléculaire (gène
PMP22 dans la majorité des cas).
En cas de démyélinisation hé-
térogène, une neuropathie hé-
réditaire reste possible dans le
cadre des neuropathies par hyper-
sensibilité des nerfs à la pression
(délétion PMP22) car l’hétérogé-
néité est liée alors à de multiples
ralentissements, mais alors plus
prononcés dans les sites d’entrap-
pements (canal carpien, ulnaire au
coude par exemple), sur un fond de
neuropathie diuse quasi contant
(10). La sémiologie clinique com-
porte alors une composante tron-
culaire sauf dans les rares formes
“polynévritiques” pouvant mimer
une polyradiculonévrite chro-
nique (PRNc) et il est d’ailleurs
parfois utile de vérifier la biologie
moléculaire dans les formes de
PRNc résistantes aux traitements
immunosuppresseurs.
Sinon, on entre alors le plus sou-
vent dans le vaste cadre des neu-
ropathies démyélinisantes dysim-
munes. Il faut à ce stade revenir à
la clinique et orienter le diagnostic
selon le caractère symétrique ou
asymétrique de la sémiologie.
Dans les formes cliniquement
symétriques, il faut s’intéresser
à la localisation préférentielle des
lésions démyélinisantes sur les
données ENMG. En cas de lésions
myéliniques très distales, l’index
de latence terminal (distance en
Tableau 1 - Altérations de la conduction nerveuse en faveur d’une démyélinisation (7).
Nerfs latences
distales (ms)
Vitesses de conduction
(m/s)
Ondes F (ms)
(amp > 1 mV)
Vitesses proximales
(m/s)
Médian :
- amp > 4mV
- amp < 4mV
> 5
> 6
< 37
< 32
> 38,4 < 40
Ulnaire:
- amp > 4,8mV
- amp < 4,8mV
> 4,4
> 5,3
< 37
< 32
> 38,4 < 40
Fibulaire commun :
- amp > 1,6mV
- amp < 1,6mV
> 6,5
> 7,8
< 32
< 28
> 66 < 36
Tibial postérieur :
- amp > 4mV
- amp < 4mV
> 7,8
> 9,3
< 32
< 28
> 66 < 36