PathOlOgIES nEuROmuSculaIRES L`évolution des connaissances

DOSSIER
Pathologies
neuromusculaires
L’évolution des connaissances
Dossier coordonné par Philippe Petiot
L
es pathologies neuromusculaires ont connu,
ces dernières années, des avancées importantes.
Après le démembrement génétique des neuropathies héréditaires et des dystrophies musculaires
(et qui continue bien entendu), on constate à présent à un enrichissement des connaissances dans
le domaine de certaines entités cliniques, de l’immunologie et de certains syndromes encore mal
connus il y a peu de temps.
Nous avons donc choisi de présenter quatre sujets
qui reflètent bien cette évolution.
• Le premier concerne la présentation d’une démarche diagnostique électro-clinique simple des
neuropathies périphériques, préalable indispen-
sable à l’identification de certains syndromes et
étiologies.
• Le second traitera des données récentes concernant les neuropathies associées aux gammapathies
monoclonales.
• Le troisième abordera la description et la classification des myopathies distales.
• Enfin, le dernier présentera les principales caractéristiques cliniques, électrophysiologiques et
génétiques des syndromes myasthéniques congénitaux. n
Philippe Petiot
(Service de neurologie, Hôpital de la Croix-Rousse,
Lyon)
1 Les neuropathies périphériques : démarche diagnostique ������� p. 142
Philippe Petiot (Lyon)
2 Dysglobulinémie et neuropathies : comment faire le lien ? ����� p. 149
Françoise Bouhour (Lyon-Bron)
3 Les myopathies distales :
un groupe hétérogène d’affections génétiques ������������������������� p. 156
Hélène Gervais-Bernard (Lyon)
4 Les syndromes myasthéniques congénitaux :
un diagnostic complexe ��������������������������������������������������������������������� p. 162
Perrine Devic (Lyon)
Pathologies neuromusculaires - L’évolution des connaissances
DOSSIER
1 Les neuropathies périphériques
Démarche diagnostique
n Dans cet article, on ne traitera pas bien sûr de l’ensemble des étiologies des neuropathies,
et nous renverrons le lecteur vers des articles de synthèse référencés dans la bibliographie.
L’objectif est surtout de proposer une démarche simple amenant le clinicien à définir un “cadre”
reposant sur les données cliniques, électriques et parfois biologiques. Une fois cette démarche
adoptée, nous proposerons les grands cadres étiologiques à connaître pour chacune de ces
situations.
Introduction
Si le diagnostic positif d’une neuropathie périphérique ne pose habituellement pas en soi de difficultés
majeures, l’orientation étiologique
est souvent plus délicate. En effet,
les causes sont nombreuses et le
neurologue est parfois confronté à
plusieurs obstacles.
Si la cause est parfois évidente, elle
peut non seulement en cacher une
autre mais, parfois, il faudra faire
une enquête approfondie reposant
sur plusieurs indices, à la fois cliniques et paracliniques. Or, si l’on
peut proposer de standardiser le
bilan comme cela a été proposé
dans diverses recommandations
(1), il est hors de question de demander une liste systématique
d’explorations pour des raisons
économiques, bien sûr, mais aussi
compte tenu de la complexité,
de l’accessibilité et du caractère
parfois “invasifs” de certaines
d’entre elles. Ainsi, il est impératif d’abord de définir des cadres
“syndromiques” dont l’objectif
sera de restreindre le clinicien à
ne rechercher qu’une liste limitée d’étiologies, et donc de guider
*Service de neurologie, Hôpital de la Croix-Rousse, Lyon
142
Philippe Petiot*
au mieux les explorations complémentaires. En caricaturant un
peu, il n’y a pas un “bilan de neuropathie”, mais le “bilan d’une neuropathie”.
Bien sûr, tout neurologue sait que
parfois, malgré de nombreuses
recherches et analyses approfondies, le diagnostic étiologique reste
non défini, dans le cadre des “fameuses” neuropathies dites “idiopathiques”. Or, ce groupe se réduit
d’année en année, tenant compte
des nouveaux concepts (permettant parfois de proposer certains
traitements), mais aussi de la mise
à disposition de nouveaux “outils”
diagnostiques. Le diagnostic de
neuropathie idiopathique reste
encore possible, mais il doit répondre à des critères précis et ne
pas être qu’un simple diagnostic
d’exclusion.
L’étape clinique
En dehors de certaines situations
dont nous reparlerons, le diagnostic positif de neuropathie périphérique repose sur le classique “syndrome neurogène” qui ne pose
habituellement aucune difficulté
au clinicien.
Par contre, deux étapes vont dès à
présent être déterminantes :
1. caractériser au mieux ce syndrome neurogène afin d’en définir
les particularités intrinsèques ;
2. préciser le contexte général
et rechercher les signes associés,
constituant les caractéristiques
extrinsèques qui seront des “indices d’alerte” déterminants pour
aller plus loin dans la démarche
diagnostique.
Caractéristiques
intrinsèques
de la neuropathie
• L’ancienneté, les modalités
d’installation et d’évolution
sont souvent déterminantes :
- en effet, une neuropathie de survenue rapide, voire brutale, est
toujours liée à une cause définie,
qu’elle soit inflammatoire ou générale ;
- une installation très lente et progressive peut classiquement se
rencontrer dans le cadre des neuropathies idiopathiques, mais est
parfois aussi la caractéristique de
certaines neuropathies comme
celle liée à l’anticorps anti-MAG,
certaines
polyradiculonévrites
chroniques ou les neuropathies
héréditaires par exemple ;
Neurologies • Avril 2012 • vol. 15 • numéro 147
- une évolution par poussées est
volontiers évocatrice d’un processus inflammatoire, mais peut aussi
se rencontrer dans certaines neuropathies métaboliques (porphyries, mais aussi maladie de Fabry,
maladie de Tangier) ;
- enfin, axiome incontournable,
une neuropathie récente et rapidement évolutive sans cause a
priori, impose un bilan complet
et parfois rapide, allant parfois
jusqu’à la biopsie de nerf.
• Si l’aréflexie est quasi constante,
il est important d’en préciser l’étendue en la corrélant au déficit sensitif ou moteur constaté. En effet, une
aréflexie diffuse présente d’emblée
ou contrastant avec un déficit focalisé, voire uniquement distal, est un
indice très important pour suspecter un processus non longueur-dépendant comme on peut l’observer
dans les ganglionopathies ou les
polyradiculonévrites chroniques
(PRNc) par exemple.
• Si la plupart des neuropathies
sont sensitives et motrices, certaines ont une présentation uniquement ou quasi exclusivement
sensitive ou motrice, caractéristique fondamentale dans certains
cadres syndromiques voire étiologiques.
Par exemple, une neuropathie symétrique motrice aiguë évoque
une forme axonale motrice pure
de syndrome de Guillain et Barré
(avec anticorps antigangliosides
de type IgG, souvent précédée
d’une infection à Campylobacter
jejuni), ou une porphyrie.
• En cas d’installation progressive,
une participation proximale
symétrique
“pseudomyopathique” se rencontre dans certaines PRNc, alors qu’une forme
motrice pure asymétrique fait
classiquement discuter une neuNeurologies • Avril 2012 • vol. 15 • numéro 147
ropathie multifocale à blocs de
conduction. Inversement, une
neuropathie exclusivement sensitive (2) offre au clinicien deux
orientations possibles. Soit elle
est symétrique et distale, et cette
présentation se rencontre dans
de nombreuses situations étiologiques ; par contre, une forme
asymétrique ou non longueur-dépendante est un pattern très évocateur d’une neuronopathie sensitive ou ganglionopathie (8), plus
rarement d’une multineuropathie
sensitive.
• Une neuropathie ataxiante
constitue un cadre très particulier. Elle s’observe plus volontiers
dans les neuropathies ayant une
composante sensitive profonde
prédominante, associée parfois à
un tremblement. Trois diagnostics
doivent être évoqués en première
ligne : PRNc sensitive, ganglionopathie ou neuropathie avec antiMAG. L’électroneuromyogramme
(ENMG) va alors occuper une
place déterminante. Dans certains
cas, l’ataxie ne sera pas sensitive
mais cérébelleuse et l’association
“neuropathie et syndrome cérébelleux” ouvre un champ étiologique très particulier (3).
• Si le déficit sensitif touche exclusivement les petites fibres avec
hypoesthésie thermoalgique isolée
(4), la présentation est trompeuse
car l’aréflexie est absente. Elle est
de répartition plus volontiers longueur-dépendante avec troubles
sensitifs quadridistaux (sauf dans
la forme neuronopathique décrite
par Gorson et al.) (5). Parfois, cette
atteinte des petites fibres est associée à une dysautonomie qu’il faut
systématiquement rechercher à
l’interrogatoire : diarrhées chroniques, troubles génito-sphinctériens, fluctuations tensionelles.
Si elle peut évoluer ensuite vers
une atteinte plus globale des
fibres sensitives, un tel début se
rencontre sous nos contrées dans
un cadre assez restreint d’étiologies : diabète, amylose, syndrome
de Gougerot-Sjögren, maladie de
Fabry… Pour cette dernière, une
accentuation des symptômes sensitifs subjectifs aux changements
de température est très évocatrice.
• Si les douleurs sont fréquentes
au cours des neuropathies, elles
constituent rarement un indice
diagnostique en soi. Par contre,
leur absence est inhabituelle dans
certains cadres étiologiques : ganglionopathies paranéoplasiques,
neuropathies des petites fibres,
certaines neuropathies toxiques…
• Certaines neuropathies s’accompagnent d’une atteinte des nerfs
crâniens. Elle est classique dans
le syndrome de Guillain-Barré
(paralysie faciale en particulier)
et parfois rencontrée au cours de
certaines PRNc. L’existence de
troubles oculomoteurs est évocatrice du CANOMAD (chronic
ataxic neuropathy, ophthalmoplegia, IgM paraprotein, cold agglutinins and disialosyl antibodies), des
mitochondriopathies ou du syndrome de Miller-Fisher. Une dysphagie ou une dysphonie est aussi
décrite dans le SANDO (sensory
ataxic neuropathy with dysarthria
and ophthalmoparesis) ou le CANOMAD. Enfin, une hypoesthésie
faciale est parfois associée à certaines neuropathies du syndrome
de Gougerot-Sjögren, mais peut
aussi s’observer au cours d’une
ganglionopathie.
Caractéristiques
extrinsèques de la
neuropathie
Un examen général et neurologique complet sont impératifs
dans la démarche diagnostique
143
DOSSIER
Pathologies neuromusculaires - L’évolution des connaissances
Pathologies neuromusculaires - L’évolution des connaissances
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d’une neuropathie. Il est impossible de faire une liste exhaustive
des situations parfois rencontrées
au cours de l’expertise clinique
d’une neuropathie, et nous ne donnerons uniquement que quelques
exemples particulièrement évocateurs d’un contexte étiologique
particulier.
Il peut tout d’abord s’agir de
signes neurologiques centraux
associés. Par exemple :
• l’association neuropathie motrice-mouvements anormaux et/
ou syndrome parkinsonien oriente
vers une neuroanthocytose ;
• un tremblement est volontiers
observé au cours des neuropathies
anti-MAG et des ganglionopathies ;
• une surdité est fréquente dans
les mitochondriopathies, la maladie de Refsum et la neuropathie de
Charcot-Marie-Tooth (CMT) liée
à l’X ;
• une épilepsie fait discuter une
cytopathie mitochondriale ;
• des anomalies de la substance
blanche à l’IRM cérébrale se rencontrent au cours de nombreuses
pathologies :
mitochondriopathies,
adrénoleucodystrophies,
certains CMT X, de rares cas de
PRNc… ;
• enfin, l’association neuropathie/
myopathie évoque classiquement
une myopathie inflammatoire ou
une mitochondriopathie.
Sur le plan général, la liste est encore plus longue mais il faut insister sur :
1. les signes cutanés rencontrés au
cours des vascularites (purpura),
du POEMS (polyneuropathie, organomégalie,
endocrinopathie,
gammapathie monoclonale et
signes cutanés avec hyperpigmentation ou hypertrichose par
exemple) ou de la maladie de Fabry (angiokératome) ;
144
2. des malformations osseuses
(scoliose, pieds creux) évocatrices
d’un CMT ;
3. des signes articulaires observés
dans les connectivites ;
4. une hypertrophie nerveuse est
classique dans la lèpre ou dans certaines formes de CMT ;
5. une hypertrophie de certains
organes est évocatrice du POEMS ;
6. une cardiopathie est rencontrée
au cours des mitochondriopathies,
l’amylose ou la maladie de Fabry.
L’électro­
neuromyogramme
L’électromyogramme (ENMG) occupe bien sûr une place fondamentale dans cette deuxième phase de
la démarche diagnostique.
Diagnostic positif
L’ENMG permet en effet de confirmer le diagnostic de neuropathie,
ce qui n’est pas là son intérêt principal, même si une neuropathie est
parfois de découverte un peu inattendue au cours de certaines présentations cliniques (cytopathie
mitochondriale par exemple où
elle n’est souvent révélée que par
l’étude des conductions).
Inversement, il peut être pris à
défaut dans certaines situations.
La plus classique est celle des
neuropathies des petites fibres
qui, par définition, s’accompagnent d’un ENMG normal (car ce
dernier n’explore que les fibres
de gros diamètres). Le diagnostic repose alors sur les potentiels
évoqués sensitifs au laser (dont
il reste à définir la sensibilité) et
surtout sur la biopsie cutané, avec
évaluation de la densité des fibres
amyéliniques dans le derme, qui
est la technique de référence
(mais non encore disponible dans
tous les centres , 4). Les étiologies
sont classiquement l’amylose (à
rechercher systématiquement),
le diabète, le syndrome de Gougerot-Sjögren (où elles semblent
assez fréquentes), la maladie de
Fabry, l’infection à VIH, certaines
gammapathies monoclonales…
Cependant, des formes idiopathiques ne sont pas rares.
Plus exceptionnellement, certaines PRNc s’accompagnent d’un
ENMG normal, dans une forme
sensitive pure qui ne concerne
que les racines sensitives postérieures (6). L’analyse du LCR (à la
recherche d’une dissociation albumino-cytologique), l’imagerie
par résonance magnétique (IRM)
lombaire (montrant parfois une
hypertrophie et une prise de gadolinium radiculaire) et les potentiels évoqués sensitifs (objectivant
des anomalies proximales des
conductions nerveuses périphériques) permettent d’en porter le
diagnostic et de proposer un traitement parfois efficace.
Diagnostic
physiopathologique
L’ENMG doit toujours être interprété en fonction du contexte clinique et biologique, et il ne fait pas
à lui seul le diagnostic étiologique
(en dehors de quelques situations très particulières comme les
NMBC par exemple). Il reste cependant déterminant pour orienter le clinicien vers certains cadres
syndromiques. Nous utiliserons
un arbre décisionnel simple qui
permet de définir les principales
catégories “électrocliniques” qui
nous aiderons à restreindre et finalement à simplifier la recherche
étiologique.
Globalement, il existe trois grands
cadres syndromiques :
• neuropathie axonale ;
• neuropathie démyélinisante ;
• neuropathie axonomyélinique.
Neurologies • Avril 2012 • vol. 15 • numéro 147
Pathologies neuromusculaires - L’évolution des connaissances
Nerfs
latences
distales (ms)
Vitesses de conduction
(m/s)
Ondes F (ms)
(amp > 1 mV)
Vitesses proximales
(m/s)
>5
>6
< 37
< 32
> 38,4
< 40
Ulnaire:
- amp > 4,8mV
- amp < 4,8mV
> 4,4
> 5,3
< 37
< 32
> 38,4
< 40
Fibulaire commun :
- amp > 1,6mV
- amp < 1,6mV
> 6,5
> 7,8
< 32
< 28
> 66
< 36
Tibial postérieur :
- amp > 4mV
- amp < 4mV
> 7,8
> 9,3
< 32
< 28
> 66
< 36
Médian :
- amp > 4mV
- amp < 4mV
Cette simple distinction n’est pas
toujours très aisée à faire en pratique, car il peut coexister une
atteinte axonale secondaire à un
processus initialement démyélinisant et inversement. C’est la
raison pour laquelle de nombreux
critères
électrophysiologiques
sont proposés et régulièrement
mis à jour pour essayer de sortir
de ce dilemme parfois difficile.
Nous ne rentrerons pas dans cette
discussion souvent fastidieuse
et nous renvoyons le lecteur aux
nombreuses revues publiées ces
dernières années qui donnent lieu
d’ailleurs à de régulières mises à
jour (7, 8).
❚❚Les neuropathies
démyélinisantes
Elles sont classiquement définies
par un allongement des latences
distales motrices, un ralentissement des vitesses de conduction
nerveuse motrice, un allongement
des latences des ondes F et par la
présence de blocs de conduction
(cependant parfois rencontrés
dans certaines neuropathies axonales aiguës comme certaines
mutlinévrites) ou de dispersions
des réponses motrices (allongement de la durée). Depuis près de
20 ans, de nombreuses équipes
Neurologies • Avril 2012 • vol. 15 • numéro 147
ont proposé leur propre classification et il est difficile d’en faire une
synthèse opérationnelle. S’inspirant de ces multiples études, un
remarquable travail collaboratif
français (7) a publié des critères
simples utilisables en pratique
quotidienne (Tab. 1).
L’individualisation d’une neuropathie démyélinisante est fondamentale car une cause définie
est retrouvée dans la grande majorité des cas. Il faut alors utiliser
un arbre diagnostic simple permettant de s’orienter vers ces différentes étiologies qui sont majoritairement héréditaires (parfois
métaboliques) ou dysimmunes.
L’homogénéité des altérations
des conductions doit d’abord être
prise en compte. En effet, une démyélinisation homogène sur les 4
membres (ralentissement identique des vitesses de conduction
aux membres supérieurs et inférieurs, à quelques m/sec près) est
très évocatrice d’un CMT de type 1
(9) et il faut alors aller directement
à la biologie moléculaire (gène
PMP22 dans la majorité des cas).
En cas de démyélinisation hétérogène, une neuropathie hé-
réditaire reste possible dans le
cadre des neuropathies par hypersensibilité des nerfs à la pression
(délétion PMP22) car l’hétérogénéité est liée alors à de multiples
ralentissements, mais alors plus
prononcés dans les sites d’entrappements (canal carpien, ulnaire au
coude par exemple), sur un fond de
neuropathie diffuse quasi contant
(10). La sémiologie clinique comporte alors une composante tronculaire sauf dans les rares formes
“polynévritiques” pouvant mimer
une polyradiculonévrite chronique (PRNc) et il est d’ailleurs
parfois utile de vérifier la biologie
moléculaire dans les formes de
PRNc résistantes aux traitements
immunosuppresseurs.
Sinon, on entre alors le plus souvent dans le vaste cadre des neuropathies démyélinisantes dysimmunes. Il faut à ce stade revenir à
la clinique et orienter le diagnostic
selon le caractère symétrique ou
asymétrique de la sémiologie.
Dans les formes cliniquement
symétriques, il faut s’intéresser
à la localisation préférentielle des
lésions démyélinisantes sur les
données ENMG. En cas de lésions
myéliniques très distales, l’index
de latence terminal (distance en
145
DOSSIER
Tableau 1 - Altérations de la conduction nerveuse en faveur d’une démyélinisation (7).
Pathologies neuromusculaires - L’évolution des connaissances
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mm/VCM en m/sec x LDM en
msec) est un outil précieux car il
évalue le rapport proximo-distal de la démyélinisation. Dans
cette situation où il est abaissé,
on évoque en premier lieu l’hypothèse d’une neuropathie avec IgM
antiMAG (11), même si de nombreuses formes électrocliniques
ont été rapportées récemment. Il
peut aussi s’agir de certaines PRNc
avec démyélinisation distale prédominante appelée DADS (distal
acquired demyelinating symetric
neuropathy) dont certaines sont
associées à une gammapathie IgM
monoclonale sans activité antiMAG. Dans les formes où la démyélinisation est plus proximale,
le diagnostic de PRN chronique
ou aiguë est alors évoqué, volontiers soutenu par l’existence d’une
dissociation albuminocytologique
qui n’est toutefois par constante.
Pour les caractéristiques électrocliniques des PRNc, nous renvoyons à nouveau le lecteur vers
l’excellent travail du groupe français (7) et vers celui du groupe européen révisé récemment (8).
Devant une présentation asymétrique, s’il s’agit d’une forme
cliniquement motrice pure (16),
on s’orientera alors vers une neuropathie motrice multifocale avec
blocs de conduction (NMMBC),
parfois associée à des anticorps antigangliosides de type IgM antiGM1
(30 à 40 % des cas). Les conductions sensitives sont le plus souvent normales ou peu altérées. S’il
s’agit d’une neuropathie sensitive
et motrice sur le plan électrique
et clinique (12), il faudra discuter alors un syndrome de Lewis et
Sumner (SLS). La distinction entre
ces deux formes est fondamentale
sur le plan thérapeutique car dans
les NMMBC, seules les immunoglobulines intraveineuses (IgIV)
ont montré leur efficacité alors
que dans le SLS, le traitement est
identique à celui proposé pour les
PRNc (IgIV, immunosuppresseurs,
échanges plasmatiques).
❚❚Les neuropathies axonales
Dans ce cadre, il existe deux difficultés déroutantes pour le clinicien. Les étiologies sont tout
d’abord extrêmement nombreuses
et inversement, il existe un nombre
important de formes dites idiopathiques. Comme pour les neuropathies démyélinisantes, il faut alors
essayer d’individualiser différents
sous-groupes (définis également
sur des critères cliniques et électrophysiologiques) qui vont constituer
parfois des “pôles d’attraction” qu’il
est important de connaître car associés à un nombre plus restreint
d’étiologies.
• Neuronopathie sensitive
ou ganglionopathie
Il s’agit de neuropathie cliniquement et électriquement sensitive
pure dont la présentation n’est
habituellement pas longueur-dépendante.
Elles peuvent ainsi débuter aux
membres supérieurs, voire ne toucher que les membres supérieurs,
ou s’accompagner d’emblée de
troubles sensitifs profonds des 4
membres, parfois asymétriques (localisées uniquement aux membres
supérieurs dans certains cas) avec
aréflexie diffuse. Une ataxie n’est
pas rare, voire un tremblement
en cas de grande déafférentation.
Dans les formes subaiguës, les douleurs sont fréquentes.
Un travail récent propose une
échelle d’évaluation diagnostique
(Tab. 2) fort utile en pratique quotidienne (13). Les PES (révélant des
anomalies proximales prédominantes) ou l’IRM peuvent être aussi
utiles dans certains cas (hypersi-
Tableau 2 - Critères diagnostiques des neuronopathies sensitives (13).
A. Pour un patient présentant une neuropathie sensitive clinique, le diagnostic de neuronopathie est possible en cas
de score > 6.5Oui
Points
a. Ataxie des membres inférieurs ou supérieurs au début ou au cours de l’évolution q
+3.1
b. Présentation asymétrique des troubles sensitifs au début ou au cours de l’évolution
q
+1.7
c. Déficit sensitif non restreint aux membres inférieurs au cours de l’évolution q
+2.0
d. Si au moins 1 PAS absent or 3 PAS < 30 % des valeurs limites inférieurs aux membres supérieurs
(sans entrappements) q
+2.8
e. Moins de nerf présentant des altérations des conductions motrices aux membres inférieurs q
+3.1
B. Le diagnostic de neuronopathie est probable si le score > 6,5 et si :
1. Le bilan initial n’objective pas d’anomalies biologiques ou ENMG excluant le diagnostic de neuronopathie
2. Le patient présente une des pathologies suivantes : syndrome paranéoplasique avec anticorps antineuronaux
ou un cancer au cours des 5 dernières années ; traitement aux sels de platine ; syndrome de Gougerot-Sjögren
3. si l’IRM révèle des hypersignaux des cordons postérieurs de la moelle
C. Le diagnostic de neuronopathie est certain s’il existe des anomalies histologiques évocatrices des ganglions rachi­
diens postérieurs (même si la biopsie des ganglions n’est pas recommandée)
146
Neurologies • Avril 2012 • vol. 15 • numéro 147
gnaux des cordons postérieurs). De
présentation asymétrique, les étiologies sont alors assez restreintes :
syndrome de Gougerot-Sjögren,
formes paranéoplaqiues (avec anticorps anti-Hu dans la majorité des
cas), cirrhose biliaire primitive. Des
formes idiopathiques sont possibles,
souvent considérées comme dysimmunes mais dont le traitement reste
souvent difficile. En cas de forme
d’emblée diffuse et symétrique, on
peut citer la maladie de Friedreich,
certaines cytopathies mitochondriales, ou celles en rapport avec la
toxicité des sels de platine ou l’intoxication par la vitamine B6.
• Neuropathie axonale
et asymétrique
En dehors des neuronopathies
sensitives décrites précédemment, on entre dans le groupe
particulier des multineuropathies
avec des signes électrocliniques à
la fois sensitif et moteur (avec souvent une excellente corrélation
topographique entre les données
cliniques et électriques).
Elles sont souvent de début brutal,
volontiers douloureuses et évolutives. Elles sont le plus souvent
liées à une vascularite. Il s’agit
d’une urgence neurologique et,
en dehors d’un bilan général à la
recherche d’une vascularite systémique, la biopsie de nerf doit
souvent être rapidement proposée
à la recherche d’anomalies histologiques évocatrices afin de proposer un traitement adapté. Parfois,
cette vascularite ne concerne que
le système nerveux périphérique,
mais un traitement doit aussi être
proposé dans cette situation (corticoïdes par exemple).
• Neuropathie sensitive
ou sensitivo-motrice
non longueur-dépendante
Dans ce cadre, l’ENMG retrouve
une neuropathie axonale sensiNeurologies • Avril 2012 • vol. 15 • numéro 147
tivo-motrice associée parfois à
quelques critères de démyélinisation cependant insuffisants pour
affirmer le diagnostic de PRNc (8).
L’existence d’une aréflexie d’emblée
diffuse, d’une ataxie, d’un déficit moteur proximal, d’une présentation
clinique quadri-distale simultanée
ou d’une atteinte des nerfs crâniens
sont autant d’arguments pour évoquer un processus non longueurdépendant (7). Parfois, il existe une
évolution par poussées. Ces formes
très singulières considérées autrefois comme “idiopathiques” ont
donné lieu à de très nombreuses
publications ces dernières années,
car un grand nombre d’entre elles
sont en réalité des PRNc observée
au stade “axonal”, appelées encore
PRNc atypiques (7, 14).
Le diagnostic repose alors sur :
l’existence d’une éventuelle dissociation albumino-cytologique
dans le liquide céphalo-rachidien ;
une hypertrophie des racines
lombaires avec parfois prise de
contraste à l’IRM lombaire ; des
altérations évocatrices aux PES.
Surtout, il peut s’agir d’une excellente indication de biopsie de nerf
(15) à la recherche de signes histologiques évoquant un processus
démyélinisant associé, à condition
d’être réalisée dans un centre spécialisé habituée à ce type d’analyse
(coupes semi-fines, technique du
teasing, microscopie électronique).
L’individualisation de ces formes
est importante car on peut alors
proposer un traitement par corticoïdes, IGIV ou échanges plasmatiques pouvant, dans certains cas,
améliorer les patients.
• Neuropathie cliniquement
sensitive longueur-dépendante
En dehors des neuropathies des petites fibres, l’ENMG révèle des altérations concernant uniquement les
conductions sensitives avec microvoltage distal et isolé des potentiels
évoqués sensitifs, ou peut s’accompagner d’une souffrance mixte des
fibres motrices et sensitives. Les
étiologies sont alors nombreuses
et regroupent les grands cadres
étiologiques bien connus des neuropathies périphériques (toxique,
carentielle, infectieuse, dysimmunes au cours des connectivites,
cryoglobuline, amylose, causes héréditaires ou métaboliques…).
Le contexte clinique et les signes
cliniques associés décrits précédemment sont souvent d’une aide
précieuse. Si la neuropathie est sévère et/ou évolutive, seul un large
bilan complémentaire systématique (pouvant aller jusqu’à la biopsie de nerf) permettra d’identifier
une cause précise. Il faut isoler les
formes idiopathiques du sujet âgé
dont la présentation est souvent
caractérisée par une dissociation
électroclinique évocatrice (ENMG
plus “malade” que le patient).
• Neuropathie sensitivomotrice longueur-dépendante
Comme dans le groupe décrit précédemment avec atteinte clinique
sensitive pure, les étiologies sont
nombreuses et la démarche du diagnostique étiologique est proche.
Là encore, une neuropathie sévère
et évolutive doit imposer la réalisation d’un bilan le plus exhaustif
possible.
Dans les formes chroniques et anciennes, on peut être amené à discuter une forme axonale de CMT,
qualifiée alors de type 2, dont la
rentabilité diagnostique de la biologie moléculaire est nettement
inférieure à celle des CMT 1 vus
précédemment.
Dans les formes sporadiques, il a
été isolé une entité particulière
qualifiée de CMT-like dont le mécanisme physiopathologique reste
discuté (héréditaire ? dégénératif ?) mais qui correspond à une
réalité clinique.
147
DOSSIER
Pathologies neuromusculaires - L’évolution des connaissances
Pathologies neuromusculaires - L’évolution des connaissances
DOSSIER
• Neuronopathie
ou neuropathie motrice pure
Il s’agit d’une atteinte cliniquement
et électriquement motrice pure.
Dans certains cas, elles sont de présentation longueur-dépendante,
prédominant aux membres inférieurs, alors que d’autres peuvent
débuter aux membres supérieurs.
D’un point de vue physiopathologique, il peut s’agir d’une souffrance du motoneurone mais parfois d’une axonopathie motrice
isolée. Certaines sont héréditaires
(17) dans le cadre des amyotrophies spinales distales (ou dHMN
pour distal hereditary motor neuropathy). D’autres peuvent être
acquises, comme dans la forme
motrice axonale de syndrome de
Guillain-barré associée à l’infection à Campylobacter jejuni.
Existe-t-il des formes dysimmunes chroniques ? Cela reste
débattu car un certains nombres
d’observations rapportées seraient
en réalité des NMMBC (pour lesquelles les blocs de conduction ne
pourraient être mis en évidence)
et pourraient alors bénéficier d’un
traitement par immunoglobulines
intraveineuses (18).
❚❚Les neuropathies
axono-myéliniques
Une telle conclusion apparaît souvent dans les comptes-rendus
d’ENMG, en raison des difficultés
souvent rencontrées pour identifier
le caractère primitivement axonal
ou démyélinisant de la neuropathie.
Pourtant, il faut éviter le plus possible une telle conclusion et réserver
cette appellation à un cadre assez
restreint d’étiologies. En effet, une
telle présentation est rencontrée essentiellement au cours du diabète,
de l’insuffisance rénale chronique,
du POEMS, de certaines neuropathies paranéoplasiques (avec anticorps anti-CV2) ou dans certaines
neuropathies métaboliques (adrénoleucodystrophie par exemple).
Conclusion
Si l’ensemble des étiologies rencontrées au cours des neuropathies ne s’intègre pas toujours
dans cette démarche diagnostique,
cette dernière permet souvent de
limiter les explorations inutiles.
Avec ces arbres diagnostiques
simples, le clinicien ou l’électrophysiologiste pourront, dans la
majorité des cas, adopter une prise
en charge adaptée et proposer,
dans certains cas, un traitement
n
approprié. Correspondance
Dr Philippe Petiot
Service de neurologie
Hôpital de la Croix-Rousse
103, Grande rue de la Croix-Rousse
69004 Lyon
E-mail : [email protected]
Remerciements
Au Dr Thierry Maisonobe qui a beaucoup
inspiré ce travail.
Mots-clés : Neuropathie
périphérique, Diagnostic, Clinique,
Electrophysiologie, ENMG, Neuropa­
thie axonale, Neuropathie démyéli­
nisante, Neuropathie axonomyéli­
nique, Syndrome de Guillain-Barré,
CANOMAD, Mitochondriopathies,
Syndrome de Miller-Fisher, SANDO,
Syndrome de Gougerot-Sjögren,
Ganglionopathie, Neuroanthocytose,
Neuropathies anti-MAG, Maladie
de Refsum, Neuropathie de CharcotMarie-Tooth, POEMS, Maladie de
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Neurologies • Avril 2012 • vol. 15 • numéro 147
Pathologies neuromusculaires - L’évolution des connaissances
DOSSIER
2 Dysglobulinémie
et neuropathies
Comment faire le lien ?
n
La gammapathie monoclonale est le point commun d’un groupe hétérogène d’affections.
Elle se caractérise par la prolifération et le dépôt d’immunoglobulines constitués par un seul
type de chaîne lourde (M, G ou A) et une seule chaîne légère (kappa ou lambda). Il est clairement établi qu’il existe un lien entre neuropathie périphérique et dysglobulinémie monoclonale.
L
a gammapathie monoclonale est le point commun d’un groupe hétérogène d’affections allant de la
gammapathie monoclonale bénigne (MGUS) aux hémopathies et
à certaines affections systémiques
comme l’amylose AL ou la cryoglobulinémie.
Par opposition aux gammapathies
polyclonales secondaires à tout
processus inflammatoire, la gammapathie monoclonale se caractérise par la prolifération et le dépôt
d’immunoglobulines constitués
par un seul type de chaîne lourde
(M, G ou A) et une seule chaîne légère (kappa ou lambda).
Une MGUS est rencontrée chez
1 % de la population de plus de
25 ans, le plus souvent de type IgG
(75 %). Sa prévalence augmente
avec l’âge, étant de 3 % chez les sujets de plus de 70 ans.
Il est clairement établi qu’il existe
un lien entre neuropathie périphérique et dysglobulinémie moService d’ENMG-Pathologies neuro-musculaires, Hôpital
Neurologique, Lyon-Bron
Neurologies • Avril 2012 • vol. 15 • numéro 147
Françoise Bouhour*
noclonale :
• la prévalence d’une gammapathie monoclonale chez des patients souffrant d’une neuropathie
périphérique dite idiopathique est
de 5 à 10 % ; le plus souvent il s’agit
d’un gammapathie IgM (50 % des
cas) (1) ;
• chez les patients suivis pour une
dysglobulinémie monoclonale, la
prévalence d’une neuropathie est
élevée : 1/3 des patients suivis pour
myélome multiple, 5 à 10 % des
patients connus pour une maladie
de Waldenström ; enfin, 17 % des
sujets suivis pour une amylose systémique ont une neuropathie périphérique (2).
Etablir ce lien est parfois difficile et nécessite souvent un faisceau d’arguments tant cliniques
qu’électrophysiologiques,
voire
histologiques (3, 4).
On distingue :
1. les neuropathies de mécanisme
dysimmunitaire ;
2. la cryoglobulinémie ;
3. l’amylose primitive ;
4. l’infiltration du nerf par des cellules malignes :
5. les neuropathies “hors classes”.
1. Les neuropathies
de mécanisme
dysimmunitaire
La neuropathie anti-MAG
(Myelin associated protein)
Liée à une dysglobulinémie IgM
La MAG est une glycoprotéine
membranaire ayant pour rôle, le
maintien de l’intégrité de la structure de la myéline. La présence
d’anticorps anti-MAG entraîne
une “décompaction” des lamelles
de myéline mais aussi une perturbation du transport axonal (Fig. 1).
Elle représente 50 % des neuropathies en lien avec une dysglobulinémie IgM, le plus souvent bénigne, de type IgM kappa (5).
L’âge de début se situe entre 40 et
75 ans, avec une large prédominance masculine (80 %).
Le tableau clinique est dominé
par une ataxie sensorielle responsable d’un handicap ambulatoire important avec chutes ; elle
s’accompagne de paresthésies
quadridistales prédominant aux
membres inférieurs avec hypoesthésie en chaussette. Les douleurs neuropathiques sont rares.
L’atteinte sensitive aux membres
149
Pathologies neuromusculaires - L’évolution des connaissances
DOSSIER
supérieurs peut être responsable
d’un tremblement postural. L’aréflexie est diffuse. Il n’y a pas d’atteinte des nerfs crâniens ni de dysautonomie (6).
L’évolution est lente et progressive
avec aggravation de l’ataxie et apparition d’un déficit moteur distal
des membres inférieurs (7).
L’ENMG met en évidence une
neuropathie myélinique à prédominance distale, caractéristique
de cette affection. Les vitesses de
conduction motrice sont ralenties
mais de façon non homogène ; la
conduction motrice distale, dont
les latences distales motrices sont
le reflet, est plus ralentie que la vitesse proximale (calcul de l’Index
de Latence Terminale, ou ITL).
Il n’existe habituellement pas de
bloc de conduction ou de dispersion de la réponse motrice. Les
réponses sensitives sont souvent
abolies (8). L’ENMG permet de
différencier la neuropathie antiMAG “classique” d’une polyradiculonévrite chronique associée à
une dysglobulinémie, ce qui a un
intérêt essentiellement thérapeutique (Fig. 1).
Le diagnostic repose donc sur
l’électrophysiologie, sur la mise en
évidence du pic IgM en immunofixation dans le sérum du patient
et sur le dosage par technique
Elisa des anticorps anti-MAG. La
biopsie de nerf n’est réalisée qu’exceptionnellement.
Le traitement est guidé par le bilan hématologique. Si la sécrétion
d’IgM est en lien avec une maladie
de Waldenström ou un lymphome,
le traitement sera celui de l’hémopathie.
Si la gammapathie est bénigne, la
décision de traitement dépend de
la sévérité clinique car peu de traitements ont prouvé leur efficacité
(9) ; le rituximab peut être proposé
150
Figure 1 - Neuropathie anti-MAG. Les anticorps anti-MAG entraînent une décompaction des lamelles de myéline.
mais les résultats des essais sont
mitigés (10).
Le syndrome CANOMAD
(Chronic Ataxic Neuropathy,
Ophtalmoplegia, IgM-protein and
Disialosyl antibodies)
Lié à une dysglobulinémie IgM
Le tableau clinique est dominé,
dès le début, par une ataxie sensorielle associée à des paresthésies
et douleurs neuropathiques des
membres inférieurs (11).
L’évolution se fait vers la majoration des troubles de l’équilibre, auxquels s’associe un déficit moteur
modéré, une hypoesthésie, une aréflexie diffuse et des troubles oculobulbaires (90 % des cas).
Dans certains cas, le tableau se
rapproche de celui de polyradiculonévrite chronique sévère (tétraparésie avec atteinte bulbaire et
défaillance respiratoire).
L’évolution est lentement progressive, rémittente dans 30 % des cas.
Les anomalies électrophysiologiques sont variables puisque, dans
50 % des cas, le tableau ENMG est
celui d’une atteinte myélinique
diffuse et homogène aboutissant
au diagnostic de polyradiculonévrite chronique ; dans 30 % des
cas, les anomalies ne portent que
sur les vitesses de conduction sensitives, avec une réduction des réponses sensitives évoquant donc
une neuropathie axonale sensitive. Enfin, chez 10 % des patients,
l’ENMG est normal.
L’étude du LCR met en évidence
une dissociation albumino-cytologique dans 80 % des cas.
Par ailleurs, l’activité agglutinines
froides caractérisée par la propriété du sérum à agglutiner des
globules rouges normaux à basse
température (4 °C) et dépistée par
un test de Combs direct est présente chez 50 % des patients. Cette
activité est le plus souvent asymptomatique.
Le diagnostic repose sur :
1. la mise en évidence du pic d’IgM
en immunofixation (mais il peut
parfois être trop faible pour être
dépisté par cette technique) ;
2. et la positivité des anticorps
anti-­gangliosides disyalilés.
Neurologies • Avril 2012 • vol. 15 • numéro 147
Pathologies neuromusculaires - L’évolution des connaissances
De façon similaire aux PRNC, le
traitement repose sur les immunoglobulines intraveineuses et
échanges plasmatiques parfois
associés à un traitement immunosuppresseur. A l’heure actuelle,
dans les formes sévères, le rituximab est proposé en première intention (12).
PRNC associé à une dysglobulinémie IgG
Neuropathie anti-MAG
DOSSIER
La gammapathie monoclonale est
le plus souvent bénigne (80 % des
cas).
Bloc de conduction
Latence distale
Désynchronisation du PGAM
Les polyradiculonévrites
chroniques (PRNC)
Liées à une dysglobulinémie
IgM/IgG/IgA
Les PRNC associées à une dysglobulinémie ne sont pas différentes
des PRNC idiopathiques si ce n’est
sur le plan clinique où l’atteinte
sensitive et ataxique est plus marquée et l’atteinte des nerfs crâniens moindre (13).
Dans la majorité des cas, le début est subaigu ou chronique, les
troubles sensitifs initialement
quadridistaux ont une évolution
ascendante, bilatérale et symétrique, s’accompagnant dans un
second temps d‘une atteinte motrice tant distale que proximale.
L’aréflexie est diffuse.
Sur le plan électrophysiologique
(Fig. 2), la neuropathie est myélinique de distribution homogène,
bilatérale avec une atteinte sensitive souvent plus marquée aux
membres supérieurs. La dissociation albumino-cytologique dans le
LCR est notée dans 70 % des cas.
L’évolution est soit progressive
soit rémittente.
Ces PRNC associées à un pic monoclonal répondent aux traitements “immunologiques” dans
80 % des cas (échanges plasmatiques, IgIV ou corticoïdes) (14).
Neurologies • Avril 2012 • vol. 15 • numéro 147
Latence distale = 2.65 ms (normale <3.4 ms)
Ralentissement Vitesse conduction motrice = 40m/s
Bloc de conduction poignet/coude = 40%
Désynchronisation des réponses proximales
Latence distale = 8.3 ms (normale < 4 ms)
ITL = 0.20 (ralentissement distal si < 0.25)
Ralentissement Vitesse conduction motrice = 33 m/s
Absence de bloc et de désynchronisation
Figure 2 - Caractéristiques électrophysiologiques distinguant la polyradiculonévrite
chronique et la neuropathie anti-MAG.
Le syndrome POEMS
linique associée à une dégénérescence axonale sévère, sensitive et
motrice, diffuse mais prédominant aux membres inférieurs.
Il s’agit d’une affection rare, au
potentiel évolutif élevé, dont les
critères diagnostiques majeurs
comportent une neuropathie sensitivo-motrice sévère et une gammapathie monoclonale le plus
souvent IgG λ ou IgA λ.
Cette dysglobulinémie est en en
lien avec, soit un plasmocytome,
soit un myélome multiple, soit une
MGUS (15).
La neuropathie peut précéder l’atteinte hématologique de plusieurs
mois. Elle correspond à une polyradiculonévrite subaiguë et sévère ; l’atteinte sensitive et motrice
est longueur-dépendante, mais
d’évolution rapidement ascendante avec un handicap ambulatoire marqué (perte de la marche)
chez la majorité des patients (16).
Devant cette neuropathie, le diagnostic de POEMS sera confirmé
par :
• la présence d’une dysglobulinémie IgG ou IgA ;
• la découverte de lésions osseuses
sclérotiques (radiographies ou
IRM du squelette) et/ou d’une hyperplasie ganglionnaire angiofolliculaire (scanner TAP) ;
• l’élévation du taux sérique du
vascular endothelial growth factor
(> 700 pg/ml) (17).
(Polyneuropathy, Organomegaly,
Endocrinopathy, M component
protein, Skin changes)
L’ENMG apporte des arguments
en faveur d’une neuropathie myé-
Le traitement de la neuropathie dépend en partie de l’affection hématologique sous-jacente. On propose
un traitement par Melphalan intensif et autogreffe de cellules souches
périphériques, protocole permettant une amélioration clinique dans
80 % des cas. En cas de contre-indication, la thalidomide peut être une
alternative intéressante (18).
151
Pathologies neuromusculaires - L’évolution des connaissances
2. La cryoglobulinémie
DOSSIER
Les cryoglobulines sont des immunoglobulines circulantes qui
précipitent à 4 °C et se dissolvent
à 37 °C.
Elles peuvent être de type IgM,
IgG ou IgA.
Elles sont classées en 3 sousgroupes :
• type 1, monoclonal le plus souvent IgM en lien avec un processus
lymphoprolifératif (Waldenström
ou myélome) ;
• les cryoglobulinémies mixtes :
- type 2 composée d’une IgM monoclonale dirigée contre une IgG
polyclonale compliquant le plus
souvent les infections à VHC ;
- type 3 : IgM et IgG polyclonales
survenant au cours de certaines
pathologies inflammatoires chroniques) (19).
La physiopathologie de l’atteinte
neuropathique est liée soit à l’activité anticorps anti-MAG ou anti-glycolipide portée par la cryoglobuline (type 1 surtout), soit aux
dépôts de complexes immuns circulants générant une vascularite
touchant les vaisseaux de petits
et moyens calibres (multinévrite,
neuropathie sensitive longueurdépendante ou neuropathie des
petites fibres, atteinte rénale,
purpura vasculaire), soit, enfin,
à la précipitation intravasculaire
de cryoglobuline (thrombi dans
vaisseaux de petit calibre) (20).
Dans ce chapitre, la cryoglobulinémie est de type 1 et sa responsabilité
dans le mécanisme lésionnel de la
neuropathie est difficile à affirmer
en l’absence de lésions de vascularite. L’atteinte neurogène périphérique est le plus souvent en lien avec
une cryoglobulinémie mixte (21).
3. L’amylose primitive
ou AL
Elle est rare (500 cas/an en
France) et se caractérise par le dépôt extracellulaire de fragments
de chaînes légères monoclonales
d’immunoglobulines
adoptant
une configuration β plissée.
Le plus souvent, la production de
substance amyloïde se fait dans
le cadre d’un myélome ou d’une
MGUS.
Figure 3 - Biopsie des glandes salivaires accessoires avec dépôt d’amylose (coloration
rouge congo).
152
Les amyloses AL peuvent être
localisées ou disséminées, les
organes cibles étant le cœur et
le rein, asymptomatiques ou au
contraire de pronostic redoutable
(médiane de survie de 18 mois).
Certains aspects cliniques sont
quasi pathognomoniques tels la
macroglossie (10 % des patients) et
le pupura périorbitaire spontané.
L’atteinte cardiaque est présente
chez 40 % des sujets à la phase initiale, symptomatique chez 20 %
sous la forme d’une cardiomyopathie restrictive engageant le
pronostic vital chez la moitié des
patients. L’atteinte rénale, la plus
commune, se caractérise par une
protéinurie abondante responsable d’un syndrome néphrotique
dans la moitié des cas.
La neuropathie complique le tableau clinique dans 20 % des cas.
Elle peut être inaugurale et isolée ; dans ce cas précis, le retard
diagnostique est fréquent (12 à
18 mois), expliquant le pronostic
plus sombre de ces formes (22).
Le tableau initial est celui d’une
neuropathie sensitive et douloureuse (50 % des cas) par atteinte
des petites fibres amyéliniques.
L’ENMG est alors normal.
L’évolution se fait vers une neuropathie sensitivo-motrice, diffuse,
souvent longueur-dépendante. A
l’ENMG, l’atteinte est axonale à
prédominance sensitive (souvent
abolition des réponses sensitives).
Face à cette neuropathie, quelques
éléments doivent alerter le clinicien : la fréquence d’un canal
carpien associé (25 % des cas) et
l’association à une dysautonomie
se manifestant par une hypotension orthostatique, des troubles
du transit, des troubles vésicosphinctériens et sexuels (23).
La pathogénie de la neuropathie
est complexe, mais fait intervenir
la contrainte mécanique des dépôts de substance amyloïde, des
Neurologies • Avril 2012 • vol. 15 • numéro 147
phénomènes ischémiques liés à la
localisation périvasculaire de certains dépôts et peut être une toxicité directe sur le nerf.
Le diagnostic repose sur :
1. la mise en évidence d’une protéine monoclonale sérique et/ou
urinaire (80 % des cas) : il s’agit par
ordre de fréquence d’une IgG puis
IgA, rarement une IgM ; les chaînes
légères libres trouvées dans les
urines sont de type lambda :
2. l’obtention d’une preuve histologique d’amylose (Fig. 3) ; en
cas de neuropathie, la biopsie de
nerf a une rentabilité diagnostique de 85 % ; cependant le prélèvement de tissu autre, telles la
graisse sous-cutanée, la peau et
les glandes salivaires accessoires
(moins agressif ), garde une bonne
sensibilité de l’ordre de 50 à 70 % ;
(M-Dex) permettant une réponse
clinique chez la moitié des patients, résultats meilleurs que ceux
de l’autogreffe de cellules souches
proposée donc en seconde intention (médiane de survie 57 mois
versus 22 mois) (24). Dans certains cas, l’association “agent alkylant-corticoïdes-thalidomide ou
bortezomid” a été proposée (25).
4. Infiltration du
nerf par des cellules
malignes
Compliquant les lymphomes malins non hodgkiniens, l’infiltration
nerveuse peut être soit satellite
d’une infiltration méningée soit
isolée. Dans les 2 cas, l’atteinte est
volontiers pluri-radiculaire aux
membres inférieurs, accompagnée
de douleurs rebelles. Le diagnostic
Devant toute neuropathie associée à une
dysglobulinémie, il est primordial d’identifier le
processus physiopathologique liant les deux
affections entre elles, car de cette démarche,
découle toutes les modalités de prise en charge.
l’anatomopathologiste doit être
informé de la suspicion d’amylose
afin d’orienter la technique (utilisation des colorations adéquates
- rouge Congo - pour révéler les
dépôts de substance amyloïde) et
d’étudier tout le tissu biopsié. Il
est important de préciser le type
d’amylose et en cas de doute, une
recherche d’amylose héréditaire
devra être proposée (16) ;
3. la recherche et l’évaluation systématique d’une hémopathie B.
Le traitement cible le clone plasmocytaire (myélome) ou lymphoplasmocytaire à l’origine de la
protéine pathogène ; le protocole
privilégié en France est l’association melphalan-dexaméthasone
Neurologies • Avril 2012 • vol. 15 • numéro 147
repose alors sur l’étude du LCR,
l’imagerie par IRM des racines
lombosacrées, voire sur la biopsie
chirurgicale “radioguidée”.
5. Les neuropathies
“hors classes”
En dehors des cadres nosologiques précédemment décrits, il
est parfois difficile d’établir un lien
de causalité formelle entre la dysglobulinémie et la neuropathie ;
on se pose même la question d’une
association fortuite étant donné la
fréquence de la dysglobulinémie,
notamment IgG chez le sujet agé.
La neuropathie est alors sensitive, longueur-dépendante, à dé-
but distal et progressif, l’ataxie est
discrète et le déficit moteur est inconstant. L’atteinte sensitive des
membres supérieurs serait plus
marquée et plus fréquente que
dans la neuropathie idiopathique
du sujet âgé (26).
L’ENMG est celui d’une neuropathie axonale sensitivo-motrice
sans autre élément discriminatif ;
l’étude du LCR est normale (13).
Le plus souvent, l’évolution est
lente et aucune thérapeutique
(notamment ciblant la dysglobulinémie) n’est alors proposée. Dans
de rares cas de formes sévères, un
traitement immunologique a permis une rémission clinique, renvoyant à un diagnostic probable de
polyradiculonévrite chronique.
Dans ce chapitre, doivent être
mentionnées les neuropathies iatrogènes, les traitements recommandés dans les dysglobulinémies
étant volontiers neurotoxiques
(thalidomide, bortezomid, vincristine en particulier) (27).
n
Correspondance
Dr Françoise Bouhour
Service d’ENMG-Pathologies
neuro-musculaires
Hôpital Neurologique
59 boulevard Pinel
69677 BRON cedex
E-mail : [email protected]
Mots-clés :
Neuropathie périphérique,
Dysglobulinémie monoclonale,
Gammapathie monoclonale,
Diagnostic, ENMG, Neuropathie
anti-MAG, CANOMAD, Polyradiculonévrites chroniques, POEMS,
Cryoglobulinémie, Amylose primitive,
Lymphome
153
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Pathologies neuromusculaires - L’évolution des connaissances
Pathologies neuromusculaires - L’évolution des connaissances
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Pathologies neuromusculaires - L’évolution des connaissances
DOSSIER
3 Les myopathies distales
Un groupe hétérogène d’affections génétiques
n Les myopathies se manifestent classiquement par un déficit moteur pur, proximal, touchant
les ceintures pelviennes et scapulaires. Le concept de myopathies distales, touchant initialement et préférentiellement les extrémités, est apparu en 1902 (1). Il correspond à un groupe
hétérogène d’affections génétiques, caractérisées par un déficit moteur pur, débutant ou prédominant en distal, associé à des anomalies histologiques musculaires, confirmant le processus myopathique.
O
n exclut classiquement
de ce cadre nosologique,
les myopathies suivantes,
dont le déficit moteur est volontiers distal, mais associé à un
phénotype souvent plus riche qui
permet d’en évoquer le diagnostic
facilement :
• dystrophie myotonique de type I
ou maladie de Steinert : associant
un déficit moteur distal des mains
et des loges antéro-externes de
jambes, une myotonie électrique
ou électroclinique et une atteinte
pluri-systémique (cardiopathie,
diabète, cataracte…) ;
• dystrophie musculaire facioscapulo-humérale, comprenant
volontiers une atteinte de la loge
antéro-externe de jambe mais associée à une atteinte scapulaire
constante (phénotype scapulo-­
péronier) et une atteinte faciale
fréquente qui permettent d’en
évoquer le diagnostic ;
• myosite sporadique à inclusion,
touchant le sujet de plus de 50 ans,
associant une atteinte volontiers
proximale des membres inférieurs
et distale des membres supérieurs,
prédominant sur les muscles fléchisseurs ;
*Service de neurologie, Hôpital Pierre Wertheimer, Lyon
156
Hélène Gervais-Bernard*
• myopathie oculo-pharyngo-­
distale, autosomique dominante ou
récessive, d’âge de début variable
(7-50 ans), se manifestant initialement par un ptosis, un déficit des
muscles faciaux et bulbaires, et dans
les 5 ans qui suivent un déficit distal
des 4 membres. Les CPK sont modérément augmentées (1 à 8 fois la normale) ; l’électromyogramme révèle
volontiers des averses myotoniques,
et la biopsie musculaire montre des
vacuoles bordées.
Orientation
diagnostique devant
un déficit distal
moteur pur
Les principaux diagnostics différentiels des myopathies distales
sont les atteintes neurogènes périphériques, génétiques, à présentation motrice, soit :
• la forme spinale de CharcotMarie-Tooth ;
• les amyotrophies spinales distales.
Evoquer un processus myopathique devant un déficit moteur
pur reposera donc sur :
Une analyse clinique rigoureuse :
• absence de pieds creux, de
troubles sensitifs ou d’abolition
précoce des réflexes (qui orienteraient vers une atteinte neuropathique) ;
• sélectivité de l’atteinte motrice
(ex. : déficit de la loge antéro-externe et préservation du muscle
pédieux “signe du trop beau pédieux” ; atteintes associées faciale
ou scapulaire…) ;
• antécédents personnels (ex. :
cardiopathie, volontiers associée à
certaines myopathies).
Un dosage élevé de CPK (non
spécifique), qui peut manquer.
L’électromyogramme, avec mise
en évidence de tracés trop riches,
microvoltés. Cependant dans certaines myopathies (ex. : myopathie de Nonaka), les tracés sont
volontiers trompeurs, pseudoneurogènes.
Enfin, la biopsie musculaire
confirmant le processus myopathique, et pouvant mettre en évidence, dans certains cas, des lésions spécifiques qui orienteront
l’enquête étiologique (vacuoles
bordées, lésions myofibrillaires,
immunomarquages et western
blot révélant une déficit protéique…).
Neurologies • Avril 2012 • vol. 15 • numéro 147
DOSSIER
Pathologies neuromusculaires - L’évolution des connaissances
Age de début
Welander
Atteinte
mains
Enfant à
Adulte jeune
AD/Spor
Ant > Post
Post
Adolescence
jusqu’à 40 ans
AD/Spor
AR/Spor
Ant > Post mixte Post
Ant > Post mixte
AR/Spor
Ant > Post
Tardif
AD/Spor
Post
Atteinte
des
mains
MYH7
19p13
DNM2
nébuline
Desmine
eβcristalline
victoria
Flamine C
19p13
MPD3
dysferline
GNE
AR/Spor
Ant > Post Post > Ant
Atteinte
des
mains
Pas
d’atteinte
des mains
Welander
MATR3
VCP
ZASP
19pf13
Titine
VCR
Post
Miyoshi like
Myotiline
ZASP
Figure 1 - Arbre décisionnel en fonction de l’âge de début, du mode de transmission et de la sélectivité de l’atteinte. D’après Udd et al.
(2). AD : autosomique dominant ; AR : autosomique récessif ; spor : sporadique ; ant : antérieur ; post : postérieur.
Orientation
étiologique devant
une myopathie distale
Jusqu’au début des années 2000,
ce groupe d’affection était relativement restreint, comprenant 5
formes principales : la myopathie
de Nonaka et les dysferlinopathies
pour les formes récessives, les myopathies de Laing, Udd et Welander
pour les formes dominantes. Depuis 10 ans, avec les avancées de
la biologie moléculaire, ce cadre
clinique s’est élargi, avec mise en
évidence de plus d’une dizaine de
gènes en cause (2).
L’enquête étiologique devant une
myopathie distale, va s’orienter en
fonction des éléments suivants :
• mode de transmission autosomique dominant ou récessif ;
• âge de début précoce ou tardif ;
• sélectivité de l’atteinte musNeurologies • Avril 2012 • vol. 15 • numéro 147
culaire : début aux membres inférieurs ou supérieurs ; loges
musculaires les plus touchées (antérieures ou postérieures) ou au
contraire épargnées. On s’aidera
volontiers de l’imagerie musculaire (IRM musculaire ou à défaut
scanner musculaire) pour préciser
cette sélectivité ;
• les données histologiques de la
biopsie musculaire : présence ou
non de vacuoles bordées, d’une désorganisation du réseau intermyofibrillaire ; on complètera l’analyse
par un immunomarquage et un
western blot des protéines musculaires, voire une analyse en microscopie électronique.
En combinant ces différents critères, des algorithmes ont été
proposés pour guider l’enquête
étiologique devant un tableau de
myopathie distale (2) (Fig. 1 et 2).
Les myopathies
distales
autosomiques
récessives
Myopathie de Nonaka ou
myopathie par mutation GNE
Cette entité a été individualisée
au Japon en 1981 (3), puis dans la
population iranienne (4) ; elle est
ubiquitaire.
Elle débute dans la deuxième
décennie, par une faiblesse des
muscles de la loge antéro-externe
de jambe, se manifestant par un
steppage. L’évolution se fait vers
une atteinte de la loge postérieure
de jambe et des muscles proximaux avec une épargne durable, à
la fois clinique et radiologique du
muscle quadriceps.
Les CPK sont modérément augmentées, à 3 à 4 fois la normale.
L’électromyogramme (EMG) est
157
Pathologies neuromusculaires - L’évolution des connaissances
DOSSIER
Vacuoles bordées
Oui
Myopathie
myofribillaire
Ant > Post
Desmine
eβcristalline
Mixte
Flamine C
Post > Ant
Myotiline
Zasp
Flamine C
Non
Pas de myopathie
myofribillaire
Ant
GNE
Titine
MATR 3
VCP
Mixte
Ant/post
Welander
MPD3
19p13
Ant
MVH7
Nébuline
FSH
DM1
Mixte
Dysferline
Post
Dysferline
Victoria
DNM2
Myoshi-like
Figure 2 - Arbre décisionnel en fonction des lésions anatomopathologiques. D’après Udd et al. (2). AD : autosomique dominant ; AR :
autosomique récessif ; spor : sporadique ; ant : antérieur ; post : postérieur.
d’interprétation difficile, avec des
tracés volontiers “neurogènes”. La
biopsie musculaire révèle des vacuoles bordées.
Le gène en cause est le gène GNE
(5), situé en 9p1-q1, codant pour
une protéine intervenant dans la
synthèse de l’acide sialique.
Myopathie de Miyoshi,
ou dysferlinopathie
Décrite au Japon (6), sa répartition géographique est ubiquitaire.
Elle débute vers 20 ans par une faiblesse et une atrophie des mollets,
parfois asymétrique, responsable
d’une difficulté à courir, à sauter
ou à se mettre sur la pointe des
pieds. Elle respecte les muscles
intrinsèques du pied ; l’évolution
se fait vers une atteinte proximale (la loge postérieure de cuisse
étant plus atteinte que la loge
antérieure), et des membres supérieurs avec atrophie fréquente
de la portion inférieure du biceps
brachial et respect des muscles
fixateurs de l’omoplate.
158
Les CPK sont souvent très élevées
(10 à 150 fois la normale).
L’EMG montre des tracés myogènes avec une importante activité
de fibrillation.
La biopsie musculaire révèle des
lésions de type dystrophique et
volontiers d’importants infiltrats inflammatoires, qui peuvent
conduire à poser à tort le diagnostic de polymyosite.
L’analyse en immunohistochimie
et western blot permet de mettre
en évidence le déficit en dysferline
(NB : le western blot met aussi en
évidence, dans la moitié des cas, un
déficit dit “secondaire” en calpaïne).
La dysferline est une protéine membranaire, de fonction inconnue,
dont le déficit est aussi responsable
d’un phénotype de myopathie des
ceintures (LGMD2B) ; les deux phénotypes peuvent coexister au sein
d’une même famille.
Nébulinopathie
La nébuline est une protéine du
sarcomère, habituellement res-
ponsable d’un tableau de myopathie congénitale, avec atteinte
initiale proximale, caractérisée
histologiquement par la présence
de bâtonnets.
Un phénotype distal a été récemment individualisé chez 7 patients
issus de 4 familles finlandaises
distinctes (7), touchant la loge
antéro-externe des jambes, les extenseurs des doigts et les fléchisseurs de nuque.
L’âge de début est variable : coexistence de formes infantiles et
adultes. Les bâtonnets ne sont pas
présents sur la biopsie musculaire,
qui montre des anomalies non
spécifiques.
L’analyse moléculaire révèle 2
mutations faux-sens à l’état homozygote.
Myopathie par mutation
de l’anoctamin-5
L’anoctamin-5 est une protéine
transmembranaire, de rôle incomplètement connu, porteuse
d’une probable fonction canalaire
Neurologies • Avril 2012 • vol. 15 • numéro 147
chlore. Un déficit en anoctamin-5
a récemment été associé avec un
tableau de myopathie des ceintures (LGMD2L) et un tableau
de myopathie distale (8) appelé
MMD3, pour Miyoshi muscular
dystrophy-3, compte tenu de la
présentation clinique similaire à
la myopathie de Miyoshi : soit un
déficit touchant préférentiellement la loge postérieure de jambe,
volontiers asymétrique.
Les CPK étaient constamment
augmentées de façon importante
(5-75 fois la normale).
Les myopathies
distales
autosomiques
dominantes
Myopathie de Welander
Il s’agit de la première myopathie
distale individualisée (9), présente
exclusivement dans les pays nordiques. Le gène en cause, non encore identifié, est situé en 2p13.
Le début est tardif, après 40 ans,
et se caractérise par une atteinte
distale des membres supérieurs,
touchant préférentiellement les
muscles extenseurs des doigts
responsable d’une difficulté pour
les gestes fins. L’évolution, lente,
se fait vers une atteinte de la loge
antéro-externe de jambe, responsable d’un steppage.
Les CPK sont normales à modérément augmentées (1 à 3 N), la
biopsie musculaire est non spécifique mais peut montrer à un stade
tardif des vacuoles bordées.
Myopathie de UddMarkesbery-Griggs,
ou dystrophie musculaire
tibiale, ou titinopathie
Individualisée par Udd en 1993
(10), elle est liée à une mutation
du gène codant pour la titine, protéine du sarcomère. Elle est fréNeurologies • Avril 2012 • vol. 15 • numéro 147
quente dans les pays nordiques
(Finlande), mais a été décrite
aussi en France, en Angleterre et
en Espagne (2, 11). Les mutations
décrites (mutation finlandaise,
française A et B, et espagnoles)
touchent le dernier exon (363) ;
une mutation, responsable d’un
phénotype plus sévère, a été décrite en France, sur l’exon 362. A
l’état homozygote, la mutation est
responsable d’un phénotype plus
sévère avec atteinte des ceintures,
LGMD2J.
Le début est tardif, après 35 ans.
Le déficit touche initialement le
muscle tibial antérieur de façon
très sélective (d’où son nom de
dystrophie musculaire tibiale), et
peut évoluer vers une atteinte des
muscles extenseurs des orteils. Les
muscles intrinsèques du pied sont
respectés (signe du “trop beau pédieux” qui devant cette atteinte
distale oriente vers un processus
myogène et non neurogène), de
même les muscles proximaux des
membres inférieurs.
Les CPK sont normales à modérément augmentées.
Les tracés EMG sont myogènes ;
il existe volontiers une activité
de fibrillation importante dans le
muscle tibial antérieur. L’imagerie
musculaire révèle l’atteinte sélective du tibial antérieur. La biopsie
musculaire (dans le tibial antérieur) met en évidence des anomalies non spécifiques ; quelques
vacuoles bordées peuvent être observées chez la moitié des patients.
Myopathie de Laing
ou myopathie distale à début
infantile
Décrite par Laing, en Australie,
en 1995 (12), elle est liée à une
mutation du gène MYH7, qui
code pour la chaîne lourde de la
myosine. Les néo-mutations sont
fréquentes, et l’histoire familiale
peut donc manquer.
Elle débute dans l’enfance entre
4 et 20 ans, par une atteinte sélective des extenseurs des orteils
(signe du “gros orteil tombant”)
(13). L’évolution est très lente, vers
une atteinte des extenseurs des
chevilles, doigts, poignets, et fléchisseurs du cou dans la troisième
décennie. L’atteinte proximale
survient après 40 ans.
Les CPK sont peu augmentées (1 à
3 N).
Les tracés EMG sont de nature
myogène. L’imagerie musculaire,
confirme la sélectivité de l’atteinte
aux muscles de la loge antéro-externe de jambe. La biopsie musculaire est non spécifique, sans
vacuoles bordées.
Myopathies myofibrillaires
(MMF)
Il s’agit d’un groupe de myopathies,
dont le concept date de 1996, caractérisées par des anomalies histologiques communes (14, 15) : une
désorganisation des myofibrilles
autour de la strie Z, et une accumulation sarcoplasmique anormale
de protéines. Il s’agit donc d’un
diagnostic anatomopathologique.
Ce groupe comprend aujourd’hui
6 gènes codant pour des protéines
impliquées dans la strie Z : desmine, aβ cristalline, filamine C,
myotiline, ZASP et BAG3.
De transmission autosomique
dominante, elles ont un phénotype clinique assez homogène :
associant un début souvent tardif
après 40 ans, un déficit initial touchant plus volontiers les membres
inférieurs de topographie variable
(soit distal, soit proximal, soit
proximo-distal) (16).
Quelques particularités cliniques
permettent d’orienter vers la protéine en cause :
• la présence d’une cardiopathie
est plus fréquemment associée à
la desmine, mais peut se voir avec
toutes les MMF ;
159
DOSSIER
Pathologies neuromusculaires - L’évolution des connaissances
Pathologies neuromusculaires - L’évolution des connaissances
DOSSIER
• une dysphonie laryngée associée
à une neuropathie est plutôt évocatrice de myotilinopathie
• une cataracte orientera vers une
aβ cristalline ;
• une neuropathie peut se rencontrer dans toutes les MMF à l’exception des desminopathies ; elle
est particulièrement fréquente
dans les myotilinopathies.
Il existe une sélectivité de l’atteinte
musculaire, mise en évidence par
l’imagerie qui guide l’analyse moléculaire de ces myopathies (17).
Les CPK sont normales à modérément augmentées, elles peuvent
être augmentées jusqu’à 15 fois la
normale pour les mutations BAG3
(16).
L’ENMG peut montrer une réduction des vitesses de conduction
nerveuse, et volontiers des tracés
mixtes neurogènes et myogènes ;
des décharges myotoniques sont
décrites (16).
Filaminopathies distales
Les mutations du gène codant
pour la filamine, à l’origine d’une
myopathie myofibrillaire sont situées dans la région C-terminale
du gène. En 2011, ont été individualisées des filaminopathies, non
myofibrillaires par mutations de la
région N-terminale du gène (18).
La maladie débute dans la 3e décennie par une atteinte des
muscles thénariens responsable
d’une diminution de la force de
préhension, puis évolue vers la
4e décennie par une atteinte de la
loge postérieure de jambe entraînant des difficultés à courir et à
sauter, et vers la 5e décennie par
une atteinte proximale, conduisant à l’utilisation d’une canne.
Les CPK sont modérément augmentées (1.5 à 2.5 N). La biopsie
musculaire n’est pas de type myofibrillaire et met en évidence des
anomalies non spécifiques.
160
Myosite à inclusion
héréditaire par mutation vcP
Il s’agit d’une affection génétique,
autosomique dominante, par mutation du gène VCP (codant pour
la valosin-containing protein) associant une myopathie à inclusion,
une maladie de Paget et une démence frontotemporale. Le syndrome peut être incomplet.
Le début survient après 35 ans, par
un déficit qui peut être soit proximal, soit distal (19). Les CPK sont
normales à modérément augmentées.
La biopsie musculaire oriente l’enquête étiologique en mettant en
évidence des vacuoles bordées.
Myopathie distale avec
atteinte pharyngée et des
cordes vocales
Affection autosomique dominante, individualisée en 1998 (20),
elle est due à une mutation du
gène MATR3 (21) codant pour une
protéine de la matrice nucléaire.
Elle débute vers l’âge de 45 ans, par
une atteinte distale touchant initialement les membres inférieurs,
puis les membres supérieurs.
Dans la plupart des cas s’y associe
une atteinte des cordes vocales et
des troubles de déglutition.
Les CPK sont normales à modérément augmentées. L’EMG est
myogène. La biopsie musculaire
met en évidence des vacuoles bordées.
Myopathie distale à début
précoce par mutation KLHL9
Individualisée en 2010 dans une
seule large famille allemande (22),
elle débute par un déficit amyotrophiant du muscle tibial antérieur
survenant précocement entre 8
et 16 ans. La progression est très
lente, permettant la préservation
de la marche jusqu’à la 7e décennie.
Les CPK sont normales à significativement augmentées (9N).
L’EMG peut monter quelques latences distales motrices allongées.
Myopathies
centronucléaires
autosomiques dominantes
par mutation DNM2
Différentes des formes liées à l’X
ou récessives, elles se caractérisent par un début plus tardif et distal. La biopsie musculaire oriente
le diagnostique en révélant des
centralisations nucléaires multiples et des cores centraux.
Conclusion
La mise en évidence, dans la dernière décennie, de nouvelles entités et leur caractérisation moléculaire ont complexifié le diagnostic
étiologique des myopathies distales. L’enquête étiologique repose
sur l’analyse du mode de transmission, de l’âge de début, de la sélectivité de l’atteinte musculaire et la
présence de lésions histologiques
spécifiques sur la biopsie musculaire
n
Correspondance
Dr Hélène Gervais-Bernard
Service de neurologie
Hôpital Pierre Wertheimer
59, boulevard Pinel
69003 Lyon
E-mail :
[email protected]
Mots-clés : Myopathies distales,
Myopathie de Nonaka, Myopathie
de Miyoshi, Dysferlinopathies,
Nébulinopathie, Anoctamin-5,
Myopathie de Welander, Myopathie
de Udd-Markesbery-Griggs,
Myopathie de Laing, Myopathies
myofibrillaires, Filaminopathies
distales, Myosite à inclusion
héréditaire par mutation VCP,
Electromyogramme, Biopsie
musculaire, Génétique
Neurologies • Avril 2012 • vol. 15 • numéro 147
Pathologies neuromusculaires - L’évolution des connaissances
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APPELS A PROJETS
Fondation CNP Assurances : appel à projets pour l’amélioration
de la prise en charge de la douleur
La Fondation CNP Assurances, sous l’égide de la Fondation de France, lance un nouvel appel à projets sur le
thème de la lutte contre la douleur.
L’objectif est de soutenir des initiatives favorisant :
• la promotion des bonnes pratiques de prise en charge
de la douleur physique et des stratégies de soins centrées sur le patient, ainsi que leur évaluation ;
• l’évaluation et une prise en charge adaptée de la
douleur physique en santé mentale pour les populations
vulnérables ou dyscommunicantes.
Il peut s’agir d’initiatives conduisant à : une meilleure
compréhension, une meilleure évaluation et un meilleur
traitement de la douleur physique ; une réponse thérapeutique rapide et efficace pour soulager la douleur ;
une application systématique des protocoles analgésiques reflétant l’état actuel des connaissances ; une
évolution des pratiques en matière d’amélioration de la
prise en charge de la douleur en santé mentale.
Neurologies • Avril 2012 • vol. 15 • numéro 147
Appel à projets est destiné à :
Equipes médicales et associations soucieuses d’améliorer la prise en charge de la douleur.
Dossiers de candidature
• Disponibles sur : http://www.cnp.fr
• ou par courriel à : [email protected]
Envoi des dossiers
• 1 exemplaire par courrier à :
Fondation CNP Assurances - 4, place Raoul Dautry 75716 PARIS Cedex 15
• 1 exemplaire par courrier électronique (version non
protégée en format Word) à :[email protected]
Les dossiers de candidature devront être déposés avant
le 30 juin 2012.
Pour en savoir plus : Fondation CNP Assurances
Fax : 01 42 18 92 85 - E-mail : [email protected]
161
DOSSIER
Bibliographie
1. Gowers WR. A Lecture on myopathy and a distal form: delivered at the
National Hospital for the Paralysed and Epileptic. Br Med J 1902 ; 2 : 89-92.
2. Udd B. 165th ENMC International Workshop: distal myopathies. 6-8th
February 2009 Naarden, The Netherlands. Neuromuscul Disord 2009 ; 19 :
429-38.
3. Nonaka I, Sunohara N, Ishiura S et al. Familial distal myopathy with rimmed vacuole and lamellar (myeloid) body formation. J Neurol Sci 1981 ;
51 : 141-55.
4. Argov Z, Yarom R. “Rimmed vacuole myopathy” sparing the quadriceps.
A unique disorder in Iranian Jews. J Neurol Sci 1984 ; 64 : 33-43.
5. Kayashima T, Matsuo H, Satoh A et al. Nonaka myopathy Is caused by
mutations in the UDP-N-acetylglucosamine-2-epimerase/N-acetylmannosamine kinase gene (GNE). J Hum Genet 2002 ; 47 : 77-9.
6. Miyoshi K, Kawai H, Iwasa et al. Autosomal recessive distal muscular dystrophy as a new type of progressive muscular dystrophy. Seventeen cases
in eight families including an autopsied case. Brain 1986 ; 109 (Pt 1) : 31-54.
7. Wallgren-Pettersson C, Lehtokari VL, Kalimo H et al. Distal myopathy
caused by homozygous missense mutations in the Nebulin gene. Brain
2007 ; 130 (Pt 6) : 1465-76.
8. Bolduc V, Marlow G, Boycott KM et al. Recessive mutations in the putative calcium-activated chloride channel anoctamin 5 cause proximal
LGMD2L and distal MMD3 muscular dystrophies. Am J Hum Genet 2010 ;
86 : 213-21.
9. Welander L. Myopathia distalis tarda hereditaria. 249 examined cases in
72 pedigrees. Acta Med Scand 1951 ; 265 (Suppl) : 1-124.
10. Udd B, Partanen J, Halonen P et al. Tibial muscular dystrophy. Late
adult-onset distal myopathy in 66 Finnish patients. Arch Neurol 1993 ; 50 :
604-8.
11. Saperstein DS, Amato AA, Barohn RJ. Clinical and genetic aspects of
distal myopathies. Muscle Nerve 2001 ; 24 : 1440-50.
Pathologies neuromusculaires - L’évolution des connaissances
DOSSIER
4 Les syndromes myasthéniques
congénitaux
Un diagnostic complexe
n Les syndromes myasthéniques congénitaux constituent une entité nosologique hétérogène
en pleine expansion. Il est important de les rechercher en cas d’antécédents familiaux, néonataux (hypotonie, détresse respiratoire…), de syndrome myasthénique séronégatif associé
à une sémiologie évocatrice et/ou résistant au traitement immunosuppresseur, de tableau de
myopathie des ceintures fluctuante, ou en cas d’obtention d’un double potentiel global d’action
musculaire lors de l’étude des conductions nerveuses (en absence de surdosage en anticholinestérasiques).
L
es syndromes myasthéniques congénitaux (SMC)
sont caractérisés par un
dysfonctionnement de la jonction
neuromusculaire (JNM), non lié à
des auto-anticorps comme on l’observe dans la myasthénie autoimmune, mais secondaire à un gain
ou une perte de fonction d’une
protéine de la machinerie jonctionelle. Ils forment une entité
nosologique hétérogène en pleine
expansion et, à ce jour, 14 gènes
ont été identifiés et codent pour
des protéines impliquées dans la
synthèse (ChAT), la dégradation
(COLQ) et le récepteur de l’acétylcholine, ainsi que pour d’autres
protéines post-synaptiques, parmi lesquelles la rapsyne, Dok7 et
Musk (1-3).
Il est proposé de les classer selon
le mécanisme de dysfonction de la
JNM :
• pré-synaptique ;
• de la fente synaptique ;
• ou post-synaptique.
*Service de neurologie, Hôpital de la Croix-Rousse, Lyon
162
Perrine Devic*
Tableau 1 - Drapeaux rouges cliniques et paracliniques orientant
vers un syndrome myasthénique congénital.
Clinique
- Antécédents familiaux
- Antécédents néonataux (hypotonie, détresse respiratoire…)
- Myopathie des ceintures fluctuante
- Réflexe pupillaire photomoteur ralenti, myosis, rétinopatie, maculopathie
- Absence de réponse aux immunosuppresseurs
Paraclinique
- Double PGAM
- Anti-RACH et anti-Musk négatifs
La prévalence des SMC est estimée à 1/500 000 habitants en
Europe et la plupart des cas sont
post-synaptiques (1-3).
Sémiologie et
“drapeaux rouges”
Bien que la majorité des cas débutent dès la petite enfance, de
plus en plus de cas débutant à l’âge
adulte sont rapportés.
La présentation clinique (Tab. 1) peut
être celle d’un authentique syndrome myasthénique. L’atteinte
oculomotrice est fréquente
(ptosis, diplopie), parfois associée
à une sémiologie bulbaire avec
dysphonie, dysphagie et troubles
de la mastication. Une participation des muscles proximaux peut
également se rencontrer.
La sensibilité aux anticholinestérasiques est fréquente mais
ces derniers peuvent, dans certaines formes, aggraver la sémiologie. Par contre, si ces symptômes sont communs à la forme
autoimmune, ils ne sont pas sensibles aux immunosuppresseurs
et s’ils peuvent être fluctuants,
leur variabilité s’observe non pas
sur la journée mais sur plusieurs
Neurologies • Avril 2012 • vol. 15 • numéro 147
DOSSIER
Pathologies neuromusculaires - L’évolution des connaissances
Figure 1 - Bloc de la jonction neuromusculaire : décrément supérieur à 10 % lors des
Figure 2 - Double potentiel global
stimulations répétitives à 3Hz.
d’action musculaire (COLQ ou canal lent)
semaines, plusieurs mois voire
plusieurs années.
Dans certains cas, il peut s’agir
d’un tableau pseudo-myopathique avec déficit musculaire
des ceintures prédominant. Une
fluctuation sur une longue période
peut aussi s’observer. L’existence
de signes oculomoteurs, même
minimes comme un ptosis, est
alors évocatrice.
Des formes très précoces avec
hypotonie néonatale ont été rapportées, évoluant parfois de façon
favorable ultérieurement et il est
donc important de rechercher les
antécédents de la période néonatale en cas de suspicion de SMC.
Une arthrogrypose est également
possible.
Enfin, des accès récurrents de détresse respiratoire souvent favorisés par le stress, les infections,
la fièvre, les vomissements, les efforts ou le froid ont été décrits.
Quelle que soit la forme clinique,
la présence d’antécédents familiaux, que l’on recherchera systématiquement, facilitera le diagnostic même s’ils peuvent faire
défaut dans les formes sporadiques fréquentes en raison d’une
Neurologies • Avril 2012 • vol. 15 • numéro 147
transmission toujours autosomique récessive sauf dans le syndrome du canal lent.
Sur le plan paraclinique
Le bloc de la jonction neuromusculaire est le plus souvent objectivé par l’existence d’un décrément
anormal (Fig. 1) aux stimulations répétitives (supérieur à 10 % entre la
première et la cinquième stimulation lors d’un train de 10 stimulations à 3 Hz) et/ou la présence
d’un jitter en fibre unique. Ces
anomalies sont donc identiques
à celles décrites dans la myasthénie autoimmune. Il est important
de multiplier les couples nerfsmuscles étudiés et de privilégier
les territoires bulbaires ou faciaux
qui sont parfois les seuls à être
le siège d’un décrément. Outre
la séronégativité, certains signes
électromyographiques tels qu’un
double potentiel global d’action
musculaire (PGAM) doivent
orienter le clinicien vers la recherche d’un SMC (Fig. 2).
Diagnostics différentiels
Parmi les diagnostics différentiels,
on discutera bien sûr une myasthénie autoimmune séronégative
pour les anticorps anti-RACH et
anti-Musk. La non-réponse aux
traitements immunosuppresseurs
et la recherche d’anti-RACH de
faible affinité et d’anti-LRP4 seront déterminants (ENS Lyon).
Devant une présentation plus
myopathique, il faut insister sur
la nécessité de faire une recherche
systématique de bloc de la jonction neuromusculaire à toute
maladie musculaire pour laquelle
l’histologie n’est pas contributive,
en précisant que la mise en évidence d’un bloc de la JNM à l’EMG
peut aussi se rencontrer au cours
des myopathies, notamment centronucléaires ou des cytopathies
mitochondriales (4).
Physiologie
de la jonction
neuromusculaire (Fig. 3)
L’arrivée du potentiel d’action neuronal entraîne l’afflux intracellulaire
de calcium, puis l’exocytose de quantas d’acétylcholine. L’acétylcholine
libérée par la terminaison axonale
pré-synaptique se fixe ensuite sur les
RACH post-synaptiques et entraîne
un afflux de cations (sodium et à un
moindre degré calcium) intracellulaire, ce qui génère des potentiels de
plaque miniatures. Si le potentiel de
plaque (sommation des potentiels
de plaque miniatures de la plaque
motrice) est supérieur au seuil, un
potentiel de fibre musculaire sera
163
Pathologies neuromusculaires - L’évolution des connaissances
DOSSIER
généré par l’ouverture des canaux
sodiques voltage dépendant de façon à propager le potentiel à l’ensemble de la fibre musculaire, qui
peut alors se contracter. Il existe,
chez le sujet sain, une marge de
sécurité de la JNM qui se définit
par la différence entre le potentiel
de plaque et celui nécessaire à la
contraction de la fibre musculaire.
L’acétylcholine sera ensuite dégradée en choline et acétate par l’acétylcholinestérase et la choline recaptée
par la terminaison pré-synaptique
(transport sodium dépendant) pour
former de nouvelles vésicules d’acétylcholine grâce, entre autres, à l’action de la choline acétyl-transférase.
!
La genèse d’un potentiel miniature de plaque est dépendante de
la bonne organisation de la membrane post synaptique, comportant notamment l’organisation des
RACH en clusters.
Figure 3 - Organisation de la jonction neuromusculaire. D’après Gomez et al, Autoim-
L’agrégation des RACH en clusters
pour former un bouton synaptique
est conditionnée par plusieurs protéines dont les mutations sont associées à des SMC. Musk, une protéine kinase spécifique du muscle,
est fondamentale dans la bonne
organisation post-synaptique de
la membrane par son rôle central
dans la voie agrine-lrp4-musk-rapsyne (5, 6). Musk peut être activée
soit “de l’intérieur” par dok-7, une
protéine cytosolique, soit “de l’extérieur” par lrp4. La fixation de lrp4
sur musk est favorisée par l’agrine
et permet en retour la phosphorylation de dok7 (5, 6). Dok-7 intervient donc à la fois comme ligand
et comme substrat de musk (7).
L’agrine est une protéine libérée
par le neurone moteur et sous-tend
donc un contrôle neuronal de la différentiation post synaptique.
L’activation de Musk entraîne :
1. l’organisation en clusters des
164
munity 2010.
RACH via l’activation de la rapsyne ;
2. l’expression des protéines spécifiques post-synaptiques ;
3. la génération de signaux rétrogrades régulant la différentiation
pré-synaptique.
Enfin, la différentiation post-synaptique nécessite un fonctionnement correct du cytosquelette
(actine) et du métabolisme (mitochondries) de la fibre musculaire.
SMC pré-synaptiques
Impliquées dans moins de 10 %
des SMC, les altérations pré-synaptiques sont de transmission
autosomique récessive et comprennent les mutations du gène
CHAT (8) et des phénotypes très
rares (moins de 5 cas index) pour
lesquels aucune mutation n’a encore pu être déterminée, tel que le
SMC Lambert-Eaton-like (3, 9).
Le phénotype CHAT habituel
comporte un début néonatal ou
dans la petite enfance et associe :
• un syndrome myasthéniforme
oculobulbaire sensible aux anticholinestérasiques ;
• à des décompensations respiratoires brutales graves et récurrentes (episodic apnea) favorisée par le stress, les infections, la
fièvre, les vomissements, les efforts et le froid (8).
Bien que les stimulations répétitives (SR) à 3 Hz soient souvent
normales, à la différence de l’étude
en fibre unique, un décrément
persiste 5 à 10 minutes après
des trains de 5 minutes de SR à
10 Hz ou un effort (8).
Le gène impliqué code pour l’acétylcholine transférase, une enzyme catalysant la synthèse d’acétylcholine à partir de la choline.
SMC de la fente
synaptique
Impliquées dans environ 15 % des
SMC et de transmission exclusivement autosomique récessive, les
altérations du fonctionnement de
Neurologies • Avril 2012 • vol. 15 • numéro 147
Pathologies neuromusculaires - L’évolution des connaissances
DOSSIER
la fente synaptique sont à ce jour
en grande partie liées aux mutations de la queue collagénique de
l’acétylcholine estérase (COLQ)
responsables d’un déficit d’acétylcholine estérase grevé d’un pronostic sévère (10, 11).
Mutation du gène COLQ
Le tableau est celui d’une myopathie des ceintures comportant
souvent une atteinte faciale (ptosis) et débutant dans la première
décennie, le plus souvent avant
l’âge de un an (11).
L’évolution est progressive chez
50 % des patients et peut être
sévère (perte de la marche, scoliose, hypoventilation liée à un
syndrome restrictif ). On recherchera des antécédents d’episodic
apnea et un ralentissement du
réflexe pupillaire photomoteur,
présents respectivement chez la
moitié et le quart des patients (11).
L’élément clinique prépondérant
est l’absence de réponse, voire
l’aggravation des symptômes
avec la prise d’anticholinestérasiques.
Sur le plan électrophysiologique,
l’obtention d’un PGAM dédoublé après stimulation unique
du nerf (Fig. 2) est très évocatrice,
peut être facilitée par l’administration de Tensilon ou de 3,4 DAP,
et doit faire discuter un syndrome
du canal lent ou un surdosage en
anticholinestérasiques. Le défaut
de fonction de l’acétylcholine estérase entraîne en effet une exposition prolongée de la fente synaptique à l’ACH qui persiste alors
après la période réfractaire de la
plaque et déclenche un second
PGAM pour une même stimulation du nerf. S’ensuit également
une désensibilisation et down
régulation des ACHR, assortie
d’une dégénérescence de la plaque
motrice et de la fibre musculaire
Neurologies • Avril 2012 • vol. 15 • numéro 147
Figure 4 - Jonction neuromusculaire morcelée d’une fibre musculaire humaine. Microscopie optique*40 ; IF bleue : chromatine ; verte : RACH ; rouge : axone.
pouvant se traduire par des stigmates électriques “myopathiques”
(11).
Malheureusement, l’arsenal thérapeutique reste très limité puisque
seules l’éphédrine (15 à 90 mg/j en
deux à trois prises), et à un moindre
degré la 3,4 DAP, permet une amélioration inconstante des symptômes (11).
Mutation du gène de la
glutamine-fructose-6phosphate transaminase 1
(GFPT1)
Décrite en 2011, il s’agit d’une mutation probablement fréquente
parmi les patients présentant un
tableau de myopathie des ceintures fluctuante, sensible aux
anticholinestérasiques (12).
L’atteinte faciale et respiratoire
est rare. Les premiers symptômes
apparaissent le plus souvent dans
la première décennie mais des cas
de début plus tardif sont décrits,
l’évolution est ensuite peu progressive et la majorité des patients
restent ambulatoires.
La présence d’agrégats tubulaires sur la biopsie musculaire
est très évocatrice (12).
SMC post-synaptiques
Mutations des sous-unités
du RACH
On distingue les mutations aboutissant à une altération qualitative
des RACH (20 % des SMC, canal
lent ou rapide) et quantitative des
RACH (40 % des SMC, déficit en
RACH) (1-3).
❚❚Canal lent
Le terme de canal lent fait référence à l’ouverture prolongée
du RACH lié soit à la fermeture
165
Pathologies neuromusculaires - L’évolution des connaissances
DOSSIER
retardée soit à l’ouverture trop facile des RACH, responsable d’un
courant synaptique (afflux de cations) lent à décroître.
En découlent deux conséquences :
• la présence d’un PGAM répété
pour une stimulation unique (le
courant synaptique est plus long
que la période réfractaire de la
fibre musculaire) ;
• et la dégénérescence musculaire
sous synaptique liée à la toxicité
de l’influx excessif de calcium intracellulaire et entraînant une
diminution du nombre de RACH,
ce qui compromet le fonctionnement de la jonction neuromusculaire (13, 14).
Comme la présence d’un PGAM dédoublé, l’absence de réponse aux
anticholinestérasiques peut en
imposer pour une mutation COLQ.
C’est le seul SMC de transmission
autosomique dominante.
Sur le plan clinique, le début est parfois tardif à l’âge adulte et il existe
une atteinte prépondérante des
muscles cervicaux et extenseurs
distaux du membre supérieur
(13, 14).
Un traitement par quinidine et
fluoxétine est proposé, permettant
de bloquer les RACH dont l’ouverture est prolongée (15).
❚❚Canal rapide
Le mécanisme physiopathologique
est inverse : il s’agit de l’ouverture
anormalement brève des RACH en
réponse à la fixation d’acétylcholine
résultant, soit d’une faible probabilité d’ouverture, soit d’une fermeture
trop précoce du récepteur. La transmission des mutations est récessive,
mais un effet “dominant négatif”
a été décrit (l’allèle accompagnant
l’allèle muté étant nul, c’est l’allèle
muté qui s’exprime) (16, 17).
166
❚❚Déficit en RACH
Il s’agit de la cause la plus fréquente
des SMC (1-3). Transmises selon le
mode autosomique récessif, les mutations CHRNE affectent la sousunité ε des RACH.
Il s’agit le plus souvent d’un syndrome myasthéniforme, parfois
pseudo-myopathique, dont l’atteinte oculaire est prédominante,
faisant discuter une mutation
MUSK ou une autre cause d’ophtalmoparésie progressive (mitochondriopathies…). S’installant en
règle dès la première décennie,
les symptômes sont souvent peu
évolutifs et l’atteinte respiratoire
rare.
L’efficacité des anticholinestérasiques peut être renforcée par
l’adjonction de 3,4DAP (18, 19).
Mutations du gène DOK7
La présentation habituelle est soit
celle de “myasthénie des ceintures” associée à une faiblesse des
muscles d’innervation bulbaire
respectant le plus souvent les
muscles oculomoteurs, soit celle
de pseudo-myopathie des ceintures associant atrophie, déficit
moteur progressif, scoliose, élévation faible de la créatine kinase
(20-22).
Les mutations du gène DOK7 sont
transmises sur le mode autosomique récessif. Les symptômes
débutent généralement après
l’acquisition de la marche, voire à
l’âge adulte.
Si les inhibiteurs de l’acétylcholine estérase sont inefficaces
ou délétères, l’éphédrine (15 à
90 mg/j en deux à trois prises),
l’albutérol et, à un moindre degré, la 3,4 DAP permettent en
revanche une amélioration progressive et retardée (évaluée
après 6 mois) de la sémiologie
(20-22).
L’ENMG en SR et en fibre unique
montre un décrément et/ou des
signes myogènes, mais jamais de
PGAM dédoublés contrairement
aux mutations de COLQ.
La biopsie musculaire peut révéler des aspects myopathiques non
spécifiques en montrant une atrophie des fibres II, une prédominance des fibres I, une nécrose des
fibres musculaires, une diminution de l’activité des enzymes oxydatives, et/ou une lipidose (22).
Il n’est pas observé d’agrégats tubulaires à la différence d’autres
formes de “myasthénies des ceintures” en partie liées à GFPT1 (12).
Mutations du gène
de la rapsyne (RAPSN)
Bien que les symptômes débutent
habituellement avant l’âge de 2 ans,
un début tardif est possible (23, 24).
La transmission est autosomique
récessive. Le phénotype peut être
celui d’une hypotonie néonatale,
parfois accompagnée d’athrogrypose et d’episodic apnea, ou d’un
syndrome myasthénique séronégatif avec ptôsis volontiers asymétrique. La classique absence d’atteinte oculomotrice initialement
décrite a récemment été remise en
question par l’équipe de la Mayo
Clinic qui décrit une ophtalmoparésie constante ou intermittente chez
près du quart de ses patients (24).
Une forme d’évolution bénigne
affectant les Juifs originaires du
Proche-Orient a été décrite et comporte une dysmorphie évocatrice
avec prognathisme, palais ogival et
visage allongé (25).
L’ENMG peut être pris en défaut,
mais la prise de 3,4DAP ou la réalisation d’un train à 10 Hz pendant
5 minutes peuvent le sensibiliser.
Il est important de différencier ce
décrément non spécifique de celui
observé dans les mutations CHAT
Neurologies • Avril 2012 • vol. 15 • numéro 147
qui persiste 5 à 10 minutes après la
stimulation.
L’évolution est lente et les inhibiteurs de l’acétylcholine estérase
bénéfiques dans la majorité des cas
(23-25).
Autres mutations
Le pattern de transmission est exclusivement autosomique récessif.
❚❚Gène de la protéine Musk (MUSK)
Le tableau clinique est celui soit d’un
ptosis associé à une ophtalmoparésie
progressive et à un déficit des ceintures, soit d’une hypotonie néonatale
avec insuffisance respiratoire et/ou
episodic apnea nécessitant souvent
une trachéotomie et évoluant vers
un déficit musculaire sévère atrophique avec scoliose (26, 27).
Similairement aux mutations
DOK7, la biopsie musculaire retrouve des signes myopathiques
aspécifiques. Les inhibiteurs de
l’acétylcholine estérase seuls ou en
association avec la 3,4DAP et l’albutérol sont faiblement efficaces à la
différence de l’éphédrine dont l’effet
semble nul (26, 27).
❚❚Gène de l’agrine (AGRN)
Récemment décrite et peu fréquente (2 cas), les mutations du
gène de l’agrine sont responsables
d’une fatigabilité proximale fluctuante installée dès la petite enfance, assortie d’un ptôsis, sans atteinte oculomotrice (28).
❚❚Gène du canal sodique voltagedépendant SCN4
Seul un cas est référencé (29). Il
s’agit d’une patiente présentant dès
la naissance des episodic apnea, une
fatigabilité et une faiblesse bulbaire,
puis une atteinte oculomotrice et un
ptôsis bilatéral peu fluctuant.
Les SR à 3 Hz ne retrouvent pas
de décrément à la différence des
SR à 50 Hz pendant 2 s. On retient
surtout la normalité apparente du
Neurologies • Avril 2012 • vol. 15 • numéro 147
muscle et de la jonction neuromusculaire en microscopie au repos,
alors que la stimulation de la fibre
musculaire à -40mV n’engendre pas
de potentiel d’action.
Sur le plan thérapeutique les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase associés à l’acétazolamide sont efficaces.
❚❚Plectinopathie
L’association d’un syndrome myasthéniforme à une épidermolyse
bulleuse et/ou une dystrophie musculaire progressive doit orienter la
recherche génétique vers une mutation de la plectine, protéine cytosolique nécessaire au maintien de
l’architecture cellulaire et particulièrement exprimée sous la plaque
(30, 31).
L’étude histologique conforte la
suspicion en montrant, outre des
anomalies structurales des noyaux,
des organelles et de la jonction neuromusculaire, l’absence de plectine
dans la fibre musculaire en immunohistochimie.
❚❚LAMB2
Seule une patiente est décrite dans
la littérature et présente un tableau
sévère de myopathie des ceintures
débutant dès la petite enfance, associée à un syndrome de Pierson
(néphropathie et atteinte oculaire
avec myosis) (32).
Conclusion
Les SMC représentent une entité
hétérogène au sein desquels on peut
cependant définir les caractéristiques suivantes :
1. début dans la première décennie ;
2. évolution très lentement progressive ;
3. contexte familial et mode de transmission récessif ou “sporadique” ;
4. faiblesse fluctuante des muscles
proximaux et ptôsis, pouvant évoluer sur un mode chronique pseudomyopathique ;
5. séronégativité RACH et Musk.
Les investigations en biologie moléculaire seront guidées par la clinique. Ainsi, un début à l’âge adulte
orientera vers une mutation des
gènes DOK7, RAPSN et canal lent,
un mode de transmission autosomique dominant vers un canal lent
(ou une mitochondriopathie), un
tableau de myopathie des ceintures
de l’adulte vers DOK-7 ou GFPT1,
une atteinte des extenseurs des poignets et doigts vers un canal lent,
une atteinte oculaire vers LAMB2
(myosis), COLQ (réflexe photomoteur) et GPT1 (dégénérescence
maculaire, rétinite pigmentaire),
un double PGAM vers COLQ ou
un canal lent, et une inefficacité ou
aggravation avec les inhibiteurs de
l’acétylcholinestérase vers CPLQ ou
DOK7.
Les mutations les plus prévalentes
sont celles de CHRNE et de RAPSN
et leur recherche est recommandée en première intention, en absence d’orientation évidente, par le
consensus international réalisé en
2004 (33).
Le diagnostic reste donc complexe,
mais l’enjeu est cependant de taille
pour le patient auquel on évitera
une thymectomie et une immunosuppression prolongée inutile. n
Correspondance
Dr Perrine Devic
Service de neurologie
Hôpital de la Croix-Rousse
103 Grande rue de la Croix-Rousse
69004 Lyon
E-mail : [email protected]
Mots-clés : Syndromes
myasthéniques congénitaux,
Jonction neuromusculaire, Fente
synaptique, Génétique, Electromyographie, Atteinte oculomotrice,
Détresse respiratoire, Myopathie
des ceintures, Anticholinestérasiques,
RACH, MUSK
167
DOSSIER
Pathologies neuromusculaires - L’évolution des connaissances
Pathologies neuromusculaires - L’évolution des connaissances
Bibliographie
DOSSIER
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Neurologies • Avril 2012 • vol. 15 • numéro 147