infection à CMV

8-052-C-10
Infections à cytomégalovirus
M.-C. Mazeron, S. Alain, M. Leruez-Ville, N. Schnepf
L’infection à cytomégalovirus humain (CMV) peut revêtir des formes sévères chez les sujets immunodé-
primés
comme les receveurs d’allogreffe de moelle ou d’organe, ou les patients atteints du syndrome
d’immunodéficience
acquise (sida), et les nouveau-nés infectés in utero. La restauration immunitaire
induite
par les traitements antirétroviraux combinés chez les patients atteints de sida et les stratégies
de
prévention chez les receveurs d’allogreffe ont considérablement réduit l’incidence de la maladie à
CMV
favorisée par l’immunodépression. Le diagnostic de l’infection et de la maladie à CMV bénéficie
de
l’apport des techniques de biologie moléculaire standardisées puissantes. Malgré les progrès récents
de
la thérapeutique, l’infection à CMV reste difficile à traiter. La toxicité des molécules anti-CMV actuel-
lement
disponibles limite leur emploi et les contre-indique chez la femme enceinte. Elles n’ont qu’une
activité
virostatique et les traitements prolongés ou répétés, souvent nécessaires, favorisent l’émergence
de
mutants résistants. Des méthodes performantes de mesure de la charge virale sont particulièrement
adaptées
au suivi des patients les plus à risque de manifestations sévères de l’infection. Des candidats
vaccins
indiqués dans la prévention de la transmission maternofœtale et dans la prévention de la maladie
à
CMV chez les receveurs d’allogreffe sont en cours d’évaluation.
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Cytomégalovirus ; Latence ; Réactivation ; Réinfection ; Infection opportuniste ; Fœtus
Plan
■Introduction
1
■Historique
2
■Virus
2
■Épidémiologie
3
■Physiopathologie
de l’infection 3
Tropisme
cellulaire 3
Dissémination
du virus 3
Latence
et réactivation 3
■Réponse
immune 4
Réponse
non spécifique 4
Réponse
humorale spécifique 4
Réponse
à médiation cellulaire spécifique 4
■Échappement
au système immunitaire 4
■Manifestations
cliniques 5
Adulte
et enfant immunocompétents 5
Fœtus
et nouveau-né après infection in utero 5
Nouveau-né
après infection périnatale 6
Sujet
immunodéprimé 6
■Diagnostic
8
Techniques
du diagnostic 8
Utilisation
des marqueurs diagnostiques 9
■Différenciation
des souches et génotypage 10
■Traitement
et prévention 10
Molécules
à activité antivirale 10
Prise
en charge thérapeutique 11
■Résistance
aux antiviraux 13
Étude
de la sensibilité des souches aux antiviraux 13
Émergence
de la résistance 13
■Vaccination
13
Introduction
Le cytomégalovirus humain (CMV) appartient à la famille des
Herpesviridae.
Virus ubiquitaire, il est responsable d’infections
répandues
dans le monde entier et constitue la première cause
des
infections virales congénitales et périnatales. Il persiste la vie
durant
chez son hôte. La primo-infection est suivie d’une infec-
tion
latente et d’infections secondaires. Ces dernières résultent le
plus
souvent de la réactivation du virus latent. Cependant, des
réinfections
sont possibles, du fait de la diversité antigénique du
virus.
Les manifestations cliniques de l’infection dépendent étroi-
tement
de l’état immunitaire de l’hôte. Elles sont bénignes chez
les
individus immunocompétents mais peuvent être sévères chez
les
sujets immunodéprimés, le fœtus et le nouveau-né infecté in
utero.
Des méthodes performantes de diagnostic ont été déve-
loppées
récemment, permettant des interventions précoces de
prévention
et de traitement. Cependant, les interventions thé-
rapeutiques
sont limitées par le nombre restreint de molécules
antivirales
actuellement disponibles, leur toxicité et l’émergence
de
la résistance.
EMC - Maladies infectieuses 1
Volume 12 > n◦4 > novembre 2015
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(15)67812-7
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8-052-C-10 Infections à cytomégalovirus
Historique
La maladie des inclusions cytomégaliques (MIC) doit sa déno-
mination
aux modifications cellulaires (élargissement de la cellule
et
présence d’inclusions intranucléaires), observées dans les tissus
de
nouveau-nés atteints. L’origine virale de la MIC fut évoquée
par
Lipschutz en 1921 et le virus isolé pour la première fois en
1956.
Rowe obtint la souche de référence AD169 à partir de tissus
adénoïdiens
d’enfants et, l’année suivante, Weller isola le virus
des
urines et du foie d’enfants atteints de MIC [1]. En 1961, Weller
proposa
le terme de cytomégalovirus pour désigner le « virus des
glandes
salivaires »[2].
Virus
Le CMV, également dénommé herpès virus humain 5 (HHV-5),
est
classé dans la sous-famille des Betaherpesvirinae, caractérisée
par
une étroite spécificité d’hôte, un long cycle de réplication
et
une multiplicité des sites de latence. Les différents herpès
virus
ont en commun leur morphologie. La particule virale
enveloppée
de 180 à 200 nm de diamètre est constituée d’une
capside
icosaédrique de 162 capsomères, séparée de l’enveloppe
par
le tégument de nature protéique (Fig. 1). Le génome, molé-
cule
linéaire d’acide désoxyribonucléique (ADN) double brin, est
enroulé
autour d’un noyau de protéines. Il est le plus long et le
plus
complexe des génomes des herpès virus. Il est organisé en
deux
segments de séquences uniques, long (unique long [UL]) et
court
(unique short [US]), flanqués de séquences répétées inver-
sées.
UL est encadré par les répétitions TRL (terminal repeat long)
et
IRL (internal repeat long) tandis que US est encadré par les
répétitions
TRS (terminal repeat short) et IRS (internal repeat short)
(Fig.
1). Le génome adopte quatre formes isomériques, présentes
en
quantités équimolaires, selon les orientations respectives des
segments
uniques UL et US. Le génome de la souche de labora-
toire
AD169 comporte 229 354 paires de bases [3] avec un contenu
en
G + C de 57,2 %. Les génomes des isolats cliniques contiennent
13
000 à 15 000 paires de bases supplémentaires et ont la capa-
cité
de coder plus de 200 protéines [4]. Par convention, les cadres
de
lecture ouverts sont numérotés à partir de l’extrémité 5des
segments
génomiques TRL (IRL), UL, US, TRS (IRS) auxquels ils
appartiennent
et dénommés par l’indication du segment suivie
du
numéro. La protéine correspondante porte la même dénomina-
tion,
précédée de l’indication de sa caractéristique comme pp pour
phosphoprotéine
ou gp pour glycoprotéine. Les génomes des iso-
lats
sans relation épidémiologique ont 80 à 90 % d’homologie et
leur
polymorphisme est réparti sur l’ensemble de la molécule. Des
homologies
de séquence avec le génome humain, et également
avec
les génomes des autres Herpesviridae, ont été identifiées.
La
particule virale est composée de 35 à 40 protéines d’origine
virale
et contient également des protéines cellulaires et des ARN
(acides
ribonucléiques) messagers viraux et cellulaires. Deux pro-
téines
composent à elles seules 35 % de la masse protéique de
la
particule : la phosphoprotéine pp150 (ppUL32) et la phospho-
protéine
pp65 (ppUL83), toutes deux constitutives du tégument.
L’enveloppe
porte des glycoprotéines, cibles des anticorps neutra-
lisants [5].
Le CMV ne se réplique que dans des cellules humaines.
La
pénétration du virus se fait par fusion de l’enveloppe virale
avec
la membrane cellulaire ou endocytose en fonction du type
cellulaire.
La durée du cycle de réplication dans les fibroblastes
est
de 96 à 120 heures. La transcription du génome se déroule
en
trois phases coordonnées en cascade. La première, dite très
précoce
(immediate early [IE]) débute en l’absence de synthèse
de
novo de protéines virales. Elle dure deux à quatre heures.
Les
gènes très précoces majeurs IE1 et IE2 sont sous la dépen-
dance
du promoteur–activateur très précoce majeur activé par des
protéines
cellulaires et virales comme la protéine du tégument
pUL82
(pp71) contenue dans la particule virale. Les protéines
très
précoces majeures transactivent des gènes viraux et cellu-
laires,
et régulent leur propre transcription. La phase précoce (early
–
E) débute après l’expression des protéines très précoces et se
termine
quand commence la synthèse de l’ADN viral. Les pro-
téines
précoces comprennent les enzymes et protéines nécessaires
TRL
UL US
IRL TRSIRS
A
Diamètre du virion : 150–200 nm
Enveloppe
Glycoprotéines
Tégument
Capside
ADN linéaire
double brin
Protéines
associées
à l'ADN
B
Figure 1. Morphologie et structure du cytomégalovirus.
A.
Génome du cytomégalovirus humain. Acide désoxyribonucléique
double
brin, organisé en deux segments uniques long (UL) et court
(US),
chacun d’eux étant flanqué de répétitions inversées (internes : IRL
[internal
repeat long] et IRS [internal repeat short] ; terminales : TRL [ter-
minal
repeat long] et TRS [terminal repeat short]) qui contiennent les
séquences
d’encapsidation (séquences pac). Au cours de l’encapsidation,
les
séquences L et S peuvent être en orientation inverse, conduisant à
quatre
formes isomères du génome viral.
B.
Particules virales en microscopie électronique et structure du virus.
à la synthèse de l’ADN viral. La phase tardive (late – L), pendant
laquelle
est transcrite la plupart des gènes codant les protéines de
structure,
commence avec le début de la synthèse de l’ADN viral.
L’ADN
viral se réplique selon le modèle du cercle roulant. L’origine
de
réplication, unique, est située dans la région UL du génome.
Les
concatémères formés sont clivés et empaquetés dans les cap-
sides
qui s’assemblent dans le noyau dès la 48eheure. Les protéines
pUL56
et pUL89 qui constituent le complexe terminase et la pro-
téine
portale pUL104 interviennent à cette étape. En quittant le
noyau,
la nucléocapside s’enveloppe dans la membrane interne
du
noyau. Elle perd cette enveloppe provisoire pour acquérir les
protéines
du tégument dans le cytoplasme. L’enveloppe défini-
tive
est acquise quand la particule bourgeonne dans la lumière
du
compartiment d’assemblage dérivé du système sécrétoire cel-
lulaire [6].
Les corps denses qui se forment dans le cytoplasme sont
2EMC
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Infections à cytomégalovirus 8-052-C-10
des structures enveloppées de 400 à 600 nm de diamètre, consti-
tuées
de protéines de tégument. L’effet cytopathique est constitué
de
foyers à croissance lente de cellules augmentées de volume,
ovales
et réfringentes, contenant une inclusion intranucléaire,
respectant
les nucléoles et entourée d’un halo clair, et une inclu-
sion
cytoplasmique de grande taille dans la concavité du noyau
réniforme.
Épidémiologie
L’unique réservoir du CMV humain est l’homme. Les infections
à
CMV sont endémiques et surviennent tout au long de l’année,
sans
recrudescence saisonnière. La séroprévalence est fonction
des
conditions socioéconomiques. Le pourcentage d’adultes ayant
des
anticorps vis-à-vis du CMV atteint 90 à 100 % dans certaines
régions
du monde (pays en voie de développement d’Afrique et
d’Asie)
et est voisin de 50 % en France. Une étude conduite dans
différents
centres hospitaliers franc¸ais entre 1992 et 1999 a mon-
tré
que 55,4 % des 19 456 femmes testées étaient séronégatives en
début
de grossesse [7]. En 2010, la séroprévalence chez les femmes
franc¸aises
de 15 à 49 ans était évaluée à 45,6 %[8]. La transmis-
sion
de l’infection nécessite un contact étroit ou intime du fait
de
la fragilité du virus qui perd rapidement son pouvoir infec-
tieux
à la surface d’objets ou de supports inertes. Les sources
d’infection,
salive, sécrétions pharyngées, larmes, urines, sécré-
tions
cervicovaginales, sperme, lait maternel, leucocytes présents
dans
des produits sanguins labiles, greffon, sont multiples. Les
jeunes
enfants s’infectent en collectivité, la salive et les urines
étant
les sources majeures de contamination. Lors d’une primo-
infection
maternelle, le taux de transmission a été estimé par
une
méta-analyse à 32 %[9]. Le taux annuel de séroconversion
augmente
avec la parité. Approximativement, 1 % des femmes
séronégatives
en début de grossesse sont séropositives au moment
de
l’accouchement. Ces femmes s’infectent majoritairement au
contact
de jeunes enfants qui excrètent du virus à titre élevé dans
la
salive et les urines. Le personnel des crèches est particulièrement
exposé
au risque d’infection [10]. Lors des infections secondaires en
cours
de grossesse (réactivation ou réinfection), un taux de trans-
mission
global de 1,4 % a été rapporté [9]. En période périnatale,
les
sources d’infection sont les sécrétions cervicovaginales infec-
tées
à l’accouchement chez 15 à 34 % des mères, et le lait maternel
infecté
chez 10 % des femmes entre le premier et le sixième jour
du
post-partum et chez 30 à 40 % à la 13esemaine. Jusqu’à 57 %
des
nouveau-nés exposés au virus présent dans les voies génitales
s’infectent
et 53 % des nourrissons qui ingèrent du lait infecté
acquièrent
l’infection. Les nouveau-nés et nourrissons excrètent
le
virus pendant des années et sont la source des contaminations
dans
les crèches, les garderies et les écoles. Les enfants contaminés
à
leur contact peuvent à leur tour transmettre l’infection à leurs
parents.
Le risque de transmission intrafamiliale est de 50 % quand
un
des membres de la famille introduit le virus. Dans les popula-
tions
à forte prévalence d’infection à CMV, 92 à 98 % des enfants
sont
infectés avant l’âge de 15 ans. Une excrétion prolongée peut
s’observer
également chez des enfants plus âgés ou des adultes
après
la primo-infection et les récurrences associées ou non à des
signes
cliniques des adultes jeunes s’accompagnent de l’excrétion
intermittente
de virus à partir de nombreux sites de réplication
virale.
La transmission sexuelle de l’infection est objectivée par un
pic
de séroconversion chez l’adolescent et l’adulte jeune. La trans-
fusion
de produits sanguins labiles a été à l’origine de transmission
de
l’infection. La filtration systématique de ces produits a mis fin à
ce
mode de transmission [11]. Cependant, la transfusion favorise la
réactivation
du génome endogène du receveur séropositif. Infec-
tion
primaire, réactivation ou réinfection sont observées chez les
receveurs
d’allogreffe. L’organe greffé provenant d’un donneur
séropositif
transmet le virus à un receveur séronégatif (D+/R–)
dans
approximativement 80 % des cas (infection primaire) ou à
un
receveur séropositif (D+/R+) dans 40 % des cas (réinfection).
La
réactivation d’une infection latente chez un receveur séroposi-
tif
avant la greffe est le plus souvent en cause chez le receveur de
cellules
souches hématopoïétiques. En milieu hospitalier, la trans-
mission
d’un patient à un autre est exceptionnelle [12]. Le risque
d’infection
n’est pas plus élevé chez le personnel soignant que
dans
la population générale. Il n’en va pas de même pour le per-
sonnel
de crèches et de garderies, en raison d’une moins bonne
observation
des mesures d’hygiène [13].
Physiopathologie de l’infection
Tropisme cellulaire
Le tropisme cellulaire du virus chez son hôte infecté est très
large,
ce qui contribue à la diversité des atteintes cliniques. Le virus
se
réplique dans des cellules endothéliales, épithéliales, dendri-
tiques,
des macrophages, fibroblastes, cellules nerveuses, cellules
musculaires
lisses, hépatocytes [14]. La glycoprotéine d’enveloppe
gB
joue un rôle dans la fusion des membranes et est impliquée
dans
l’attachement du virus à la cellule en se fixant aux protéo-
glycanes
héparine sulfate. Les récepteurs du virus sont encore mal
connus.
Le récepteur de l’epidermal growth factor (EGF), le récep-
teur
␣ de platelet derived growth factor (PDGF) et les intégrines ␤1
et
␤2 sont des corécepteurs du virus. Le complexe gH/gL/gO est
nécessaire
à l’entrée du virus dans les fibroblastes tandis que le
complexe
gH/gL/UL128-131 est indispensable à l’entrée dans les
cellules
endothéliales, épithéliales et monocytes/macrophages. La
diffusion
du virus se fait de cellule à cellule. Les fibroblastes
apparaissent
comme une cible majeure de l’infection dans de
nombreux
organes tels que le placenta, le poumon, l’intestin.
L’infection
des cellules stromales de la moelle osseuse joue un rôle
majeur
dans l’inhibition de l’hématopoïèse. L’infection lytique
des
cellules musculaires lisses du tractus digestif conduit à la
formation
d’ulcérations. La couche musculaire des vaisseaux san-
guins
peut aussi être infectée ; cependant, des lésions structurales
n’y
sont pas décrites.
“ Point fort
Le cytomégalovirus infecte chez son hôte de nombreux
types
cellulaires, expliquant la diversité des manifestations
cliniques.
Dissémination du virus
La dissémination du virus est hématogène (Fig. 2). Les cellules
endothéliales,
les monocytes/macrophages et les polynucléaires
y
contribuent. Cependant, aucun leucocyte du sang circulant
n’est
permissif pour le virus. Les cellules endothéliales infec-
tées
recrutent des polynucléaires par la sécrétion de chimiokines
(interleukine-8
[IL-8] et growth-regulated-α [GRO-␣], notamment).
Ceux-ci
acquièrent par contact direct des particules virales et la
protéine
ppUL83 qui se localise dans le noyau du fait de son
ciblage
nucléaire. Les polynucléaires, qui ne sont pas le siège de
réplication
virale, peuvent véhiculer le virus et le transmettre aux
cellules
endothéliales. Les cellules endothéliales infectées trans-
mettent
le virus aux monocytes circulants qui peuvent à leur tour
le
transmettre à des cellules non infectées [15]. La différenciation
en
macrophages ou cellules dendritiques des monocytes circulants
qui
hébergent le virus à l’état latent permet la réplication complète
du
virus. Les macrophages et les cellules dendritiques infectés
disséminent
le virus dans les tissus. De plus, les cellules endothé-
liales
infectées peuvent se détacher, circuler et, après séquestration
du
fait de leur taille dans les capillaires, induire l’infection d’un
organe
en transmettant le virus aux cellules endothéliales capil-
laires.
Latence et réactivation
L’ADN viral a été mis en évidence, en l’absence de production
virale,
dans des cellules endothéliales, épithéliales et musculaires
lisses
qui pourraient ainsi constituer des réservoirs additionnels
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8-052-C-10 Infections à cytomégalovirus
Greffon
Virus pré sent
dans l’urine, le lait,
les voi
es génitales, etc.
Primo-infection
Fœtus
Réinfection Réactivation
Virémie
Stimulation
allogénique
Immunodépression
Excrétion virale Organescibles
Latence
Figure 2. Physiopathologie de l’infection à cytomégalovirus.
de virus latent. De fait, de nombreux organes hébergent le virus à
l’état
latent et peuvent le transmettre au receveur lors d’une trans-
plantation.
La capacité d’héberger naturellement le virus latent a
été
démontrée pour les monocytes du sang périphérique et les
progéniteurs
CD34+ de la moelle osseuse qui constituent le réser-
voir
du virus [16,
17].
Chez l’individu sain, un monocyte sur 10 000
est
infecté de fac¸on latente. Le génome est sous forme d’épisome.
Ce
site de latence est responsable de la transmission du virus par
transfusion
de produits sanguins labiles non déleucocytés pro-
venant
de donneurs séropositifs pour le CMV. Les mécanismes
moléculaires
d’établissement et de maintien de la latence, et ceux
de
la réactivation restent peu connus. Ils font intervenir des fac-
teurs
cellulaires et viraux. Le virus se réactive périodiquement
chez
le sujet immunocompétent, ce qui conduit à des épisodes
d’excrétion
intermittente de virus dans les sécrétions respiratoires,
l’urine,
le sperme, les sécrétions cervicales, sources potentielles
de
transmission du virus. Le système immunitaire joue un rôle
complexe
: il contrôle l’état de latence, comme en témoigne la
fréquence
des réactivations chez les sujets immunodéprimés, mais
l’activation
immune favorise la réactivation [18].
“ Point fort
•Les
sites de latence du virus sont multiples.
•Les
progéniteurs de la moelle osseuse constituent un
réservoir
de l’infection.
•Les
mécanismes moléculaires d’établissement et de
maintien
de la latence restent incomplètement compris
à
ce jour.
Réponse immune
Réponse non spécifique
L’immunité non spécifique qui associe l’activité phagocytaire
des
macrophages, l’activité antivirale des interférons alpha et bêta
(IFN-␣
et IFN-␤), et l’activité cytotoxique des cellules NK (natural
killer)
constituent une première barrière à l’infection virale.
Réponse humorale spécifique
Elle est dirigée contre un nombre restreint de protéines virales.
Les
plus immunogènes sont des protéines du tégument ppUL32
(pp150),
ppUL83 (pp65) et ppUL99 (pp28). La presque tota-
lité
des individus infectés possèdent des anticorps dirigés contre
ppUL32.
D’autres protéines sont aussi reconnues par les sérums
de
nombreux individus comme la protéine majeure de capside, la
protéine
d’assemblage UL80.5, les protéines non structurales très
précoces
majeures IE1 et IE2, l’ADN polymérase (UL54) et les pro-
téines
de liaison à l’ADN. La protéine UL44, protéine accessoire
de
l’ADN polymérase, est la cible principale des immunoglobu-
lines
M (IgM). Les glycoprotéines d’enveloppe, gB (gpUL55) et
gH
(gpUL75) sont la cible d’anticorps neutralisants. Le rôle de
la
réponse humorale dans la protection contre l’infection à CMV
est
secondaire. La présence d’anticorps neutralisants à titre élevé
n’empêche
pas les réinfections ou réactivations, mais pourrait en
limiter
les conséquences.
Réponse à médiation cellulaire spécifique
Les lymphocytes T CD4+ ou auxiliaires (helper) jouent un rôle
majeur
dans la protection contre l’infection à CMV comme le
montrent
la sévérité de l’infection chez les patients ayant un défi-
cit
en lymphocytes CD4+ et la résistance à l’infection lors de la
restauration
au moins partielle du nombre et des fonctions de
ces
lymphocytes. Ils reconnaissent dans le contexte du CMH de
classe
II les antigènes viraux à la surface des cellules présentatrices
d’antigènes.
Les épitopes reconnus appartiennent aux glycopro-
téines
d’enveloppe gB et gH, aux protéines très précoces IE1, IE2
et
UL69, et à la protéine du tégument ppUL83 notamment. Le
lymphocyte
CD4+ activé produit des cytokines qui activent la
réponse
cytotoxique CD8+ ou induisent la réponse anticorps par
activation
des lymphocytes B. En outre, il a une activité cyto-
toxique
vis-à-vis des cellules qui expriment les épitopes viraux
dans
le contexte du CMH de classe II. La réponse cytotoxique T
CD8+
est indispensable au contrôle de la réplication virale. Le
transfert
de clones de cellules T CD8+ spécifiques de CMV déri-
vées
du donneur à des receveurs de moelle permet de reconstituer
l’immunité
cellulaire et de contrôler la réplication virale. Cepen-
dant,
ce contrôle ne s’opère pas si la réponse lymphocytaire T
auxiliaire
est déficiente [19]. Les lymphocytes CD8+ reconnaissent
un
nombre restreint d’antigènes viraux présentés en association
avec
les molécules du CMH de classe I.
Échappement au système
immunitaire
Le virus, parfaitement adapté à son hôte, a développé des straté-
gies
d’échappement à la réponse immunitaire par dissimulation,
action
antagoniste et détournement du système immunitaire au
profit
de sa dissémination. La diffusion du virus dans l’organisme
se
fait essentiellement de cellule à cellule, ce qui permet au
virus
d’échapper à l’action des anticorps neutralisants. L’état de
latence
met le virus à l’abri des défenses immunitaires cellulaires.
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Infections à cytomégalovirus 8-052-C-10
L’infection à CMV induit une diminution de la réponse lym-
phocytaire
proliférative aux mitogènes (phytohémagglutinine,
pokeweed
mitogen, concanavaline A) et aux antigènes bactériens et
viraux
(y compris les antigènes du CMV), une inversion du rap-
port
des lymphocytes T CD4+/CD8+ du fait d’une augmentation
du
nombre de lymphocytes CD8+. La réponse CD8+ cytotoxique
est
diminuée. L’expression des molécules de classes I et II du
CMH
est inhibée par l’infection à CMV. Le défaut d’expression
des
molécules de classe I est dû à l’intervention en cascade des
produits
de plusieurs gènes localisés dans les régions US2-US11
conduisant
à la rétention puis à la dégradation de ces molé-
cules
dans la cellule. Le CMV réduit l’induction par l’IFN-␥ de
la
synthèse des molécules de classe II. De plus l’IFN-␣, produit
par
les cellules infectées, inhibe l’induction de l’expression des
molécules
de classe II par l’IFN-␥[20]. Le CMV code une variété
de
protéines associées à l’échappement immunitaire [18]. Quatre
récepteurs
de chimiokines CC (UL33, UL78, UL28 et US27) sont
exprimés
à différents stades du cycle lytique. Le produit du gène
UL18,
un analogue de molécule de classe I, les produits des gènes
UL16
et UL40 inhibent l’activité cytotoxique des cellules NK par
des
mécanismes moléculaires différents. Les interactions du virus
avec
la production de cytokines (en particulier IL-1␤ et TNF-␣),
de
chimiokines et des molécules d’adhésion ICAM-1 (intercellular
adhesion
molecule-1) et E-sélectine plaident pour un rôle du virus
dans
l’athérosclérose primaire, les manifestations de rejet aigu
et
chronique, diverses maladies inflammatoires et même certains
cancers [18].
“ Point fort
Le virus utilise de multiples stratégies pour échapper à la
réponse
immunitaire de l’hôte.
Manifestations cliniques
Les conséquences cliniques de l’infection à CMV dépendent
étroitement
de l’immunité, en particulier cellulaire, de l’hôte.
Adulte et enfant immunocompétents
L’infection à cytomégalovirus, dont la fréquence augmente avec
l’âge,
est inapparente dans 90 % des cas. L’incubation est de quatre
à
huit semaines. La forme typique consiste en une fièvre en pla-
teau,
parfois élevée, mais bien tolérée. Elle persiste en moyenne
trois
semaines mais peut se prolonger jusqu’à sept semaines. Les
signes
associés les plus fréquents sont des céphalées et des myal-
gies
diffuses. Une toux sèche, des manifestations digestives à type
de
douleurs abdominales (8 %) ou plus rarement de diarrhée (2 %),
des
arthralgies, une pharyngite peuvent accompagner la fièvre à
son
début [21]. L’examen clinique est le plus souvent normal. Il
peut
révéler dans 15 à 25 % des cas une splénomégalie (22 %),
plus
rarement une hépatomégalie, cette dernière étant plus fré-
quente
chez l’enfant, et des adénopathies cervicales et axillaires de
petite
taille. Une éruption cutanée morbilliforme ou rubéoliforme,
généralisée
ou localisée aux membres inférieurs, est favorisée par
la
prise d’ampicilline. Le syndrome mononucléosique caracté-
risé
par une hyper-lympho-monocytose supérieure à 50 % avec
10
à 15 % de lymphocytes atypiques (grandes cellules mononu-
cléées
à cytoplasme hyperbasophile) peut n’apparaître qu’une à
deux
semaines après le début de la fièvre. L’hyperlymphocytose
peut
persister plusieurs mois après la guérison. Une thrombopé-
nie
modérée de type périphérique est souvent associée. L’élévation
des
transaminases, témoignant d’une atteinte hépatique inflam-
matoire
et nécrotique modérée, est présente dans plus de 90 %
des
infections symptomatiques. Des anomalies immunologiques
non
spécifiques, telles que la présence de titres élevés de facteur
rhumatoïde,
une hyper-gamma-globulinémie polyclonale, des
anticorps
antinucléaires, sont associées dans plus de 50 % des cas.
Le
diagnostic peut être difficile devant une fièvre isolée, l’absence
de
syndrome mononucléosique ou des formes atypiques. Des
atteintes
localisées sont parfois au premier plan et peuvent faire
errer
le diagnostic. Une hépatite aiguë avec ictère apparaissant
quatre
à six jours après le début de la fièvre, associée à une forte
lymphocytose
et une élévation des phosphatases alcalines, est
parfois
observée. Des cas d’hépatite granulomateuse sévère ont
été
décrits. Les manifestations neurologiques à type d’encéphalite
ou
de méningoencéphalite, bien que décrites, sont rares. Les
méningites
sont exceptionnelles. L’examen du liquide cérébrospi-
nal
(LCS) montre une pléiocytose modérée (< 200 cellules/mm3)
avec
prédominance lymphocytaire. Des myélites ont également
été
décrites. Un syndrome de Guillain-Barré peut compliquer
une
primo-infection [22]. Une pneumopathie interstitielle bilaté-
rale
touchant les bases est présente dans près de 6 % des cas, mais
les
formes graves sont exceptionnelles. Les atteintes digestives
sont
le plus souvent à type de colites inflammatoires et ulcérées
ou
d’entéropathies exsudatives, bien que des ulcérations œsopha-
giennes,
gastriques, iléales ou anales aient été décrites. De plus
en
plus souvent rapportées car mieux reconnues, elles restent peu
fréquentes
en dehors de facteurs favorisants comme une cortico-
thérapie
ou l’administration de ciclosporine. Les manifestations
cardiaques
les plus fréquentes sont des myocardites, habituelle-
ment
résolutives en trois à six semaines. Cependant, des cas de
myocardites
fatales, associées à une infection à CMV, ont été rap-
portés [23].
Les péricardites sont exceptionnelles. Si une anémie
discrète
est fréquemment retrouvée, éventuellement associée à
une
thrombopénie, les troubles hématologiques tels que purpura
thrombopénique
ou anémie hémolytique sévère sont rares. Les
manifestations
oculaires à type de rétinite, d’uvéite et de conjonc-
tivite
sont exceptionnelles. Des observations de thrombose de la
veine
portale ou mésentérique ont été rapportées. Les infections
sévères
avec atteinte polyviscérale, rarement rencontrées au cours
de
la primo-infection ou des infections secondaires, sont favori-
sées
par une immunodépression transitoire, une corticothérapie,
un
traitement par ciclosporine.
Fœtus et nouveau-né après infection in utero
L’infection congénitale à CMV est la plus fréquente des infec-
tions
congénitales dans le monde. Elle est acquise à l’occasion de la
virémie
maternelle, que ce soit au cours d’une primo-infection ou
d’une
infection secondaire (Fig. 3). L’infection est d’abord placen-
taire
puis éventuellement transmise au fœtus par l’intermédiaire
du
placenta infecté. La dissémination chez le fœtus se fait alors par
voie
hématogène et toutes les cellules fœtales peuvent être infec-
tées,
y compris celles du cerveau. La très grande majorité (70–80 %)
des
enfants infectés in utero n’a aucune séquelle à long terme de
cette
infection, 10 à 15 % d’entre eux ont des séquelles modé-
rées,
notamment une surdité uni- ou bilatérale, et les 10 à 15 %
restants
ont des séquelles neurosensorielles sévères avec un retard
psychomoteur [24].
La grande majorité des formes symptomatiques
survient
après primo-infection maternelle en cours de grossesse ou
juste
avant la conception, cependant des cas sévères ont été rap-
portés
en cas d’infection maternelle secondaire [25,
26].
L’atteinte
fœtale
est dépistée par l’échographie, soit de manière fortuite lors
des
échographies systématiques, soit au cours d’un suivi écho-
graphique
rapproché réalisé pour une primo-infection maternelle
connue.
L’échographie peut révéler l’atteinte d’un ou de plusieurs
organes
fœtaux, associée ou non à une atteinte systémique qui se
manifeste
par une hépatosplénomégalie fœtale potentiellement
compliquée
d’ascite, reflétant l’existence d’une hépatite choles-
tatique
ou d’une insuffisance hépatique. Moins fréquemment,
un
œdème généralisé associé à une ascite suggère une anasarque
liée
à l’effet combiné d’une insuffisance hépatique et d’une ané-
mie
par atteinte médullaire. Une colite à CMV se manifeste par
un
intestin fœtal hyperéchogène et l’atteinte du rein fœtal peut
se
révéler par une hyperéchogénicité rénale et un oligohydram-
nios.
Un retard de croissance intra-utérin (RCIU) peut résulter de
l’atteinte
fœtale ou de l’atteinte placentaire. En cas d’infection
fœtale
prouvée, une atteinte du cerveau fœtal doit être recher-
chée
jusqu’à la fin de la grossesse en associant échographie et
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