Le carcinome à cellules claires du rein avant 40 ans

ARTICLE
ORIGINAL
Progrès en Urologie (2002), 12, 575-578
Le carcinome à cellules claires du rein avant 40 ans :
facteurs pronostiques
Saïd MOUDOUNI (1), Ilham EN-NIA (2), Nathalie RIOUX-LECLERQ (2), Karim BENSALAH (1),
François GUILLE (1), Bernard LOBEL (1), Jean-Jacques PATARD (1)
(1) Service
d’Urologie, (2) Service d’Anatomie et de Cytologie Pathologique, CHU Pontchaillou, Rennes, France
RESUME
But : Etudier dans le carcinome à cellules claires du rein (RCC) survenant avant 40
ans, la valeur pronostique de la taille tumorale, du stade TNM, du grade nucléaire de
Führman et de l’expression de la molécule d’adhésion CD44.
Matériel et Méthodes : 19 patients âgés de moins de 40 ans et opérés d’une néphrectomie totale d’un RCC ont été inclus dans cette étude. Il s’agissait de 12 hommes et
de 7 femmes d’âge moyen 30.8 ans. Pour chaque tumeur ont été définis la taille tumorale, le stade TNM 1997, le grade nucléaire de Führman. L’expression de la molécule CD44 dans sa forme standard (CD44H) a été évaluée semi-quantitativement par
immunohistochimie sur chaque tumeur. La valeur pronostique des différentes
variables a été déterminée par les tests de Mann-Whitney et du chi2. L’étude de la
survie a été réalisée par la méthode de Kaplan-Meier.
Résultats : 6 patients (31,5%) sont décédés de leur cancer au cours d’un suivi moyen
de 81,4 mois. La taille tumorale était de 9 ± 4.5 cm. Les tumeurs étaient Führman I/II
dans 4 cas, Führman III / IV dans 15 cas, T1 /T2 dans 14 cas et T3 / T4 dans 5 cas.
L’expression de CD44H était forte (>= 20%) dans 9 cas (47,3%). Les facteurs pronostiques identifiés dans cette étude étaient : la stade (p =0,01), le grade (p =0,04),
l’extension veineuse (p=0,001) et la surexpression de la molécule CD44H (p =0,003).
Conclusion : Les facteurs pronostiques des cancers du rein de moins de 40 ans ne semblent pas différents de la forme du sujet plus âgé. Les facteurs pronostiques identifiés
dans cette étude doivent être validés par des travaux multicentriques permettant
d’analyser des effectifs de plus grande taille.
Mots clés : Carcinome, cellules rénales, prognostic, survie, âge.
Le carcinome à cellules rénales représente 90% des
tumeurs du rein de l’adulte. Il intéresse préférentiellement l’homme de plus de 60 ans. La définition des facteurs pronostiques reste un enjeu important pour évaluer les traitements de façon reproductible et pour
sélectionner les patients qui peuvent en bénéficier.
L’objectif de cette étude a été d’identifier les facteurs
pronostiques influant sur la survie dans ce groupe particulier de tumeurs rénales. Nous avons étudié, la
valeur pronostique de la taille tumorale, du stade TNM,
du grade nucléaire de Fuhrman, de l’envahissement de
la veine rénale et de l’expression de la molécule d’adhésion CD44 sur une série rétrospective de 19 patients
de moins de 40 ans.
L’âge est considéré dans la littérature comme un des
éléments pronostiques du carcinome à cellule rénale
(RCC) avec des meilleurs résultats chez les patients de
moins de 60 ans.
Manuscrit reçu : mars 2002, accepté : juillet 2002.
Adre sse pour corre spondance : D r. J.J. Patard, Service d’Urol ogie, CHU
Pontchaillou, rue Henri Le Guillou, 35033 Rennes.
e-mail : [email protected]
L’adénocarcinome du rein est rare chez le sujet jeune.
Il représente 3,4% des tumeurs du rein chez l’homme
de moins de 40 ans.
Ref : MOUDOUNI S., EN-NIA I., RIOUX-MECMERQ N., BENSALAH K.,
GUILLE F., LOBEL B., PATARD J.J., Prog. Urol., 2002, 12, 575-578.
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MATERIELS ET METHODES
Sélection des patients et analyse des tumeurs
Nous avons revu 506 dossiers de patients opérés d’un
cancer du rein dans le service de 1988 à 1999. Pour
chaque observation était noté : l’âge, le sexe, les circonstances de découverte de la tumeur, le stade TNM,
le grade tumoral, l’extension veineuse, lymphatique ou
métastatique. Parmi ces patients, ont été sélectionnés
ceux de moins de 40 ans au moment du diagnostic.
Pour le groupe étudié, une relecture des lames a été
pratiquée et un marquage immuno histochimique par
un anticorps anti CD44 réalisé. La définition du stade
anatomique post-opératoire a utilisé les critères de la
6ème édition 1997 de la classification TNM. Pour
chaque tumeur, le grade nucléaire de Fuhrman [7] a été
défini comme étant le grade tumorale le plus élevé au
sein de la lésion.
Figure 1. Carcinome à cellules rénales avec une forte expres sion du CD44.
(79%). En effet l’évaluation du grade nucléaire retrouvait dans 4 cas un Fuhrman I-II, dans 8 cas un Fuhrman
III et dans 7 cas un Fuhrman IV. La taille tumorale
moyenne était de 9 ± 4.5 cm (2 à 20.5). Un thrombus
veineux (VR+) était noté chez 6 patients (31,5%). Un
envahissement ganglionnaire (N+) était noté chez 4
patients (21%). Deux patients étaient d’emblée métastatiques sous forme de métastases osseuses et pulmonaires (10,5%). Neuf patients (47,3%) exprimaient fortement le CD44H (>=20%) avec un marquage à la fois
cytoplasmique et membranaire (Figure 1).
Etude immunohistochimique
Pour chaque cas, un bloc tumoral correspondant au
grade nucléaire de Fuhrman le plus élevé a été sélectionné et des coupes de 5µm ont été réali sées.
L’anticorps anti CD44 de type monoclonal (CD44,
RSD systems, Abingdon, Oxon, Grande-Bretagne) a
ét é utilisé à une dilution au 1/1200e.
L’immunodétection a été réalisée à l’aide d’un kit utilisant la technique streptavidine-biotine-peroxydase.
(Dako LSAB, K680, Dakopatts, Dak, Danemark), le
pourcentage de cellules marquées par le CD44 sur
1000 cellules comptées a permis de définir les tumeurs
exprimant fortement le CD44 (positivité) et les tumeurs
exprimant faiblement le CD44 (<20%).
Survie
Quatre patients ont eu une progression tumorale métastatique dans le suivi soit 21%. Avec un recul moyen de 81,4
mois, 9 patients sont décédés durant le suivi (47%). Six
patients sont décédés de leur cancer (31,5%) et 3 sont
décédés d’une autre cause. Le diamètre moyen de la
tumeur rénale des patients décédés était de 13 cm alors
qu’il était de 6.8 cm chez les patients vivants (p=0,04). Le
stade pathologique local est apparu comme un facteur
pronostique discriminant puisque 4 des 5 patients avec un
stade local avancé sont décédés de leur cancer ( p=0,01).
Le grade élévé, III-IV vs I-II était également lié à la survie dans notre étude (p=0,04). Chez les 6 patients ayant un
thrombus veineux, 4 ont développé des métastases et 5
sont décédés de leur cancer. La comparaison des courbes
de survie des patients VR+ et VR- a montré une différence significative en faveur des patients VR- (p<0,001)
(Figure 2). Ainsi la médiane de survie était de 117 ± 20
mois en l’absence d’embol et de 19 ± 12 mois en cas
d’embol néoplasique dans la VR.
Analyse statistique
L’étude comparative entre les différents paramètres analysés a été réalisée à l’aide du test non paramétrique de
Mann-Whitney et à l’aide du test chi 2 pour les variables
qualitatives. Les médianes de survie on été comparées par
la méthode de Kaplan-Meier. Les valeurs de p<0.05 ont
été considérées comme significatives.
RESULTATS
Caractéristiques des tumeurs
19 patients étaient âgés de 40 ans ou moins au moment
du diagnostic de la maladie (3,7%). Cette population
comportait 12 hommes et 7 femmes d’âge moyen 30,8
± 10,6 ans. La tumeur avait été révélée par des symptômes dans 9 cas (47%), et était de découverte fortuite
dans 10 cas (53%). La majorité des tumeurs opérées
étaient intra capsulaires (pT1 et pT2) : 14 cas soit
73,6%. Une majorité de tumeurs étaient de grade élevé
Parmi les 9 tumeurs exprimant fortement le CD44H, 6
patient s sont décédés de leur cancer (p= 0,003).
L’extension ganglionnaire et métastatique dans cette
étude n’atteignaient pas la significativité statistique,
probablement en raison de la taille de l’effectif.
L‘ensemble de ces résul tats est résumé par le
Tableau I.
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tivement. Les facteurs pronostiques qui peuvent
influencer cette survie ont été largement discutés chez
le sujet de plus de 40 ans [7, 11, 16] et comprennent
essentiellement le stade, le grade nucléaire, l’envahissement métastatique et l’envahissement ganglionnaire.
L’intérêt pronostique du stade tumoral local a été décrit
par de nombreux auteurs [1, 12, 15]. Notre étude
confirme ces constatations pour les sujets de moins de
40 ans. En effet à la fois la taille tumorale et le stade T
sont liés dans notre étude à la mortalité par cancer. Il
est en effet bien établi que, plus les tumeurs sont volumineuses, plus le risque d’envahissement veineux est
important et plus le risque de métastases asynchrones
est élevé [9]. Le mode de révélation a été aussi souligné par certain auteurs comme facteur pronostique [3,
20]. Notre étude soutient indirectement cette hypothèse en montrant que les tumeurs de plus petite taille ont
un pronostic plus favorable.
VR (-)
VR (+)
Figure 2. Cancer du rein patients ayant moins de 40 ans.
Survie en fonction de l’atteinte de la veine rénale.
Notre série confirme les données de la littérature sur la
valeur pronostique du grade de Führman [4, 7]. En subdivisant les malades en groupes de grades I-II, III et IV
il a été possible de confirmer que les patients jeunes
avec des tumeurs de haut grade décédaient d’avantage
de leur tumeur (p=0,04). Un tel clivage pronostique a
été retrouvé pour LIEBER [12] sur une série de 89
patients âgés de 20 à 40 ans.
Tableau I. Caractéristiques des tumeurs rénales de moins de
40 ans et impact pronostique des différentes variables.
Caractéristiques
Fréquence
de la tumeur
Valeur pronostique
pour la survie
T1-T2/T3-T4
14 (73,6% contre
5 (16,3%)
p : 0,01
G1-II/GIII/GIV
15 (79%) contre
4 (21%)
p : 0,04
Taille tumorale
moyenne
9
p : 0,04
6 (31,5%)
p : 0,001
4 (21%)
NS
Envahissement de la
veine rénale
Envahissement
lymphonodal
Métastases à distance
2 (10,5%)
NS
Surexpression de CD44
9 (47,3%)
p : 0,003
La fréquence de l’atteinte ganglionnaire a été appréciée
de manière variable dans la littérature (8,5% à 17,5%)
[10, 11]. Dans notre étude l’atteinte ganglionnaire et
métastatique ne ressortent pas comme des facteurs pronostiques probablement en raison de la faiblesse de
l’effectif.
A côté de ces facteurs classiques, il ressort de notre
étude qu’un facteur pronostique important est la présence ou l’absence d’un thrombus de la veine rénale au
moment du diagnostic. La médiane de survie est de 117
± 20 mois en l’absence de thrombus veineux contre
19±12 en présence de thrombus.
Les tumeurs rénales épithéliales possèdent une biologie
particulière et plusieurs études ont tenté d’évaluer la
valeur pronostique de nouveaux marqueurs dans le carcinome à cellules rénales, comme les marqueurs de
prolifération cellulaire, les mutations de la protéine p
53, l’expression des facteurs de croissance et la densité vasculaire intra tumorale [8]. Mais les résultats de
ces différentes études apparaissent discordants et à ce
jour, aucun de ces paramètres n’a fait la preuve de son
intérêt pronostique.
DISCUSSION
Le carcinome à cellules rénales (RCC) représente 3% de
l’ensemble des tumeurs malignes de l’adulte et se trouve au 3éme rang des cancers urologiques. Il intéresse
préférentiellement l’homme de plus de 55 ans avec une
augmentation régulière de l’incidence avec l’âge [13].
Cependant le RCC est rare avant l’âge de 40 ans avec
une incidence de 3,4 % [2]. Ceci correspond à l’incidence (3,7%) retrouvée dans notre étude. Par ailleurs
RICHES EW [16] rapporte une incidence de 0,3% dans
une étude rétrospective de 1735 dossiers de patients
porteurs de tumeur rénale, âgés de moins de 30 ans.
Le groupe CD44 est représenté par plusieurs isoformes
de glycoprotéines transmembranaires exprimés dans
divers tissus [6]. Elles dérivent toutes d’un même gène,
situé sur le chromosome 11. L’une de leurs principales
fonctions est de permettre l’interaction entre la cellule et
la matrice extracellulaire. Plusieurs études ont montré que
l’expression du CD44H était liée, dans de nombreuses
La survie globale de 53% observée dans notre étude est
comparable à celle de la série de BOYKIN [2] qui rapporte des survies à 5 et 10 ans, de 70% et 50% respec-
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12. LIEBER M.M., TOMERA F.M., WILLIAM F.T., FARROW G.:
Renal adenocarcinoma in young adults: Survival and variables
affecting prognosis. J. Urol., 1981, 125,164-168.
tumeurs, dont le carcinome à cellule rénales, à la progression tumorale et l’apparition de métastases [19].
Dans notre étude l’expression de la molécule d’adhésion
CD44 est plus forte chez les patients ayant un mauvais
pronostique et sa sur expression est associée à une mortalité accrue. Cependant l’effectif est trop faible pour étudier la valeur pronostique indépendante de ce marqueur
comme cela a été montré par PARADIS [14] et par notre
groupe dans la population générale des RCC [18].
13. NOBLES J .G., PARIKH A.M., CHAPPLE C.R., WORTH
P.H. L.: Renal adeno-carcin oma in youn g adults. Urol. Int. ,
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14. PARADIS V., FERLICOT S., GHANNAM E., ZEIMOURA L.,
BLANCHET P., ESCHWEGE P., JARDIN A., BENOIT G.: CD44
is independent prognostic factor in conventional renal cell carcinoma. J.Urol., 1999, 161, 1984-1987.
15. RAINWATER L.M., FARROW G.M., ZINCKE H., GONCHOROFF N.J.: Renal cell carcinoma in young and old patients.
Urology, 1991, 38, 1-5.
CONCLUSION
15. RICHARD F., SCHAETZ A., CHATELAIN C.: Facteurs pronostiques du cancer du rein. Séminaires d'Uro-néphrologie. PitiéSalpétrière, 1988, 14: 157-175.
Cette étude a permis de mettre en évidence certains facteurs pronostiques péjoratifs du cancer du rein des sujets
de moins de 40 ans. Ceux ci ne semblent pas fondamentalement différents des critères connus chez le sujet
plus âgé. Ce sont : le stade et le grade tumoral, l’envahissement veineux et la surexpression de la molécule
CD44. Néanmoins l’effectif faible en raison de la rareté
de ces tumeurs rend nécessaire la réalisation d’études
multicentriques qui permettront de tester le caractère
indépendant de ces variables pour prédire la survie.
17. RICHES E.W., GRIFFITHS I.H., THACKRAY AC.: New growth of
the kidney and ureters. B.J.U., 1951, 23, 297-356.
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SUMMARY
2. BOYKIN W.H., BRIGHT K.E., ZEIDMAN E.J., THOMPSON
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3. BRETHEAU D., LECHEVALIER E., EGHAZARIAN C., GRISONI V., COULANGE C.: Prognostic significance of incidental renal
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Objective: To study the prognostic value of tumour diameter, TNM
stage, Führman’s nuclear grade and CD44 adhesion molecule
expression in renal cell carcinoma (RCC) before the age of 40 years.
4. BRETHEAU D., LECHEVALIER E., DE FROMONT M., SAULT
M.C., RAMPAL M., COULANGE C.: Prognostic value of nuclear
grade of renal cell carcinoma. Cancer, 1995, 76, 2543-2549.
Material and Methods: Nineteen patients under the age of 40
(12 males and 7 females; mean age 30.8 years), undergoing
total nephrectomy for RCC were included in this study. Tumour
diameter, TNM 1997 stage, and Führman’s nuclear grade were
defined for each tumour. Standard CD44 adhesion molecule
(CD44H) expression was evaluated semiquantitatively by immu nohistochemistry on each tumour. The prognostic value of the
various variables was determined by Mann-Whitney and Chisquare tests and survival analysis was performed by the KaplanMeier method.
5. COULANGE C., RAMBEAUD J.J. Cancer du rein de l’adulte. Prog.
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Results: Six patients (31.5%) died from their cancer with a
mean follow-up of 81.4 months. Mean tumour diameter was 9 ±
4.5 cm. Tumours were Führman I/II in 4 cases, Führman III/IV
in 15 cases, T1/T2 in 14 cases and T3/T4 in 5 cases. CD44H
expression was high (≥ 20%) in 9 cases (47.3%). The prognos tic factors identified in this study were: tumour stage (p=0.01),
grade (p=0.04), venous extension (p=0.001) and CD44H ove rexpression (p=0.003).
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10. HERLLINGER A., SCHROTT K.M., SCHOT G., SIGEL A.: What are
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Conclusion: Prognostic factors of renal cancer in patients under
the age of 40 years do not appear to be different from those of
older patients. The prognostic factors identified in this study must
be validated by multicentre studies based on larger populations.
11. JACQMIN D., BLOUM J.H., VAN POPPEL H. : Valeur de la lymphadénectomie dans le cancer du rein non metastatique. Résultats préliminaires
d'une étude phase III de l'EORTC. Prog. Urol. 1992, 2 (Supp.), A3.
Key-words: carcinoma, renal cell; prognosis; survival, age.
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