Winfuran CHMP grounds for refusal

Annexe I
Conclusions scientifiques et motifs du refus présentés par l’Agence européenne des
médicaments
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Conclusions scientifiques et motifs du refus présentés par l’Agence européenne des
médicaments
Résumé général de l’évaluation scientifique de Winfuran
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Questions d’efficacité
Le chlorhydrate de nalfurafine (NFU) est un dérivé de la naltrexone, un antagoniste des récepteurs des
opioïdes. D’un point de vue mécanistique, le NFU est un agoniste puissant et sélectif des récepteurs
kappa (κ) des opioïdes.
Des données issues d’une étude pivot (EU820UPV01) et de quatre études de soutien (LCRC/G/028,
STTOR002, STTOR003 et STTOR004) ont été présentées pour justifier l’indication revendiquée:
«Traitement du prurit urémique (PU) sévère chez les patients âgés de 18 ans ou plus, présentant une
maladie rénale au stade terminal, régulièrement soumis à une hémodialyse, une hémodiafiltration ou
une hémofiltration (dialyse). Le PU sévère est défini comme étant une démangeaison insupportable ou
une démangeaison qui ne peut être soulagée par le grattage».
Il n’existe actuellement aucun médicament autorisé pour le traitement du prurit urémique sévère (PU).
La pathophysiologie exacte de la maladie reste insaisissable. De même, aucun mécanisme du
chlorhydrate de nalfurafine spécifique au prurit urémique n’a été prouvé. Le produit n’est approuvé en
Europe pour aucune indication.
L’étude principale EU820UPV01 incluait plus de 300 patients souffrant de prurit sévère (démangeaisons
les plus intenses sur l’échelle visuelle analogique d’évaluation des démangeaisons (VAS, Visual Analog
Scale) ≥ à 50 mm au moins 3 fois pendant la période d’une semaine de préinclusion dans l’étude) et
elle a duré 8 semaines (analyse principale après quatre semaines). Il n’y a pas eu d’effet bénéfique sur
le prurit urémique démontrable pour le NFU, par comparaison avec le placebo. Le placebo et le
traitement par le NFU à raison de 5 µg I.V. 3 fois par semaine ont tous deux réduit le score sur
l’échelle VAS d’environ 22 mm. Il n’y avait pas non plus de différences significatives entre le placebo et
le traitement actif pour des critères d’évaluation secondaires importants, tels que des troubles du
sommeil et des excoriations. Les analyses effectuées chez les répondeurs n’ont pas révélé d’effets
bénéfiques par comparaison avec le placebo.
Les études cliniques de soutien (STTOR002 et STTOR003) n’ont pas non plus permis de démontrer une
différence statistiquement significative par rapport au placebo pour le critère principal d’évaluation de
l’efficacité.
Le demandeur a fourni des analyses post-hoc réalisées dans des sous-groupes de patients présentant
un PU plus sévère après la levée de l’insu concernant les données (populations PU-66 et PU-75). À la
suite de la demande du CHMP de justifier la signification clinique de la population PU-66 présentée
(VAS ≥ à 60 mm mais ≤ à 90 et intensité des démangeaisons de grade 4 ou 5), le demandeur a
proposé de s’en tenir uniquement à la population PU-75.
La population PU-75 était définie comme étant constituée de patients présentant une intensité
maximale des démangeaisons (VAS) évaluée par le patient comme étant ≥ à 60 mm et une intensité
des démangeaisons de grade 4 (non soulagées par le grattage) ou de grade 5 (démangeaisons
insupportables) selon l’investigateur, pendant la durée de la période de préinclusion d’une semaine.
Dans l’étude pivot (EU820UPV01), une amélioration ≥ à 20 mm par rapport aux valeurs initiales a été
observée après 4 semaines, à la fois dans les groupes de traitement actif et placebo. La différence
moyenne entre le traitement actif et le placebo était de 7,5 mm et non statistiquement significative
(p = 0,08). Un effet significatif du traitement n’a été étayé par aucun des critères secondaires
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d’évaluation prédéfinis dans l’analyse principale à la semaine 4. L’analyse de la population PU-75 de
patients atteints de PU sévère a indiqué que les patients avec des scores VAS de 90 à 100 mm en ligne
de base avaient bénéficié d’effets très faibles ou nuls après le traitement.
Le demandeur a fourni des analyses post-hoc complémentaires, à savoir une méta-analyse des
résultats des patients des études cliniques EU820UPV01, STTOR002 et STTOR003, qui répondaient aux
critères d’inclusion dans le sous-groupe PU-75. Dans ces analyses, une amélioration ≥ à 20 mm par
rapport aux valeurs initiales a été observée après 4 semaines, à la fois dans les sous-groupes
traitement actif et placebo. La différence moyenne entre les sous-groupes traitement actif et placebo
était de 8,9 mm et d’une signification statistique limite (p = 0,055).
La pertinence de la réalisation d’analyses exploratoires post-hoc dans un sous-groupe donné (souspopulation de 75 patients sur 315, soit 24 %), compte tenu du fait qu’aucun effet n’a été démontré
dans la population globale dans l’étude pivot, ne se justifie pas. En outre, le bien-fondé de l’utilisation
d’analyses post-hoc de sous-groupes de différentes études dans le cadre d’une méta-analyse est
discutable d’un point de vue méthodologique.
Toutes les études contrôlées versus placebo ont démontré un effet placebo bénéfique substantiel. Les
résultats peuvent être dépendants de la nature du prurit urémique, qui est une maladie chronique
pouvant être cyclique, et présentent une forte variation de l’intensité entre les individus. L’effet
placebo pouvait s’expliquer en partie par la régression à la moyenne des scores VAS, car seuls les
patients présentant les scores VAS les plus élevés lors de la courte période de préinclusion ont été
inclus.
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Questions de sécurité
Pour le NFU, les événements indésirables les plus fréquents concernaient le système nerveux (15,1 %
vs 12,8 % pour le placebo) et le système gastro-intestinal (15,1 % vs 10,9 % pour le placebo). Ces
effets indésirables étaient les suivants: insomnie, vertiges, fatigue, somnolence, maux de tête,
sensation vertigineuse, nausées, douleurs abdominales supérieures et vomissements. De plus, une
hypotension et une hypertension peuvent survenir. Les augmentations des fréquences des maux de
tête et des vomissements ont persisté lors de l’utilisation de longue durée et 58 % des patients n’ont
pas terminé l’étude de longue durée en ouvert vs 22 % des sujets témoins.
Dans les études à la fois de longue durée et contrôlées versus placebo, l’incidence de la thrombose de
la fistule artérioveineuse chez les patients traités par le NFU était approximativement le double de celle
observée dans les groupes placebo/témoins (18 vs 7 cas). La perfusion I.V. des médications étudiées a
été effectuée dans un cathéter distant relié à la fistule du patient.
Une étude détaillée des intervalles QT/QTc chez des volontaires sains n’a pas soulevé d’inquiétude
concernant la sécurité. Cependant, une différence notable dans le pourcentage de patients
hémodialysés présentant un allongement de l’intervalle QTcF de plus de 450 ms a été observée dans le
groupe des patients traités par la nalfurafine (16 %) par comparaison avec celui observé pour le
groupe placebo (5 %) à la semaine 4. La raison de ce résultat est inconnue. Les troubles cardiaques ou
les décès n’étaient pas surreprésentés dans le groupe des patients traités par le chlorhydrate de
nalfurafine.
Les opioïdes sont connus pour induire des changements hormonaux dus à une dépression de la
fonction hypothalamo-hypophysaire. Des études animales portant sur le chlorhydrate de nalfurafine
ont montré des effets indésirables sur les organes de reproduction chez le rat et le chien. Dans des
études menées chez des volontaires sains, les taux sanguins de testostérone, thyroxine et tri-
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iodothyronine étaient diminués. Aucune hormone n’a été mesurée dans l’étude pivot menée chez
l’homme.
Ces effets secondaires doivent être considérés comme indésirables dans une population de patients
déjà lourdement touchés par une symptomatologie d’une nature similaire affectant la qualité de la vie
quotidienne.
Conclusions
Le CHMP a conclu, le 19 décembre 2013, que le rapport bénéfice/risque de Winfuran est négatif, sur la
base de l’absence d’une efficacité démontrée par comparaison avec un placebo dans les études
cliniques, pour l’indication
traitement du prurit urémique (PU) sévère chez les patients âgés de 18 ans ou plus, présentant une
maladie rénale au stade terminal, régulièrement soumis à une hémodialyse, une hémodiafiltration ou
une hémofiltration (dialyse). Le PU sévère est défini comme étant une démangeaison insupportable ou
une démangeaison qui ne peut être soulagée par le grattage,
sur la base des motifs du refus de l’autorisation de mise sur le marché suivants:
les études principales d’efficacité n’ont pas permis de démontrer un bénéfice pour le traitement
•
par la nalfurafine par rapport au placebo (p = 0,93 pour le critère principal d’évaluation de
l’efficacité). Les analyses exploratoires post-hoc réalisées pour un sous-groupe donné (24 % des
patients) et une méta-analyse de sous-groupes de différentes études sont considérées au mieux
comme générant des hypothèses, mais pas comme justifiant une autorisation ni pleine ni
conditionnelle;
l’effet du traitement comparé à celui du placebo en ce qui concerne le critère principal d’évaluation
•
de l’efficacité dans l’analyse post hoc d’un sous-groupe (population PU-75) est modeste et d’une
signification statistique limite. L’importance clinique des résultats n’a pas été démontrée et
nécessite une justification complémentaire.
Motifs du refus
Considérant que
•
les études principales d’efficacité n’ont pas permis de démontrer un bénéfice pour le traitement
par la nalfurafine par rapport au placebo (p = 0,93 pour le critère principal d’évaluation de
l’efficacité). Les analyses exploratoires post-hoc réalisées pour un sous-groupe donné (24 % des
patients) et une méta-analyse de sous-groupes de différentes études sont considérées au mieux
comme générant des hypothèses, mais pas comme justifiant une autorisation ni pleine ni
conditionnelle;
•
l’effet du traitement comparé à celui du placebo en ce qui concerne le critère principal
d’évaluation de l’efficacité dans l’analyse post hoc d’un sous-groupe (population PU-75) est
modeste et d’une signification statistique limite. L’importance clinique des résultats n’a pas été
démontrée et nécessite une justification complémentaire,
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le CHMP est d’avis que, conformément à l’article 12 du Règlement (CE) n° 726/2004, l’efficacité du
médicament mentionné ci-dessus n’est pas correctement ou suffisamment démontrée. Par conséquent,
compte tenu du fait que l’exigence formulée dans l’article 4, paragraphe 1, point a) du Règlement (CE)
n° 507/2006 de la Commission n’est pas satisfaite, le CHMP a recommandé le refus de l’octroi de
l’autorisation conditionnelle de mise sur le marché pour Winfuran.
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