Dose quotidienne de buprénorphine haut dosage : que mesure-t

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Quelle dose ?
Une des premières précautions à prendre
lorsque l’on étudie les travaux réalisés sur
l’utilisation d’un traitement comme la
buprénorphine haut dosage consiste à com-
prendre comment les auteurs ont défini et
mesuré la posologie quotidienne. En effet,
selon les études, ce même terme (“la dose”)
désigne en fait des concepts très différents :
la posologie consommée, la posologie déli-
vrée, la posologie prescrite.
Prenons un exemple volontairement carica-
tural pour illustrer ces différences :
Un “patient” détournant la buprénorphine
haut dosage consulte le même jour deux
médecins différents. Chaque médecin lui
prescrit une dose de 8 mg par jour. En fait, ce
“patient” n’est pas dépendant aux opiacés et
revend la totalité de la buprénorphine haut
dosage sur le marché de rue. Au total on
obtient une différence importante entre
dose prescrite (8 mg par jour par deux
médecins différents), dose reçue par le
patient (16 mg par jour) et dose effective-
ment consommée (0 mg par jour).
La dose consommée
La dose eff e c t ivement consommée par le
patient est celle présentant le plus d’intérêt
d’un point de vue clinique. Mais elle est mal-
heureusement la plus difficile à mesurer de
façon fi a b le et la plus soumise aux biais. Le
seul moyen d’obtenir une estimation de cette
posologie est d’interr oger le patient sur le
dosage de bu p r é n o r phine haut dosage. En
plus des biais classiques à ce type d’étude
( m a u vaise mémorisation par le patient, de la
posologie prise notamment), la possibilité de
r evente et mésusage du produit, induit un
biais de déclaration plus spécifique aux trai-
tements susceptibles de détournement,
comme la bu p r é n o r phine haut dosage.
Le patient peut, en effet, déclarer une posolo-
gie inférieure à celle réellement consommée
(en cas d’achat sur le marché de rue, poly-
prescription ( 3 ) , fa l s i f ication d’ordonnances)
ou, au contraire, supérieure (en cas de reve n -
te sur le marché de rue par exemple). Des
méthodes permettent de limiter ce biais
(notamment la séparation des rôles d’enquê-
teur et de prescripteur et la garantie d’anony-
mat donnée au patient), sans toutefois l’éli-
m i n e r. Plusieurs enquêtes, fondées sur ce
principe, ont permis, entre autres, d’obtenir
des données sur le recours au d e a l et l’utilisa-
tion de doses élevées : le biais de déclaration
n’est donc pas absolu mais reste diffi c i l e m e n t
q u a n t i f i a ble (4, 5).
E n f in, il est important de remarquer que les
populations atteintes par ces enquêtes ne sont
pas représentatives de l’ensemble des patients
consommant de la bu p r é n o r phine haut dosa-
ge : O p p i d u m s’adresse principalement aux
patients fréquentant les structures de soins de
type CSST ( 4 ) alors que la majorité des
patients sous bu p r é n o r phine haut dosage sont
traités en médecine générale. De même l’en-
quête A I D E S ( 5 ) s’adressait à une population
très précarisée. Même lorsque l’étude
cherche à être représentative, comme dans
l’enquête S U B G E O (citée dans un compte-
rendu de congrès) ( 6 ) , comportant un ques-
tionnaire anonyme des patients sur leurs
consommations, seuls les volontaires répon-
dent à ce type d’enquête, ce qui peut induire
La plupart des intervenants dans le domaine des traitements de
substitution s’accordent à estimer que la posologie quotidienne
moyenne de buprénorphine haut dosage utilisée en France se
situe aux alentours de 8 mg par jour. Ce chiffre s’appuie sur des
considérations générales : il est retenu pour l’évaluation du
nombre de patients traités par buprénorphine haut dosage (1) et
correspond à la “defined daily dose” (posologie standard défi-
nie par l’OMS pour le calcul du nombre de traitements par jour)
pour la buprénorphine haut dosage utilisée comme traitement de
substitution de la dépendance majeure aux opiacés. Il est surtout
retrouvé dans de nombreuses études françaises de prescription
de la buprénorphine haut dosage, dont la plus récente et la plus
exhaustive vient d’être publiée (2). Cette cohérence apparente
ne doit cependant pas nous faire oublier qu’il existe de grandes
différences entre les doses moyennes et la réalité des pratiques
du terrain. Les utilisateurs de buprénorphine haut dosage constituent
en fait probablement trois populations distinctes : des utilisateurs occa-
sionnels pour lesquels la notion de posologie quotidienne n’a pas de
sens ; des utilisateurs “déviants”, minoritaires, mais avec une diff é r e n c e
importante entre posologie prescrite, délivrée et consommée et enfin la
majorité des utilisateurs, réguliers, pour lesquels ces trois doses sont
comparables.
Dose quotidienne de buprénorphine
haut dosage : que mesure-t-on ?
Vincent Pradel(1,2), Joëlle Micallef(1,2),Xavier Thirion(1)
1. Centre d’évaluation et d’information sur la
pharmacodépendance (CEIP), centre associé
PACA-Corse, laboratoire de santé publique,
EA3279, faculté de médecine, 27, boulevard
Jean-Moulin, 13005 Marseille.
2. Centre de pharmacologie clinique et d’éva-
luation thérapeutique, CHU Timone adulte,
254, rue Saint-Pierre, 13005 Marseille.

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Le Courrier des addictions (6), n° 3, juillet-août-septembre 2004
un biais de sélection, les plus observants
étant les plus susceptibles de répondre. Ce
biais devrait être systématiquement
contrôlé en comparant les populations des
répondeurs et des non- répondeurs sur toutes
les données disponibl e s .
La quantité délivrée
La quantité délivrée est celle que reçoit le
patient en ayant recours à la voie légale, c’est-
à-dire le traitement reçu en pharmacie (offi-
cines ou pharmacies hospitalières). Elle peut
être supérieure à la dose consommée (en cas
de revente, échange, don ou non-consomma-
tion de la quantité délivrée) ou inférieure (en
cas de recours au marché de d e a l . . . ) .
Elle peut être évaluée précisément grâce aux
bases de remboursement de l’assurance mala-
die, disponibles depuis 1997. Celles-ci per-
mettent de disposer de l’ensemble des déli-
vrances de bu p r é n o r phine haut dosage en
o fficine à des assurés du régime général sans
avoir à interr oger les patients. Elle évite donc
les deux biais majeurs de la dose consommée
mentionnée plus haut : celui de déclaration et
celui de la sélection de la population. De plus,
cette population (les assurés du régime géné-
ral) n’est pas sélectionnée sur la base du
volontariat et représente en général plus de
8 0 % de la population totale.
À partir de ces données, la méthode habituel-
lement utilisée pour estimer la dose déliv r é e
consiste à diviser la quantité totale délivrée à
un patient (moins la dernière quantité déli-
vrée) par la période de temps entre la pre-
mière et la dernière délivrance observ é e .
Cependant, cette méthode peut entraîner une
sous-estimation des doses employées. Si un
patient est traité pendant un mois à 8 mg par
j o u r, ne consulte plus pendant 9 mois puis se
fait prescrire 8 mg par jour pendant 1 mois, la
posologie calculée par cette méthode sera de
0 , 8 mg par jour sur 10 mois. Il est donc néces-
saire de prendre en compte les interru p t i o n s
de traitement de certains patients lorsque l’on
utilise les bases de données de l’assurance
maladie. En effet, l’obl i g ation de confi d e n t i a -
lité (restreignant l’accès aux inform a t i o n s
n o m i n a t ives aux seuls praticiens conseils
autorisés) rend difficile la réalisation d’en-
quêtes complémentaires qui permettraient de
mieux connaître le contexte clinique de ces
prescriptions.
Une fois ces limites prises en compte, elle
reste à ce jour la posologie la plus précise et
la moins biaisée pour quantifier les traite-
ments par bu p r é n o r phine haut dosage. Sa
seule estimation au niveau national est
récente (2 ), et retient une dose moyenne de
7,9 mg par jour (mais ne prenant pas en
compte les interruptions de traitement).
D’autres études à partir des données de l’as-
surance maladie sont également disponibles à
un niveau local, parfois avec des méthodes
p e r mettant de prendre en compte les interru p-
tions de traitement (critères d’inclusion ou
aménagement de la méthode de calcul).
La posologie prescrite
E n f in, la posologie prescrite par le médecin
au patient peut être estimée en interr og e a n t
les prescripteurs ( 7 ) ( avec des biais de sélec-
tion et de déclaration) ou à partir des bases de
données de l’assurance maladie (8, 9). Elle
d evrait être équivalente à la dose déliv r é e ,
d’une part, parce que les vols et les fa l s i f i c a -
tions d’ordonnances semblent peu fréquents
pour la bu p r é n o r phine haut dosage ( 1 0 ) e t ,
d’autre part, compte tenu des modalités de
prescription de la bu p r é n o rphine haut dosage
sur ordonnance sécurisée. Cependant, la
p o lyprescription ( 3 ) peut, elle aussi, entraîner
une différence importante entre posologie
prescrite et d é l ivrée. La difficulté dans ce type
de comportement est qu’il est entièrement
dépendant du temps : si un médecin prescrit 8
mg par jour de bu p r é n o rphine haut dosage
pendant 6 mois à un patient et un autre la
même dose pendant les 6 mois suivant au
même patient, les doses prescrites par chaque
médecin et délivrées au patient seront les
mêmes. En revanche si ces deux médecins
p r e s c r ivent en même temps au même patient,
la quantité délivrée au patient (16 mg par
jour) sera le double de celle prescrite par cha-
cun des médecins (8 mg par jour, les quanti-
tés restant les mêmes mais étant délivrées au
patient sur un temps plus court). Le second
p r o blème est que si les quantités consommées
et délivrées sont calculées pour un patient
donné, celles qui sont prescrites sont calcu-
lées pour un couple patient-prescripteur
donné ( 9 ) . Un même patient peut donc avo i r
plusieurs doses prescrites s’il a consulté plu-
sieurs médecins.
Pour les traitements par bu p r é n o rphine haut
dosage, le phénomène de polyprescription ( 3 )
est souvent évoqué (souvent sous le terme de
n o m a d i s m e ), rarement mesuré. Il est quelque-
fois approché par le nombre de prescripteurs
de bu p r é n o r phine haut dosage par patient ce
qui ne prend pas en compte leur succession
dans le temps. Aussi, nous avons mis au point
une méthode pour la mesurer à partir des
bases de données de l’assurance maladie, en
calculant pour chaque patient la diff é r e n c e
entre la posologie prescrite (moyenne des
doses prescrites par chacun des médecins
consultés) et délivrée ( 1 1 ) . La diff é r e n c e
donne la dose polyprescrite. Dans cette étude
menée dans les Bouches-du-Rhône de sep-
tembre 1999 à décembre 2000, la dose déli-
vrée moyenne était de 13,0 mg par jour
( é c a rt-type : 12,2 mg par jour) tandis que la
dose prescrite moyenne était de 10,8 mg par
jour (écart-type : 7,6 mg par jour). Cette dif-
férence de 2,2 mg par jour était due à la poly-
prescription, qui était le fait d’un fa i bl e
nombre de patients (24,5 % des patients
avaient un écart entre quantité prescrite et
quantité délivrée supérieure à 4 mg pa r
j o u r ) .
Une population homogène ?
L’importante hétérogénéité des doses de
bu p r é n o rphine haut dosage retrouvée dans les
études sur les bases de données de l’assurance
maladie, a amené certains auteurs (12, 13) à
d i f férencier trois sous-populations parmi les
patients recevant de la bu p r é n o r phine haut
dosage : les utilisateurs réguliers (ou “ ra t i o n -
n e l s ” ), les “ o c c a s i o n n e l s ” et les “ d é v i a n t s ”
(ou “ n o n - ra t i o n n e l s ” ) .
•Le groupe le plus important est celui des
patients réguliers : ils reçoivent régulière-
ment une posologie de bu p r é n o r phine haut
dosage proche des moyennes observées dans
les études, ont recours à un ou deux médecins
pour leurs prescriptions.
• Le groupe des u t i l i s a t e u r s occasionnels e s t
le moins bien connu car ces patients présen-
tent un nombre de délivrances trop fa i bl e
pour permettre une estimation fi a b le des
quantités et des doses déliv r é e s . Ils sont, de ce
fait, généralement dès le départ exclus de ces
études. Ce problème est à rapprocher de celui
des i n t e rruptions de traitement vu précé-
demment : certains utilisateurs de bu p r é n o r-
phine haut dosage ne bénéficient que d’une
seule délivrance ou de quelques-unes très
espacées dans le temps, incompatibles ave c
un traitement bien conduit par bu p r é n o rp h i n e
haut dosage. Plusieurs hypothèses non ex c l u-
s i ves peuvent expliquer ce phénomène (tenta-
t i ves de sevrages, consommations récréative s
sans dépendance, “dépannage” lors de

111
manque d’héroïne sans intention de substitu-
tion, incarcération, hospitalisation…) sans
que l’on connaisse la part de chacune de ces
situations. Il faut cependant garder à l’esprit
que ces patients représentent une part impor-
tante des consommateurs de buprénorphine
haut dosage retrouvés dans plusieurs études
( e nviron 25 %) ( 1 1 - 1 3 ) .
•Le groupe des u t i l i s a t e u r s “déviants” ou
i r r é g u l i e r sest celui qui rassemble les utilisa-
teurs les plus suspects de détournement et de
mésusage : la délivrance de fortes doses de
bu p r é n o rphine haut dosage et la consultation
de nombreux médecins font suspecter notam-
ment un recours important à la poly p r e s c r i p -
tion. Ce groupe est minoritaire (bien que les
d é f initions varient beaucoup selon les auteurs)
p a rmi les utilisateurs de bu p r é n o rphine haut
dosage. Les quantités totales obtenues par ces
utilisateurs sont loin d’être négligeables. Il est
p o s s i b le qu’une partie de ces utilisateurs ne
soient, en fait, pas réellement des patients,
mais uniquement des vendeurs de bu p r é n o r -
phine haut dosage sur le marché de d e a l .
Les influences de ces trois groupes sur les
posologies m oyennes calculées par les études
d’utilisation ne sont absolument pas compa-
r a bles : les groupes “occasionnels” et “dé-
viants” sont sous-représentés ou soumis à un
biais maximum dans les études déclarative s .
Si l’on interr oge les prescripteurs, les patients
du groupe déviants ne présenteront pas néces-
sairement de doses prescrites anorm a l e m e n t
é l e vées obtenues in fine par le recours à la
p o ly p r e s c r i p t i o n .
L’étude des doses délivrées moyennes fon-
dées sur les données de l’assurance maladie
peut également prêter à confusion si l’on s’en
tient à elles : les patients occasionnels qui font
des interruptions de traitement import a n t e s
p e u v ent contribuer à diminuer le chiffre de la
dose délivrée moyenne tandis que les patients
“déviants” la feront peu augmenter en raison
de leur fa i ble eff e c t i f .
La répartition réelle des utilisateurs de bu p r é -
n o rphine haut dosage parmi ces trois gr o u p e s
n’est pas consensuelle. Elle dépend des défi-
nitions retenues, tous les utilisateurs du
groupe “déviants” ne détournant pas forcé-
ment le produit. Le constat de doses
m oyennes aux alentours de 8 mg par jour
(qu’elles soient consommées, délivrées ou
prescrites, obtenues par enquête déclarative
ou à partir de bases de données) ne doit donc
pas être interprété comme une preuve de la
bonne observance des traitements par bu p r é -
n o rphine haut dosage dans la population : la
dose moyenne est un indicateur caractérisant
essentiellement le comportement du gr o u p e
r é g u l i e r. Il est peu sensible à l’influence des
mésusages et des détournements qui ne
c o n c e rnent qu’une fa i ble part des utilisateurs
de bu p r é n o rphine haut dosage.
En conclusion
La p o s o l og i e quotidienne n’est pas une
notion évidente, notamment en ce qui concer-
ne les traitements susceptibles de détourn e-
ments. Lorsqu’elles rapportent des résultats en
t e r mes de posologies de traitement, les études
sur la bu p r é n o rphine haut dosage devraient les
a s s o rtir d’une définition rigoureuse de celle s
qu’ils ont utilisées (prescrite, déliv r é e ,
consommée), d’une description précise des
méthodes employées pour leur estimation et
d’une discussion des limites inhérentes à ces
méthodes. Si la posologie de 8 mg par jour a
été récemment confi rmée au niveau national
pour la quantité délivrée aux patients, c’est en
fait la notion même de posologie m oye n n e
(impliquant une population homogène) qui
doit être remise en question.
Références bibliographiques
1 . Emmanuelli J. Contribution à l'évaluation de la
politique de réduction des risques: le système SIA-
MOIS. Bull Epidemiol Annu 1998;2:175-8.
2 . Claroux-Bellocq D, De Bailliencourt S, Saint-
Jean F et al. Les traitements de substitution aux
opiacés en France métropolitaine en 2000: les
données du régime général de l'assurance mala-
die. Revue Médicale de l'Assurance Maladie
2003; 34(2):93-102.
3 . La polyprescription (consultation de plusieurs
médecins sur une même période de temps) permet
au patient d’obtenir une dose supérieure à la dose
prescrite par chacun des médecins. La polypres-
cription devrait donc être distinguée du nomadis-
me médical (consultation de plusieurs médecins
sur des périodes de temps successives) qui ne per-
met pas d’obtenir une dose supérieure à la dose
prescrite (d’après OFDT 1999 : Drogues et
dépendances: Indicateurs et tendances, édition
1999. Paris, Observatoire français des drogues et
des toxicomanies) Les deux termes sont cependant
souvent confondus dans la littérature.
4 . Thirion X, Micallef J, Barrau K et al. Recent evo-
lution in opiate dependence in France during
generalisation of maintenance treatments. Drug
Alcohol Depend 2001;61(3):281-5.
5 . AIDES. Attentes des usagers de drogue concer-
nant les traitements de substitution: expérience,
satisfaction, effets recherchés, effets redoutés.
Calderon C, Soletti J, Gaigi H, Gui-chard A, Lert
F. Paris: AIDES 2002:71 p.
6 . Arnold-Richez F, Parquet PJ, Daulouède JP,
Cattan L. Buprénorphine haut dosage, l'âge de
raison. Le Courrier des addictions 2003;5(3):
1 2 1 - 3 .
7 . Fhima A, Henrion R, Lowenstein W, Charpak
Y. (Suivi à 2 ans d'une cohorte de patients dépen-
dants aux opiacés traités par buprénorphine haut
dosage (Subutex®). Résul-tats de l'étude SPESUB.
Ann Med Interne (Paris) 2001;152,suppl. 3:IS26-
3 6 .
8 . Fumeau B, Malinvaud F, Mattern B et al.
S u b u t e x ®: attention aux patients nomades et aux
coprescriptions de benzodiazépines ! Rev Prat
Med Gen 2000; 517:2133-7.
9 . Pradel V. Polyprescription de buprénorphine
haut dosage (Subutex®) dans les Bouches-du-
Rhône: les doses prescrites sont-elles respectées?
Mémoire de DEA " Epidémiologie et Intervention
en Santé Publique". Université Victor Segalen,
Bordeaux 2, 2002.
1 0 . Llau ME, Lapeyre-Mestre M, Plas L et al.
Forged medical prescriptions in a community
pharmacy network in Midi-Pyrenees area: assess-
ment of a falsification ratio. Eur J Clin Pharmacol
2002;57 (12):911 - 2 .
1 1 . Pradel V, Thirion X, Ronfle E et al. A s s e s s m e n t
of doctor-shopping for high dosage buprenorphi-
ne maintenance treatment in a French region:
development of a new method for prescription
database. Pharmacoepide-miol Drug Saf, sous
presse, publié en ligne le 15 sept. 2003.
1 2 . Thirion X, Lapierre V, Micallef J et al.
Buprenorphine prescription by general practitio-
ners in a French region. Drug Alcohol Depend
2 0 0 2 ; 6 5 ( 2 ) : 1 9 7 - 2 0 4 .
1 3 . Lapeyre-Mestre M, Llau ME, Gony M et al.
Opiate maintenance with buprenorphine in ambu-
latory care: a 24-week follow-up study of new
users. Drug Alcohol Depend 2003;72(3):
297-303.
Les risques de la ponction
biopsie hépatique
La R e vue Pre s c ri republie une synthèse collective des travaux réalisés sur les
risques de cet examen diagnostique ou pronostique inv a s i f , i n c o n t o u r n a b l e
dans un certain nombre de cas d’hépatites C : des décès ont été rap p o r-
tés (4 pour 10 000), principalement dus à des hémorragies intra-périto-
n é a l e s , plus souvent en cas de lésions hépatiques focales (tumeur maligne).
Les complications graves (hémorragie intra-péritonéale, p e r f o r a tion d’un
a u t r e organe, s e p t i c é m i e ,c o l l ap s u s ) , s u r viennent au cours de 4 biopsies
pour 1 000 env i r o n , le plus souvent dans les 2 à 3 heures qui suivent la
p o n c t i o n . La douleur, plutôt d’intensité modérée, est fréquente puisqu’elle
s u rvient dans un tiers des cas.
R e vue Pre s c ri re Juin 2004;24,251:434-6.
F.A.R.