A Young Adult with Aplastic Anemia and Gray
publicité
A Young Adult with Aplastic Anemia and Gray Hair Jeune adulte atteint d'anémie aplasique aux cheveux gris Eva C. Guinan1,2,3,4,* et Suneet Agarwal2,3,4,5 Affiliations des auteurs 1 Departments of Radiation Oncology and Pediatric Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; 3 Division of Hematology/Oncology, Boston Children's Hospital, Boston, MA; 4 Harvard Medical School, Boston, MA; 5 Harvard Stem Cell Institute, Harvard University, Cambridge, MA. 2 * Adresser toute correspondance à cet auteur à : Dana-Farber Cancer Institute, 450 Brookline Ave., Boston, MA 02215. Fax 617-632-3770; e-mail [email protected]. DESCRIPTION DU CAS Un homme âgé d'une vingtaine d'années s'est présenté avec une hématurie et une pancytopénie modérée [leucocytes, 1,9 × 109/l (référence, 4,2 × 109/l à 9,9 × 109/l) ; hémoglobine, 13,3 g/dl (référence, 13,0 à 17,4 g/dl) ; plaquettes, 61 × 109/l (référence, 140 × 109/l à 440 × 109/l)]. L'examen physique était normal, ainsi que les tests de laboratoire de routine. Un aspira de moelle osseuse (MO)6 et une biopsie ont démontré une hypo-cellularité (20 %) sans dysplasie. Les résultats de la cytogénétique de la MO, de l'hybridation fluorescente in situ (FISH), et d'un test au diépoxybutane pour l'anémie de Fanconi étaient normaux. Les résultats de la cytométrie en flux pour le sang périphérique n'ont mis en évidence aucun trouble lymphoprolifératif ni de maturation myéloïde, ni aucune anomalie de protéine cohérente avec une hémoglobinurie paroxystique nocturne. Au cours des 5 années qui ont suivi, le patient est demeuré asymptomatique, n'a reçu aucune transfusion tout en présentant une numération globulaire stable et une histologie de MO inchangée. Dans le cadre d'une étude portant sur des interventions thérapeutiques potentielles, le patient a recherché un second avis, et il s'est alors souvenu d'avoir souffert de sténoses urétrales récurrentes à l'âge de 6 à 9 ans et à nouveau à 22 ans. Ses cheveux ont commencé à blanchir à 11 ans, et son front s'est dégarni dès l'âge de 16 ans. Il existe dans la famille des antécédents de constatations similaires. Il a décrit ses ongles des mains et des pieds comme toujours "terriblement" secs et craquelés. Il a rapporté souffrir d'un excès de larmes et que ses amis avaient remarqué qu'il pleurait alors que lui-même n'était pas conscient de la production de larmes. À l'examen, le patient présentait des cheveux clairsemés, grisonnants et une calvitie médio-frontale. Il affichait une pigmentation réticulaire brune légèrement rougeâtre, sans blancheur, subtile sur la partie supérieure antérieure et postérieure de son thorax. Tous ses ongles étaient nettement dystrophiques. Une lésion blanche plate de 1 × 1,5 cm était présente sur sa voûte palatine. Le reste de l'examen était normal. Ses numérations sanguines avaient été plutôt stables au cours des 5 années précédentes : leucocytes, 1,4 × 109/l à 3,8 × 109/l (référence, 4,2 × 109/l à 9,9 × 109/l) ; nombre absolu des neutrophiles, 0,71 × 109/l à 2,7 × 109/l (référence, 2,4 × 109/l à 7,6 × 109/l) ; hémoglobine, 12,9 à 14,5 g/dl (référence, 13,0 à 17,4 g/dl), avec une macrocytose marquée (volume globulaire moyen, 105 à 111 µ3 ; référence, 82,0 à 100 µ3) ; et plaquettes, 46 × 109/l à 71 × 109/l (référence, 140 × 109/l à 440 × 109/l). QUESTIONS A PRENDRE EN CONSIDERATION 1. Quelles sont les causes de l'anémie aplasique (AA) ? 2. Étant donné les symptômes du patient, quel pourrait être le diagnostic ? 3. Quelles analyses de laboratoire seraient utiles pour le diagnostic ? DISCUSSION Le patient s'est présenté comme un adulte atteint d'une AA modérée, définie par une MO hypocellulaire avec diminution des numérations globulaires dans le sang périphérique dans plus d’une lignée cellulaire. La plupart des cas d'AA se classent idiopathiques ou acquis et il est le plus souvent supposé qu'ils sont dus à une dérégulation immunitaire, peut-être à cause d'une infection virale. Des expositions à une dose substantielle de radiation, certains médicaments, et produits chimiques, ainsi que l'apparition de certains syndromes auto-immuns, ont été également associés à une insuffisance médullaire. Des affections hématologiques, y compris une myélodysplasie, une hémoglobinurie paroxystique nocturne, et, rarement, une leucémie peuvent également se présenter sous la forme d'une AA. En variante, une évaluation soigneuse de l'historique du patient, un examen physique, et les antécédents familiaux peuvent suggérer un syndrome héréditaire d'insuffisance de la MO (IBMFS) comme étiologie. Ce patient a affiché plusieurs caractères de dyskératose congénitale (DKC) sous sa forme classique (dystrophie des ongles, leucoplasie mucosale, et variations de la pigmentation cutanée) et de concert avec d'autres anomalies, y compris une insuffisance de la MO, des sténoses urétrales, une production excessive de larmes (épiphora), une calvitie et des cheveux blancs prématurés, ainsi qu'une pneumopathie (1). SUIVI DU PATIENT Sur la base d'un diagnostic clinique présomptif de DKC, nous avons entrepris des mesures de la longueur des télomères (LT), qui nous ont montré qu'à la fois ses lymphocytes et ses granulocytes présentaient une LT médiane (LTM) réduite de façon marquée (<1er percentile) [4,1 kb contre 7,5 kb (50ème percentile pour la tranche d'âge) et 4,5 kb contre 8,6 kb (50ème percentile pour la tranche d'âge), respectivement], confirmant de cette manière le diagnostic (Fig. 1). Nous avons également entrepris des analyses à la recherche de mutations dans des gènes connus comme étant associés à une DKC, y compris le séquençage de DKC17 (dyskératose congénitale 1, dyskérine), de l'exon 6 de TINF2 [facteur nucléaire 2 interagissant avec TERF1 (TRF1)], et de TERC (composant ARN de la télomérase). Nous avons également entrepris une analyse des délétions/duplications du gène TERC. Il n'a été identifié aucune anomalie. Les résultats de la densitométrie osseuse (absorptiométrie bi-énergétique aux rayons X) étaient normaux. L'analyse de la fonction pulmonaire a révélé une valeur de capacité de diffusion du monoxyde de carbone du poumon (ou DLCO) de 17,0 ml · mmHg−1 · min−1 (45 % de la valeur prédite). La biopsie de la lésion de la voûte palatine a mis en évidence une dysplasie épithéliale légère et une hyperkératose. L'identification des mutations génétiques sous-jacentes des IBMFS ces 20 dernières années a révélé une variation marquée dans l'apparition et les manifestations cliniques provoquées par des mutations similaires. Ainsi, à la fois pour les enfants et les adultes, les hématologues doivent maintenir un haut niveau de suspicion pour des causes génétiques lors de l'évaluation de patients atteints d'insuffisance de la MO. De nombreux modes de transmission (autosomique dominante et récessive, liée au chromosome X, sporadique), un taux variable de pénétrance, une pléiotropie, et une anticipation génétique compliquent le diagnostic de la DKC (2). Les patients atteints de troubles liés à une DKC peuvent afficher un spectre clinique englobant une pathologie multisystémique sévère dès l'enfance (par exemple, les syndromes de Hoyeraal–Hreidarsson et Revesz) et d’apparition tardive, des troubles à restrictions tissulaires comme la mucoviscidose. Des mutations dans l'un des 8 gènes impliqués dans la biologie des télomères—DKC1, TINF2, TERC, TERT (transcriptase inverse de la télomérase), NHP2 [homologue de la ribonucléoprotéine NHP2 (levures)], NOP10 [homologue de la ribonucléoprotéine NOP10 (levures)], WRAP53 (contenant des répétitions WD, antisens par rapport à TP53 ; anciennement TCAB1), et CTC1 (composant 1 du complexe de maintenance des télomères CTS)— peuvent être identifiées chez approximativement 50 % des patients présentant des caractères cliniques de DKC classique, le restant étant encore non caractérisé (3, 4). Les télomères se situent aux extrémités des chromosomes et sont constitués de plusieurs centaines à plusieurs milliers de répétitions d'un hexanucléotide [(TTAGGG)n], qui subissent une attrition avec chaque division cellulaire. Des complexes de protéines multiples (par exemple, incluant des composants codés par TINF2 et CTC1) maintiennent les télomères, et une ribonucléoprotéine, la télomérase [composée des produits des gènes TERC, TERT, DKC1, TCAB1 (c'est-à-dire, WRAP53), NHP2, et NOP10] remplace les répétitions hexanucléotidiques par transcription inverse pour contrecarrer l'attrition télomérique. Les lésions génétiques dans la DKC compromettent l'intégrité des télomères, altérant la capacité d'auto-renouvellement et régénérative dans les cellules, et expliquent éventuellement l'insuffisance prématurée de multiples organes chez les individus touchés (5). Une maintenance défectueuse des télomères est un caractère courant parmi les génotypes de la DKC, qui peut être exploité pour le diagnostic. Lansdorp et ses collègues ont développé une approche par une technique FISH basée sur la cytométrie en flux (FISH en flux) certifiée par la CLIA pour quantifier les LT dans les cellules du sang périphérique (6). Des sondes d'acides nucléiques peptidiques marquées par fluorescence (CCCTAA)3 sont hybridées à des télomères dans des cellules perméabilisées du sang périphérique. Le nombre des sondes liées aux télomères est proportionnel à la LT, et l'intensité de fluorescence totale des sondes liées aux 92 extrémités télomériques des 46 chromosomes est interprétée comme la LTM par cellule. Du fait que les télomères se raccourcissent de façon normale dans les cellules sanguines avec l'âge, Lansdorp et al. ont établi des normes ajustées à l'âge pour la LTM mesurée par la technique FISH en flux. Une coloration simultanée avec des anticorps pour les marqueurs de la surface cellulaire permet une mesure de la LTM dans des sous-ensembles spécifiques des cellules du sang périphérique (par exemple, les lymphocytes, les granulocytes). La comparaison d'un échantillon du patient avec des témoins en bonne santé permet d'attribuer un percentile normalisé pour l'âge et le type cellulaire à la LTM du patient. Alter et al. ont utilisé la technique FISH en flux pour mesurer la LTM dans les sous-ensembles des cellules du sang périphérique de 65 patients atteints de DKC (définis comme affichant des anomalies cliniques classiques ou porteurs d'une mutation pathogène connue) contre 127 membres de familles cliniquement en bonne santé (7). En utilisant des rangs de LTM <1er percentile (“très bas”) comme valeur seuil, Alter et al. ont montré que la FISH en flux offre une sensibilité et une spécificité pour le diagnostic de la DKC, respectivement, de 97 % et 91 %, avec les lymphocytes totaux, et de 97 % et 82 % avec les granulocytes. La sensibilité et la spécificité pour le diagnostic de la DKC ont été étudiées avec des sous-ensembles de lymphocytes, mais les meilleures performances de la technique FISH en flux ont été obtenues pour une seule lignée à partir de la mesure de la LTM dans les lymphocytes totaux. Ces études importantes ont validé la technique FISH en flux comme un test d'utilité diagnostique pour la DKC, et nous avons donc utilisé ce test pour confirmer le diagnostic clinique d'une DKC chez ce patient (Fig. 1). Le diagnostic génétique définitif d'une DKC demeure limité par le besoin de séquencer un ensemble important, bien qu'incomplet, de gènes et par la difficulté à établir la pathogénicité de séquences variables. Il a été trouvé des mutations de DKC1 dans 25 % à 30 % des cas de DKC. DKC1 est lié au chromosome X, et les hommes sont donc touchés, tandis que les femmes porteuses sont généralement cliniquement silencieuses. Des mutations de TINF2 sont responsables d'approximativement 15 % des cas de DKC, elles sont autosomiques dominantes et fréquemment sporadiques. Des mutations de TERC et TERT (pour chacun, 5 % à 10 % de tous les cas) sont trouvées dans une DKC autosomique dominante et récessive et elles permettent d'anticiper la maladie, de telle manière que les générations successives non seulement héritent de la lésion génétique mais présentent aussi un raccourcissement des télomères, ce qui peut être à l'origine d'une apparition plus précoce des manifestations cliniques (8). Une réversion somatique du gène TERC, certainement due à une croissance sélective favorisée des cellules souches hématopoïétiques, a été observée dans la DKC et représente un facteur de détection potentiel dans l'analyse génétique (9). Dans un souci de rigueur clinique suffisante, un résultat normal d'une analyse de TERC de l'ADN du sang périphérique devra être suivi de l'analyse d'autres cellules somatiques. L'historique de notre patient était insuffisant pour déterminer le mode de transmission, et une combinaison d'analyses de laboratoire et certifiées par la CLIA a exclu des mutations dans les gènes DKC1, TINF2, TERC et TERT. La détermination de la LTM du patient et de membres de sa famille par la technique FISH en flux pourrait clarifier le mode de transmission, et le séquençage d'autres gènes candidats et de l'exome pourrait déterminer la base génétique de la DKC du patient. L'établissement du diagnostic d'un IBMFS contre une AA acquise présente des applications thérapeutiques significatives. Comme dans ce cas, des manifestations retardées et bénignes doivent être prises en considération chez des adultes souffrant d'une insuffisance de la MO. L'insuffisance de la MO de l'IBMFS répond en général médiocrement à la cyclosporine A et à un traitement immunosuppresseur à base de globulines antithymocytaires utilisé pour l'AA acquise en l'absence de donneur compatible de la même famille pour une transplantation de cellules hématopoïétiques (TCH). En outre, les protocoles préparatifs de la TCH utilisés pour l'AA sont associés à une toxicité inacceptable pour les organes chez les patients atteints de DKC, alors que des protocoles préparatifs spécifiques des pathologies plus récents d'une intensité réduite ont produit des résultats améliorés. Lorsqu'un IBMFS est suspecté, il est impératif d'exclure une maladie sub-clinique chez les donneurs potentiels de la même famille pour une TCH. Après une insuffisance de la MO, les causes majeures de décès dans la DKC comprennent des cancers des cellules squameuses de la tête, du cou, et de la zone génito-anale, une mucoviscidose, et une cirrhose (10). Bien que la relation physiopathologique de l'intégrité défectueuse des télomères avec ces complications demeure spéculative, la plage des manifestations potentiellement fatales souligne la pertinence d'un criblage familial, même en l'absence de TCH envisagée. Par conséquent, le diagnostic d'une DKC et d'autres IBMFS a non seulement un impact sur le traitement immédiat mais mandate également des soins multidisciplinaires coordonnés, une surveillance à long terme, des conseils de prévention, ainsi que pour la famille et le conseil génétique. POINTS A RETENIR • • • • • Une anémie aplasique peut survenir suite à une dérégulation immunitaire et à une exposition à des agents toxiques, ainsi que comme manifestation de plusieurs troubles hématologiques, y compris une myélodysplasie et un IBMFS. Une cause génétique devra être envisagée chez des patients de tous les âges qui se présentent avec une AA. Une évaluation de base pour une DKC devra comprendre un examen physique méticuleux, l'historique médical, et les antécédents familiaux. L'analyse génétique qui devra être envisagée dans l'évaluation de la DKC comprend la mesure de la LT dans les cellules du sang périphérique et l'analyse de mutations génétiques des gènes candidats. Bien que la DKC soit provoquée par des lésions dans plusieurs gènes connus pour compromettre la maintenance des télomères, les gènes responsables demeurent inconnus dans 50 % des cas. L'établissement du diagnostic d'une DKC contre une AA idiopathique représente des implications majeures pour le patient et sa famille. Remerciements Nous sommes reconnaissants envers Repeat Diagnostics Inc., North Vancouver, British Columbia, Canada, qui nous a fourni les données d'analyses de la longueur des télomères sur la Fig. 1. Notes 6 Abréviations non standard : MO, moelle osseuse ; FISH, hybridation fluorescente in situ ; AA, anémie aplasique ; IBMFS, syndrome congénital d'insuffisance de la MO ; DKC, dyskératose congénitale ; LT, longueur des télomères ; LTM, LT médiane ; FISH en flux, FISH basée sur une cytométrie en flux ; TCH, transplantation de cellules hématopoïétiques. 7 Gènes humains : DKC1, dyskératose congénitale 1, dyskérine ; TINF2, facteur nucléaire 2 interagissant avec TERF1 (TRF1) ; TERC, composant ARN de télomérase ; TERT, transcriptase inverse de télomérase ; NHP2, homologue de la ribonucléoprotéine NHP2 (levures) ; NOP10, homologue de la ribonucléoprotéine NOP10 (levures) ; WRAP53 (anciennement TCAB1), contenant des répétitions WD, antisens par rapport à TP53 ; CTC1, composant 1 du complexe de maintenance des télomères CTS. Contributions des auteurs : Tous les auteurs ont confirmé avoir contribué au contenu intellectuel de cet article et avoir satisfait aux 3 exigences suivantes : (a) des contributions significatives à la conception et à la mise en forme, à l'acquisition des données ou à l'analyse et à l'interprétation des données ; (b) la rédaction ou la correction de l'article pour son contenu intellectuel ; et (c) l'approbation finale de l'article publié. Divulgations ou conflits d'intérêt potentiels des auteurs : Lors de la soumission du manuscrit, tous les auteurs ont complété le formulaire de divulgation d'auteur. Divulgations et/ou conflits potentiels d'intérêt : Emploi ou responsabilité : aucune déclaration. Rôle de consultant ou de conseil : E.C. Guinan, Fanconi Anemia Research Foundation. Actionnariat : aucune déclaration. Honoraires : aucune déclaration. Financement de la recherche : aucune déclaration. Témoignage d'expert : E.C. Guinan, cas associé à un diagnostic manqué de dyskératose congénitale. Brevets : aucune déclaration. Reçu pour publication le 5 juillet 2012. Accepté pour publication le 3 octobre 2012. © 2012 The American Association for Clinical Chemistry Références 1. Kirwan M, Dokal I. Dyskeratosis congenita: a genetic disorder of many faces. Clin Genet 2008;73:103–12. 2. Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephens KSavage SA. Dyskeratosis congenita. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephens K, eds. GeneReviews™. Seattle: University of Washington; 2009 Nov 12 (updated 2012 Sep 13). http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22301 (Accessed October 2012). 3. Keller RB, Gagne KE, Usmani GN, Asdourian GK, Williams DA, Hofmann I, Agarwal S. CTC1 mutations in a patient with dyskeratosis congenita. Pediatr Blood Cancer 2012;59:311–4. 4. Mason PJ, Bessler M. The genetics of dyskeratosis congenita. Cancer Genet 2011;204:635–45. 5. Calado RT, Young NS. Telomere diseases. N Engl J Med 2009;361:2353–65. 6. Baerlocher GM, Vulto I, de Jong G, Lansdorp PM. Flow cytometry and FISH to measure the average length of telomeres (flow FISH). Nat Protoc 2006;1:2365–76. 7. Alter BP, Rosenberg PS, Giri N, Baerlocher GM, Lansdorp PM, Savage SA. Telomere length is associated with disease severity and declines with age in dyskeratosis congenita. Haematologica 2012;97:353–9. 8. Vulliamy T, Marrone A, Szydlo R, Walne A, Mason PJ, Dokal I. Disease anticipation is associated with progressive telomere shortening in families with dyskeratosis congenita due to mutations in TERC. Nat Genet 2004;36:447–9. 9. Jongmans MC, Verwiel ET, Heijdra Y, Vulliamy T, Kamping EJ, Hehir-Kwa JY, et al. Revertant somatic mosaicism by mitotic recombination in dyskeratosis congenita. Am J Hum Genet 2012;90:426–33. 10. Alter BP, Giri N, Savage SA, Rosenberg PS. Cancer in dyskeratosis congenita. Blood 2009;113:6549–57. Fig. 1. Mesure de la LTM par la technique FISH en flux dans des lymphocytes et des granulocytes, tracée sous la forme du percentile des valeurs normales ajustées à l'âge. Le patient présent une LTM très basse (<1st percentile) dans les deux types de cellules sanguines. LTMN, LTM normale à un âge donné (50ème percentile) ; INT, interprétation de la LT ; TB, très basse (<1er percentile). Commentaires Todd E. Druley* Affiliations de l'auteur Department of Pediatrics, Division of Hematology and Oncology, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO. * Adresser toute correspondance à cet auteur à : Department of Pediatrics, Division of Hematology and Oncology, Washington University School of Medicine, 660 S. Euclid Ave., St. Louis, MO 63110. Fax 314-362-3245; e-mail [email protected]. Les auteurs présentent un cas classique de dyskératose congénitale (DKC) et résument bien la variabilité des résultats cliniques et diagnostiques chez des patients souffrant de syndrome congénital de défaillance de la moelle osseuse (IBMFS). À cause d'un dysfonctionnement terminal des organes, d'un risque accru de divers cancers, et du besoin de conseils génétiques appropriés, un diagnostic précis est essentiel. Bien que ce patient affiche les résultats classiques d'une DKC, de nombreux patients présentent des résultats plus subtils, rendant difficile la distinction entre les sous-types d'IBMFS et l'insuffisance congénitale de la moelle osseuse, soulignant encore la nécessité de combiner des modalités cliniques et diagnostiques pour un diagnostic correct. Il existe une hétérogénéité considérable dans la présentation clinique des IBMFS, probablement à cause d'une diversité comparable des causes génétiques et de la pénétrance parmi les divers sous-types. Comme ce cas le démontre, une cause génétique n'est trouvée que chez environ 50 % des individus atteints de DKC. Du fait que les fondements génétiques de la DKC demeurent caractérisés de façon incomplète, il est souvent supposé que des variants des gènes associés à la maintenance des télomères sont responsables, lorsque, dans certains cas, ils peuvent être d'origine ethnique ou individuelle et avoir peu d'effet sur la biologie des télomères lors d'une analyse fonctionnelle, menant potentiellement à un mauvais diagnostic (1). L'analyse de la longueur des télomères offre une sensibilité élevée mais une spécificité limitée, pour faire la distinction entre un IBMFS et une insuffisance congénitale de la moelle osseuse. Des individus non touchés - particulièrement des membres de la famille des individus touchés ou des individus affichant d'autres causes d'insuffisance de la moelle osseuse peuvent également présenter un raccourcissement des télomères. En variante, l'histoire naturelle est peu connue pour des individus présentant des résultats cliniques similaires mais des raccourcissements de télomères moins sévères (par exemple, la poïkilodermie de type Clericuzio). Toutefois, chez un patient souffrant d'insuffisance médullaire, la découverte d'une longueur normale des télomères s'oppose à un diagnostic de DKC (2). Ainsi, aucune approche simple - clinique, séquençage, ou longueur des télomères - n'est adéquate en tant que méthode unique. Du fait que la génomique en haut débit a fait son entrée dans le diagnostic clinique, une caractérisation génétique plus complète de ces patients devra devenir une pratique standard. Notes Contributions des auteurs : Tous les auteurs ont confirmé avoir contribué au contenu intellectuel de cet article et avoir satisfait aux 3 exigences suivantes : (a) des contributions significatives à la conception et à la mise en forme, à l'acquisition des données ou à l'analyse et à l'interprétation des données ; (b) la rédaction ou la correction de l'article pour son contenu intellectuel ; et (c) l'approbation finale de l'article publié. Divulgations ou conflits d'intérêt potentiels des auteurs : Lors de la soumission du manuscrit, tous les auteurs ont complété le formulaire de divulgation d'auteur. Divulgations et/ou conflits potentiels d'intérêt : Emploi ou responsabilité : aucune déclaration. Rôle de consultant ou de conseil : T.E. Druley, Guidepoint Global Advisors. Actionnariat : aucune déclaration. Honoraires : aucune déclaration. Financement de la recherche : aucune déclaration. Témoignage d'expert : aucune déclaration. Brevets : aucune déclaration. Reçu pour publication le 16 octobre 2012. Accepté pour publication le 17 octobre 2012. © 2012 The American Association for Clinical Chemistry Références 1. Vogiatzi P, Perdigones N, Mason PJ, Wilson DB, Bessler M. A family with HoyeraalHreidarsson syndrome and four variants in two genes of the telomerase core complex. Pediatr Blood Cancer. Forthcoming 2012. 2. Du H-Y, Pumbo E, Ivanovich J, An P, Maziarz RT, Reiss UM, et al. TERC and TERT gene mutations in patients with bone marrow failure and significance of telomere length measurements. Blood 2009;113:309–16. Commentaires Timothy S. Olson* et Monica Bessler Affiliations de l'auteur Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA. * Adresser toute correspondance à cet auteur à : Children's Hospital of Philadelphia, 3401 Civic Center Blvd., Philadelphia, PA 19104. Fax 215-590-3770; e-mail [email protected]. Dans cette étude de cas, Guinan et Agarwal présentent un patient adulte souffrant d'une insuffisance progressive de la moelle osseuse (IMO) affichant de nombreux caractères classiques de la dyskératose congénitale (DKC), y compris des ongles dystrophiques, une pigmentation réticulaire, et une leucoplasie. En dépit du manque de diagnostic moléculaire, la présence de caractères cliniques classiques, les antécédents familiaux, et les télomères courts caractéristiques dans les lymphocytes du sang périphérique confirment le diagnostic clinique d'une DKC et suggèrent que l'IMO du patient est provoquée par des télomères excessivement courts. Ce cas souligne également que tous les patients ne présentent pas des caractères classiques au moment de la manifestation de l'IMO, ou que ces caractères peuvent être subtils et facilement ignorés. En outre, même pour les patients présentant des caractères cliniques classiques, un diagnostic moléculaire ne peut être obtenu que chez deux tiers des patients. Les patients restants peuvent ne pas bénéficier d'un diagnostic moléculaire parce que (a) l'analyse génétique clinique de gènes individuels est coûteuse, limitant le nombre des tests génétiques pouvant être réalisés ; (b) l'analyse clinique actuelle passe à côté de certaines aberrations génétiques, comme de grandes délétions ou mutations dans des séquences régulatrices au sein de gènes connus comme responsables de la DKC ; ou (c) d'autres gènes à l'origine d'une DKC n'ont toujours pas été découverts. Actuellement, des mutations dans 8 gènes ont été associées à une DKC. Ces mutations participent toutes à la maintenance des télomères mais elles sont classées dans 3 voies distinctes de maintenance des télomères : le complexe des télomérases, qui allonge les télomères dans les cellules souches [gènes pathologiques TERC, TERT, DKC1, NOP10, NHP2, et WRAP53 (anciennement TCAB1)] ; le complexe des shelterines, qui protège les extrémités télomériques et régule le recrutement des télomérases (gènes pathogènes TINF2) ; et le complexe CTS, qui participe à la réplication des télomères et régule l'activité télomérase à l'extrémité télomérique (gène pathogène CTC1) (1). Des mutations géniques distinctes sont à l'origine des modes de transmission de la DKC qui, bien que possédant un chevauchement phénotypique considérable, peuvent varier largement en termes d'implication des systèmes d'organes, d'âge de l'apparition, et de gravité de la maladie. En outre, des caractères cliniques uniques sont également associés à des mutations géniques spécifiques (2). Bien que des mutations dans les complexes des télomérases et/ou des shelterines présentent des télomères très courts au moment de l'IMO, que l'IMO provoquée par des mutations de CTC1 soit toujours associée à des télomères très courts reste à voir (3). Notes Contributions des auteurs : Tous les auteurs ont confirmé avoir contribué au contenu intellectuel de cet article et avoir satisfait aux 3 exigences suivantes : (a) des contributions significatives à la conception et à la mise en forme, à l'acquisition des données ou à l'analyse et à l'interprétation des données ; (b) la rédaction ou la correction de l'article pour son contenu intellectuel ; et (c) l'approbation finale de l'article publié. Divulgations ou conflits d'intérêt potentiels des auteurs : Lors de la soumission du manuscrit, tous les auteurs ont complété le formulaire de divulgation d'auteur. Divulgations et/ou conflits potentiels d'intérêt : Emploi ou responsabilité : aucune déclaration. Rôle de consultant ou de conseil : M. Bessler, Alexion Pharmaceuticals, Inc. Actionnariat : aucune déclaration. Honoraires : M. Bessler, American Society of Hematology. Financement de la recherche : M. Bessler, NIH/National Cancer Institute grant 2R01 CA105312. Témoignage d'expert : aucune déclaration. Brevets : aucune déclaration. Reçu pour publication le 11 octobre 2012. Accepté pour publication le 17 octobre 2012. © 2012 The American Association for Clinical Chemistry Références 1. Armanios M, Blackburn EH. The telomere syndromes. Nat Rev Genet 2012;13:693–704. 2. Mason PJ, Bessler M. The genetics of dyskeratosis congenita. Cancer Genet 2011;204:635–45. 3. Walne A, Bhagat T, Kirwan M, Gitaux C, Desguerre I, Leonard N, et al. Mutations in the telomere capping complex in bone marrow failure and related syndromes. Haematologica [Epub ahead of print 2012 Aug 16]. Légende Fig.1 MTL MTLN VL 99th percentile 1st Telomere length Age (years) LTM LTMN TB 99ème percentile 1er percentile Longueur des télomères Age (ans) “This article has been translated with the permission of AACC. AACC is not responsible for the accuracy of the translation. The views presented are those of the authors and not necessarily those of the AACC or the journal. Reprinted from Clin.Chem, 2013; v. 59, p.47-50, by permission of AACC. Original copyright © 2013 American Association for Clinical Chemistry, Inc. When citing this article, please refer to the original English publication source in the journal, Clinical Chemistry” Cet article a été traduit avec la permission de l’AACC. L’AACC n’est pas responsable de la qualité de la traduction. Les opinions formulées sont celles des auteurs et ne sont pas nécessairement celles de l’AACC ou du journal. Réimprimé de Clin.Chem, 2013; v. 59, p.47-50, avec la permission de l’AACC. Copyright original©2013 American Association for Clinical Chemistry, Inc. Lorsque cet article est cité, la publication originale du journal en anglais doit servir de référence.
