Division cellulaire et aneuploïdie Télomères et sénescence La
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gênent la répartition égale du matériel génétique entre les deux cellules filles en créant ainsi une aneuploïdie à l’origine du cancer. La télomérase « rallonge » les télomères de certaines lules normales, mais pas ceux de la cellule tumorale. Division cellulaire et aneuploïdie Télomères et sénescence Quand une cellule se divise, elle dédouble son matériel génétique représenté par les chromosomes, afin qu’une quantité rigoureusement identique de ce matériel soit distribuée dans chacune des deux cellules filles. Toute perturbation de cette distribution s’appelle l’aneuploïdie et constitue l’un des principaux mécanismes à l’origine des cancers. En effet, cette répartition anarchique correspond à une instabilité génétique favorisant le développement puis l’extension de la tumeur de même que sa résistance aux traitements. La plupart des cellules normales ne parviennent pas à dédoubler les extrémités des chromosomes, appelés télomères. Ainsi, chaque division cellulaire s’accompagne d’un raccourcissement des télomères. Après un certain nombre de divisions, ils subissent un raccourcissement critique que la cellule reconnaît comme un dommage génétique et arrête toute division. Ce phénomène se nomme sénescence réplicative, concerne toutes les cellules de l’organisme et possède un rôle physiologique important dans la prévention des cancers. La sénescence protège du cancer Plusieurs situations sont connues où la cellule ne parvient pas à déclencher la sénescence réplicative, autorisant un raccourcissement anormalement portant des télomères. Ces télomères trop courts acquièrent des propriétés ticulières en devenant par exemple « collants » et, comme le montre la en fFigure, sant ainsi la fusion d’extrémités mosomiques. Ces fusions télomériques, ainsi que d’autres anomalies, La télomérase est une enzyme cellulaire qui rallonge les mères, permettant ainsi à la cellule de se diviser indéfiniment. Elle est exprimée dans les cellules souches et participe à leur mortalisation. Elle n’est pas exprimée dans les cellules différenciées de l’organisme. On trouve presque toujours une activité télomérase importante dans la plupart des cancers. Cette activité participe à l’immortalisation tumorale et de nouveaux médicaments sont à l’essai pour tenter d’inhiber la télomérase. Paradoxalement dans les cancers, l’activité télomérase importante ne parvient pas à allonger les télomères de telle sorte que ces derniers restent trop courts, perpétuant l’aneuploïdie. Effets du virus de l’hépatite B sur la télomérase et sur les télomères Le virus de l’hépatite B (VHB) infecte environ 1 milliard d’individus et constitue une cause majeure de cancer du foie (HCC ou CHC). La tumeur se développe après plusieurs années d’infection pendant lesquelles le foie subit des modifications sensibles dont la plus remarquables est la cirrhose, prérequis indispensable au développement de la tumeur. Le virus exprime deux protéines connues pour modifier l’expression du gène de la télomérase : HBx et PreS2. Concernant HBx nous avons trouvé, dans notre laboratoire, que dès le stade de cirrhose puis au stade tumoral c’est une forme « tronquée », incomplète de la protéine qui était exprimée. Nous l’avons appelée HBxT. A la différence de la forme complète dite « sauvage », HBxT inhibe la télomérase et raccourcit les télomères. Nous avons par ailleurs confirmé d’autres études en montrant que preS2 stimulait la télomérase et allongeait les télomères. Enfin, nos résultats ont montré que les deux protéines sti- mulent la prolifération cellulaire et entrainent des dommages génétiques sur l’ensemble des chromosomes, télomères inclus. Les effets d’HBxT et de preS2 expliqueraient l’association paradoxale d’une activité télomérase augmentée avec des télomères courts Nos résultats et des études antérieures ont permis de dessiner un modèle d’expression d’HBx et de preS2 au cours du développement et de l’évolution du cancer du foie. Dès le stade cirrhotique HBxT est exprimé alors qu’on observe une accumulation progressive de preS2 au cours du temps, la quantité maximale de cette protéine culminant au stade tumoral. Nous avons reconstitué cette situation dans des cellules de cancer du foie et avons trouvé qu’en présence d’HBxT, l’expression de quantités croissantes de preS2 annulait l’effet négatif d’HBxT sur l’expression du gène de la télomérase sans parvenir cependant à allonger les télomères de façon significative. Nous effectuons des expériences complémentaires afin de confirmer ce résultat. Nous pensons et souhaitons démontrer que ce sont les effets cumulés des deux protéines sur l’intégrité génétique qui empêchent la télomérase d’allonger les télomères de façon optimale.
