Du côté des phase I Les nouvelles molécules pour cibler le
publicité
Du côté des phase I Les nouvelles molécules pour cibler le microenvironnement Nicolas ISAMBERT, MD, PhD ONCOTRANS 2017 Hallmarks of cancer: the next generation Rôle du métabolisme énergétique Echappement au système immunitaire Echappement aux mécanismes de contrôle et aux régulateurs du cycle cellulaire Hanahan D and Weinberg R. Cell 2011 Microenvironnement tumoral In addition to cancer cells, tumors exhibit another dimension of complexity: they contain a repertoire of recruited, ostensibly normal cells that contribute to the acquisition of hallmark traits by creating the ‘‘tumor microenvironment.’’ => Comportement et chimiorésistance de la tumeur Hanahan D and Weinberg R. Cell 2011 Pietras K and Östman A. ECJ 2010 Microenvironnement tumoral Hanahan D and Weinberg R. Cell 2011 Microenvironnement tumoral Hanahan D and Weinberg R. Cell 2011 Protocole IRAFU 5 fluoro uracile polarisation des lymphocytes T CD4 intratumoraux en lymphocytes Th17 => importance des cellules myéloïdes suppressives (MDSC) dans l'évolution du cancer du côlon: accumulation de ces cellules dans le sang et les organes lymphoïdes au cours de la progression tumorale Ghiringhelli F et al. OncoImmunology 2013 Protocole IRAFU 5 fluoro uracile Anakinra inhibiteur IL-1 (récepteur antagoniste) Ghiringhelli F et al. OncoImmunology 2013 Rationnel Mesure de l’expression d’IL17a, Rorc, Pecam1 et Eng (endogline) dans des souris WT ; WT IL-1Ra ; Nlrp3-/- ; Casp1-/- ; Ctsb-/- et Il17a-/- porteuses de tumeurs EL4 Bruchard M et al.Nat Med 2013 Objectifs Objectif principal Evaluer le taux de réponse scannographique à 2 mois chez des patients ayant un cancer colorectal avec métastases hépatiques traités par Anakinra et LV5FU2/bevacizumab Objectifs secondaires - Taux de réponse échographique à J15 - Taux de contrôle tumoral à 2, 4, 6, 9 et 12 mois - Taux de survie globale à 2, 4, 6, 9 et 12 mois - Taux et profil de tolérance - Tolérance, profil des effets indésirables - Survie sans progression - Immunitoring Schéma de l étude Résultats - efficacité Patients 2 mois 91 % (21pts/23) 4 mois 69% (16pts/23) 6 mois 38% (7pts/18) 8 mois 33% (6 pts/18) Médiane nombre de cycles: 9 Médiane de SSP: 4,25 mois Number of cycles RP + SD PD Résultats - efficacité Avant traitement 2 mois => SD RECIST => PR selon CHOI (70 UH vs 42 UH) Résultats - efficacité Avant traitement 4 mois => SD selon RECIST => PD selon CHO I (37UH vs 50 UH) 2 mois => SD selon RECIST => PR selon CHO I (62 UH vs 37 UH) 9 mois => PD selon RECIST => PD selon CHOI Résultats - toxicité Nbre patients = 10 (2 cycles) Grades 1 2 3 4 Neutropénie - - 2 (10%) - 3 (15%) 1 (5%) - - - 1 (5%) 1- - Mucite 1 (5%) - - - Rash 1 (5%) - - - Reaction locale point injection 2 (10%) - - - Transaminases Diarrhée Microenvironnement tumoral Hanahan D and Weinberg R. Cell 2011 Angiogénèse => sécrétion de facteurs proangiogeniques par les cellules tumorales => développement de nouveaux Vx < 2 mm3 secondaire à l hypoxie Molécules ciblant l angiogénèse Nouvelles molécules ciblant l angiogénèse Ang-1 sécrétée par les péricytes transmet des signaux antiprolifératifs reçus par les récepteurs Tie2 exprimée à la surface des cellules endothéliales Hanahan D and Weinberg R. Cell 2011 Etude de phase I - RG7221 Ac bispécifique anti-VEGF-A et anti-angiopoïétine 2 n n n • Toxicité vasculaire n = 42 - 1 hémorragie pulmonaire (grade 5) 2 schémas i.v. : /7 j ou /14 j 3-30 mg/kg, MTD non atteinte - HTA (grade 3) : 9 %-40 % (/14 j-/7 j) VEGF-A VEGFR1,2 • SSP à 8 semaines : 67 %-53 % (/14 j-/7 j) RG7221 Intégrine vasculaire Migration des cellules endothéliales Angiogenèse Déstabilisation de l’endothélium ANG-2 TIE-2 Hidalgo M, abstr. 2525, ASCO 2014 BI836880 Ac bispécifique anti-VEGF-A et anti-angiopoïétine 2 Phase I, non randomisé, en ouvert, multicentrique, en escalade de dose du BI836880 administré en IV toutes les semaines chez des patients présentant des tumeurs solides avancées è First in Man Objectif primaire Déterminer la dose maximale tolérée (MTD) du BI 36880 administré toute les semaines en IV et déterminer la dose recommandée pour la Phase II BI836880 dose level dose level 1 dose level 2 dose level 3 dose level 4 dose level 5 total dose (mg) 40 120 360 720 1440 limited to 1250 maximum dose increasement (%) 200 200 100 100 Microenvironnement tumoral Hanahan D and Weinberg R. Cell 2011 RO6874281 Targeting fibroblast activation protein-α (FAP) a fusion of a single IL-2v moiety to a human IgG1 (IgG1) antibody directed against FAP BP29842 Protocol Part A • Advanced and/or metastatic solid tumors who have progressed on a cancer therapy or for whom no effective standard therapy exists • FAP expression is found in > 90% of human epithelial malignancies Part B Part C FAP (Parts A, B and C), HER2 (Part B) and EGFR (Part C) expression will be analyzed retrospectively BP29842 Protocol Dose Escalation of RO6874281, following Obinutuzumab Pretreatment, in Combination with Trastuzumab (Part B) + Extension Part B BP29842 Protocol Dose Escalation of RO6874281, following Obinutuzumab Pretreatment, in Combination with Cetuximab (Part C) + Extension Part C Microenvironnement tumoral Hanahan D and Weinberg R. Cell 2011 JNJ-42756493 (pan-FGFR inhibiteur) JNJ-42756493 (pan-FGFR inhibiteur) • n = 45 (%) 60 2M Changement de taille des cibles selon RECIST 40 • Toxicité – Hyperphosphorémie (89 %) – 9 % toxicités de grade 3 imputables au JNJ 20 * 0 1M 8M -20 * * 4M 2M 3M -40 8M * Traitement en cours -60 3M -80 • DRP2 : 9 mg/j per os -100 5M 1 6 mg/j è Études de phase II à venir 2 3 9 mg/j 4 5 6 12 mg/j 7 8 9 12 mg 7 on/7 off 1 : cholangiocarcinome, 2 : sein, 3 : corticosurrénalome, 4 : CBNPC, 5 : sein, 6 : CBNPC, 7 : vessie, 8 : gliome, 9 : vessie M : mois Bahleda R, abstr. 250, ASCO 2014 JNJ-42756493 (pan-FGFR inhibiteur) Autre FGFR inhibiteur N = 37 GSK3052230 Tolcher AW et al. Cassier PA, Ann Oncol 2015 Microenvironnement tumoral Hanahan D and Weinberg R. Cell 2011 HGF inhibiteur N = 41 N = 19 Ficlatuzumab Patnaik A et al., BJC 2014 Tabernero J et al., Clin Cancer Res 2014 Microenvironnement tumoral Hanahan D and Weinberg R. Cell 2011 Emactuzumab (RG7155) Anticorps monoclonal anti-CSF1R dans les synovites villo-nodulaires CD68 CSF-1R CD163 Emactuzumab Immunosuppression CSF-1 Croissance tumorale TAM + IL10 Monocyte Apoptose Invasion/métastases Angiogenèse TAM : macrophages associés à la tumeur. • Phase I • extension: N = 80 (tumeurs solides) N = 19 (SVN) Cassier PA, abstr. 10504, ASCO 2014 Gomez-Roca CA, abstr. 3005 ASCo 2015, Emactuzumab (RG7155) Effets indésirables Œdème facial 31 (39) Asthénie 23 (29) Œdèmes périphériques Prurit n n 12 (15) 10 (13) Dose maximale tolérée : non atteinte Dose recommandée : 1 000 mg pendant 2 sem. Réponses métaboliques, TEP au 18FDG Évolution du SUV max (%) Tous grades, n (%) 75 55 35 15 -5 -25 Réponse métabolique partielle -45 • Réponses observées : sarcomes, mésothéliome, ovaire, sein è Peu toxique, développement possible en association, notamment avec les immunothérapies Cassier PA, abstr. 10504, ASCO 2014 Gomez-Roca CA, abstr. 3005 ASCo 2015, Emactuzumab (RG7155) Changement de taille des cibles selon RECIST (%) Profil de réponse au fil du temps Réponses métaboliques (EORTC) 15 patients sur 17 (88 %) 0 -20 RP -40 -60 -80 -100 0 50 100 150 200 Jours RO : 15 patients sur 18 (83 %) SSP à 22 mois : 17 patients sur 18 Reproduit avec l’aimable autorisation du Dr P. Cassier Cassier PA, abstr. 10504, ASCO 2014 Gomez-Roca CA, abstr. 3005 ASCo 2015, PLX3397 n ITK anti-CSF1R dans les synovites villo-nodulaires • Étude pilote • 1 000 mg/jour per os • n = 20 évaluables – RP : 60 % (12/20) – Stabilisation : 35 % (7/20) – Progression : 5 % (1/20) • Toxicités : fatigue, nausées, œdème périorbitaire Tap D, abstr. 10503, ASCO 2014 Microenvironnement tumoral Quail et al. Nature Medcicine 2013 Anti-PD-L1/TGFb Trap (MSB0011359C) n MSB0011359C is a bi-functional fusion protein designed to target 2 major mechanisms of immunosuppression in the tumor microenvironment 1. PD-1/PD-L1 immune checkpoint 2. TGFβ immunosuppressive cytokine Anti-PD-L1/TGFb Trap (MSB0011359C) Microenvironnement tumoral Quail et al. Nature Medcicine 2013 Ramucirumab et pembrolizumab Ramucirumab et pembrolizumab Protocole I4T-MC-JVDF Take home messages n Nombreux essais avec de nouvelles molécules ciblant le micro environnement n Rationnel pour associer plusieurs molécules n Tolérance plutôt satisfaisante
