Myélome multiple et sujets âgés – Multiple myeloma and elderly

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Correspondances en Onco-hématologie - Vol. III - n° 1 - janvier-février-mars 2008
dossier thématique
Coordinateur : Sylvain Choquet
R ÉSUMÉ
L’
incidence du myélome multiple (MM)
augmente de manière considérable avec
l’âge, pour devenir supérieure à 40 cas
sur 100 000 personnes par an chez le patient
masculin âgé de plus de 75 ans (1). Les études
épidémiologiques les plus récentes permettent
d’affirmer que plus de la moitié des patients
chez lesquels est diagnostiqué un MM sont âgés
de plus de 70 ans et que 20 % d’entre eux sont
âgés de plus de 80 ans (1-3). Durant la dernière
décennie, la survie des patients jeunes atteints
de MM, âgés essentiellement de moins de 60 ans,
s’est nettement améliorée (2, 3). Ce progrès est
lié à la généralisation de la pratique d’intensifi -
cation suivie d’autogreffe de cellules souches.
À l’inverse, seuls de très modestes progrès ont
Myélome multiple
et sujets âgés
Multiple myeloma and elderly patients
C. Hulin*, D. Ranta*
* Service d’hématologie et de médecine
interne, hôpitaux de Brabois,
CHU de Nancy, Vandœuvre-lès-Nancy.
Les associations melphalan-
prednisone-thalidomide (MPT) et
melphalan-prednisone-bortézomib
(MPV) ont prouvé, lors de larges études
de phase III, leur supériorité sur le
classique melphalan-prednisone (MP)
en termes de taux de réponse, de survie
sans événement et de survie globale. Ces
nouvelles associations sont en train de
devenir le traitement de choix pour une
majorité de patients âgés ne relevant pas
d’une intensifi cation suivie d’autogreffe
de cellules souches. Dans un futur proche,
l’association melphalan-prednisone-
lénalidomide (MPR) devrait se révéler
supérieure au MP. Ces nouvelles options
thérapeutiques vont offrir la possibilité
d’un traitement plus personnalisé,
adapté aux comorbidités présentées
par le patient, les trois nouveaux agents
ayant des profi ls de toxicité différents. Le
schéma MP ne restera indiqué que pour
une minorité de patients présentant des
comorbidités sévères et dont l’état général
est altéré. La comparaison des schémas à
base de melphalan aux schémas à base de
dexaméthasone nécessitera de nouvelles
études de phase III.
Mots-clés : Patients âgés – Myélome multiple –
Thalidomide – Bortézomib – Lénalidomide.
♦
Summary. Melphalan-prednisone-
thalidomide (MPT) and melphalan-
prednisone-bortezomib (MPV) have
been proved through large phase III
studies to be superior to melphalan-
prednisone (MP), in terms of response
rates, progression-free survival and
overall survival. These new combinations
currently appear to be the treatment of
choice for a large proportion of elderly
patients ineligible for autologous stem-
cell tranplantation. In a near future
melphalan-prednisone-lenalidomide
(MPR) will also be proved superior to MP.
These therapeutic options could lead to
more personalized treatment approaches,
based on patient comorbidities, as the
three novel therapies have somewhat
different toxicity profi les. MP would
be appropriate for only a minority of
patients with severe comorbidities or
poor peformans status. Comparison
of melphalan-based regimens to
dexamethasone-based regimens will
require large phase III trials.
Keywords: Elderly patients – Multiple
myeloma – Thalidomide – Bortezomib –
Lenalidomide.

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pu être objectivés pour les patients âgés de 60
à 69 ans, et aucun bénéfi ce en termes de survie
n’a été mis en évidence chez les patients les plus
âgés (2, 3). Il n’a jamais été décrit de différences
signifi catives lors du diagnostic de MM en ter-
mes de facteurs pronostiques liés à la maladie
entre des populations de sujets jeunes ou âgés.
Il existe en revanche une nette diminution de la
survie globale (SG) chez les sujets âgés, même en
cas de schémas thérapeutiques équivalents (1-
4). L’impact pronostique péjoratif de l’âge avancé
semble lié à la conjonction des divers facteurs que
sont la présence de comorbidités, le performans
status, les réserves physiologiques défi cientes,
le manque de support social et, plus particulière-
ment, un traitement spécifi que insuffi sant (5-7).
De surcroît, jusqu’à une période toute récente, les
patients âgés et, a fortiori, ceux qui sont très âgés
ne constituaient qu’une fraction marginale de la
population classiquement incluse dans les essais
thérapeutiques (1). L’association de melphalan et
de prednisone (MP), utilisée depuis les années
1960, est restée, jusqu’à une période toute récente,
le schéma thérapeutique le plus largement pres-
crit chez les patients âgés ne relevant pas d’une
procédure d’intensifi cation suivie d’autogreffe
de cellules souches (8, 9). Des associations plus
complexes de polychimiothérapies à base d’agents
alkylants ont été proposées par le passé et se sont
révélées source de toxicités supplémentaires sans
gain de survie comparativement au MP (10).
Toutefois, le “vieux” MP seul est en passe de
devenir obsolète depuis l’avènement récent de
son association avec le thalidomide chez le sujet
âgé, conduisant à un gain signifi catif en termes de
survie (11). La tendance actuelle visant à prendre
en compte les spécifi cités de cette population doit
se confi rmer afi n de préciser au mieux l’utilisation
des nouveaux agents que sont le thalidomide,
le bortézomib et le lénalidomide, seuls ou dans
diverses associations.
ASSOCIATIONS THÉRAPEUTIQUES
À BASE DE MELPHALAN ET DE PREDNISONE
Melphalan-prednisone et thalidomide
L’effi cacité du thalidomide a été initialement prou-
vée dans le cadre de MM en rechute ou réfractaire
(12). Son utilisation a ensuite été rapidement
testée en première ligne de traitement, en asso-
ciation avec le schéma MP. À ce jour, trois essais
successifs de phase III, l’un italien, les deux autres
menés par l’Intergroupe francophone du myélome
✔
(IFM) [IFM 99-06 et IFM 01-01], ont clairement
démontré la supériorité de l’association MP au
thalidomide (MPT) comparativement au MP seul
(11, 13, 14).
Profi ls des essais
Le Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell’
Adulto (GIMEMA) a comparé, de manière pros-
pective et randomisée, chez des patients âgés
de 60 à 85 ans, 6 cycles de MP (4 mg/m2 de melpha-
lan de J1 à J7) espacés de 4 semaines à un schéma
similaire associé à 100 mg/j de thalidomide (MPT)
en continu jusqu’à progression (13). Dans l’essai
IFM 99-06, étaient inclus des patients âgés de 65
à 75 ans (11). Le schéma MP était constitué de
12 cycles espacés de 6 semaines (0,25 mg/kg de
melphalan J1-J4, 2 mg/kg de prednisone J1-J4) ;
dans le schéma MPT, du thalidomide était ajouté
en continu à la posologie maximale de 400 mg/j, et
son administration cessait à l’issue du dernier cycle
de MP. Un troisième bras de traitement mettait en
œuvre une approche semi-intensive, constituée de
2 cycles de VAD (vincristine, doxorubicine, dexa-
méthasone), un recueil de cellules souches après
traitement par 3 g/m2 de cyclophosphamide, et une
double intensifi cation suivie d’autogreffe avec condi-
tionnement par melphalan à 100 mg/m2. De ce fait,
cet essai est le seul ayant comparé le schéma MPT
au MP ainsi qu’à une attitude intensive à condition-
nement réduit. L’essai IFM 01-01 avait pour première
particularité de ne s’adresser qu’aux patients âgés
de plus de 75 ans, une population habituellement
sous-représentée dans les essais thérapeutiques
malgré le fait qu’elle constitue 20 % de la totalité des
patients atteints de MM (14). La seconde particula-
rité de cet essai a été sa conception en double aveu-
gle versus placebo selon le schéma de traitement
suivant : 0,2 mg/kg de melphalan J1-J4, 2 mg/kg
de prednisone J1-J4 et 100 mg/j de thalidomide ou
placebo pendant 18 mois.
Résultats des essais (tableau I)
Dans les trois essais, la supériorité du schéma MPT
sur le schéma MP est clairement démontrée, tant
en termes de taux de réponse que de survie sans
événement (11, 13, 14). Dans les deux premiers
essais (IFM 99-06 et GIMEMA), les taux de réponse
obtenus avec le MPT s’avèrent superposables avec,
respectivement, 13 % et 16 % de réponse complète,
et 76 % de réponse globale dans les deux essais.
Dans l’essai IFM 01-01 portant sur des patients très
âgés, dont un tiers atteignaient plus de 80 ans, les
taux de réponse se révèlent légèrement inférieurs
(61 % de réponse globale et 7 % de réponse com-

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plète) mais toujours signifi cativement supérieurs à
ceux obtenus avec le schéma MP. Le temps médian
de survie sans événement concorde dans les trois
essais, allant de 24 à 27,5 mois. En ce qui concerne
la survie globale, seul un bénéfi ce non signifi catif
en faveur du MPT a été mis en évidence dans l’essai
GIMEMA. Dans les deux études IFM, l’avantage
du MPT observé en termes de survie sans événe-
ment a été converti en une augmentation signifi -
cative de la survie globale (IFM 99-06 : 52 mois,
IFM 01-01 : 45 mois) [11, 14]. Le gain dans les deux
études est de l’ordre de 18 mois en faveur du bras
MPT par rapport au bras MP. Pour tenter d’expliquer
cette différence, il est important de signaler que,
dans les 2 essais de l’IFM (99-06 et 01-01), la durée
médiane du traitement par thalidomide était de
11 et 13,5 mois respectivement contre seulement
8 mois dans l’étude italienne. Dans l’essai IFM 99-
06, le schéma MPT s’est également avéré signifi ca-
tivement supérieur, en termes de survie globale, à
l’approche thérapeutique semi-intensive (11).
Toxicité (tableau II)
Dans les trois études comparant MP et MPT, il
a été constaté, dans le bras MPT, une incidence
accrue des événements indésirables tels que som-
nolence, fatigue, constipation, neuropathie péri-
phérique et thrombose veineuse profonde (11, 13,
14). Dans les deux études de l’IFM, une augmenta-
tion signifi cative de la fréquence des neutropénies
de grade 3 ou 4 est observée dans le bras MPT,
toutefois sans augmentation du nombre d’épi-
sodes infectieux sévères (11, 14). Inversement,
dans l’essai rapporté par le GIMEMA, aucune
augmentation d’incidence des neutropénies n’a
été notée dans le bras MPT comparativement
au bras MP. En revanche, une augmentation du
nombre d’épisodes infectieux sévères a été rele-
vée (13). En l’absence de prophylaxie antithrom-
botique, l’incidence des thromboses veineuses
profondes dans le bras MPT varie de 7 à 20 %.
Dans l’étude du GIMEMA, l’introduction d’une
prophylaxie par énoxaparine a permis de réduire
de 20 % à 3 % l’incidence des thromboses veineu-
ses. Les thromboses surviennent habituellement
de manière précoce (90 % dans les 4 premiers
mois). La toxicité neurologique périphérique
du thalidomide se déclare classiquement après
une utilisation prolongée et représente un motif
fréquent d’arrêt de traitement. Après 12 mois
de traitement par thalidomide, plus de 50 % des
patients souffrent de neuropathie périphérique ;
toutefois, dans la très grande majorité des cas,
celle-ci est de grade modéré 1 ou 2. L’incidence
des neuropathies sévères de grade 3 ou 4 varie
de 2 % à 8 %. L’incidence de la neurotoxicité péri-
phérique pourra être réduite par une diminution
de la durée du traitement ainsi que par l’utilisation
de faible posologie. La prescription systématique
de prophylaxie thrombotique devrait contribuer
à la diminution des thromboses veineuses. Bien
que la gestion des effets indésirables liés à la
prescription de thalidomide ait grandement pro-
gressé durant ces dernières années, la posologie
ainsi que la durée de traitement optimales ne sont
pas encore clairement défi nies.
Melphalan-prednisone et bortézomib
Le bortézomib, premier inhibiteur du protéasome,
a initialement prouvé son effi cacité dans le traite-
ment du MM en situation de rechute ou réfractaire
à la dexaméthasone (15). Sur la base de ces résul-
tats prometteurs, le groupe espagnol PETHEMA
a initié une étude de phase I/II visant à évaluer
l’effi cacité du schéma MP associé au bortézomib
(MPV) en traitement de première ligne du MM du
✔
Tableau II. Toxicité des différents essais thérapeutiques de première ligne chez le sujet âgé
atteint de myélome multiple.
MPT
IFM (99-06/01-01) MPT GIMEMA MPV VISTA MPR A. Palumbo
et al.
Rev/Dex
(ECOG)
high/low
Infection (%) 17/- 10 7
(pneumonia)
9,5 -/-
Thrombose/
embolie (%)
12/7 12 1 5 25/9
Neutropénie (%) 41/23 22 40 52 12/19
Neuropathie (%) 6/2 8 14 0 2/1,5
Coût + + +++ +++ ++++
- : données inconnues ; + : indicateur semi-quantitatif.
Tableau I. Effi cacité des différents essais thérapeutiques de première ligne chez le sujet âgé
atteint de myélome multiple.
MPT
IFM (99-06/01-01) MPT GIMEMA MPV VISTA MPR A. Palumbo
et al.
Rev/Dex
(ECOG)
high/low
Réponse
globale (%)
76/62 77 71 81 82/71
Réponse
complète (%)
13/7 25 30 24 4/2
Survie sans
progression
28 m/24 m 54 % à 24 m 24 m (TTP*) 75 % à 24 m 19 m/21,8 m
Survie globale 54 m/45 m 80 % à 36 m 82 % à 24 m 91 % à 24 m 67 %/82 %
à 24 m
* TTP : temps médian jusqu’à progression ; MPV : melphalan-prednisone et bortézomib ; Rev/Dex : lénalidomide-dexa-
méthasone.

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sujet âgé (16). Le schéma MPV était constitué
de 4 cycles d’induction espacés de 6 semaines
(bortézomib à J1, J4, J8, J11, J22, J25, J29 et J32)
suivis de 5 cycles de consolidation (bortézomib à
J1, J8, J15 et J22) en association avec 9 mg/m
2
de
melphalan et 60 mg/m2 de prednisone de J1 à J4.
Chez les 60 patients inclus, dont l’âge médian
était de 75 ans, le taux de réponse globale était
de 89 % dont 32 % de réponse complète. Le temps
médian avant progression était de 27,2 mois et
la survie globale estimée à 3 ans, de 85 %. La
tolérance s’est révélée acceptable, les principaux
effets indésirables (grade 3/4) étant des cas de
thrombopénie et de neutropénie (40-50 %), des
neuropathies périphériques (17 %) et des diar-
rhées (16 %). Ces résultats très probants ont été à
l’origine de la conception de l’essai international
de phase III VISTA (Velcade as Initial Standard
TherApy) visant à comparer ce schéma novateur
MPV au classique schéma MP (17). Les résultats
initiaux de cette étude viennent d’être rappor-
tés à l’occasion du congrès 2007 de l’American
Society of Hematology (ASH) et ont confi rmé la
supériorité attendue signifi cative du schéma MPV
comparativement au schéma MP (tableau I) en
termes de réponse (71 % de réponse globale, 30 %
de réponse complète), de survie sans progression
(médiane estimée à 24 mois) et de survie globale
(82 % à 24 mois). Il a également été observé une
augmentation de l’incidence des effets toxiques
(de grade 3 ou 4) du schéma MPV comparati-
vement au classique schéma MP (tableau II),
notamment des neutropénies (40 %) ainsi que
des neuropathies périphériques (14 %). Cette très
large étude randomisée, en consacrant l’associa-
tion MP plus bortézomib, confi rme que l’ancien
MP doit défi nitivement tomber en désuétude.
Melphalan-prednisone et lénalidomide
Une nouvelle voie de développement dans le trai-
tement du MM est l’émergence d’agents dérivés
du thalidomide, potentiellement plus puissants
et occasionnant moins d’effets indésirables. Le
lénalidomide est le premier représentant de cette
nouvelle catégorie d’immunomodulateurs, et il
a démontré son effi cacité dans des études tant
précliniques que cliniques, dans le cas du MM
en situation de rechute ou réfractaire, seul ou
en association avec la dexaméthasone (18). Les
résultats d’une étude de phase I/II, incluant
54 patients, testant l’association du MP au lénali-
domide (MPR) en première ligne de traitement du
MM ont été récemment publiés (19). La posologie
maximale tolérée mise en évidence à l’occasion
✔
de cette étude est la suivante : 0,18 mg/kg de
melphalan de J1 à J4, 2 mg/kg de prednisone
de J1 à J4 et 10 mg/j de lénalidomide de J1 à J21,
les cycles étant espacés de 4 semaines. Les taux
de réponse globale et complète sont respective-
ment de 81 % et 24 %. Les médianes de survie
sans progression et de survie globale à 2 ans
sont respectivement de 75 % et 91 % (tableau I).
La toxicité principale est hématologique (de
grade 3/4), avec 52 % de neutropénie et 24 %
de thrombopénie (tableau II). Plus de la moitié
des patients nécessiteront l’emploi de facteurs de
croissance. Ces résultats à nouveau prometteurs
ont été à l’origine de l’initiation d’un important
essai randomisé de phase III, actuellement en
cours, comparant MPR à MP.
ASSOCIATIONS THÉRAPEUTIQUES
À BASE DE DEXAMÉTHASONE
Les glucocorticoïdes sont connus de longue date
comme effi caces dans le traitement du MM, que
ce soit en cas de rechute ou en première ligne.
Dans les années 1990, la dexaméthasone à haute
dose, considérée comme une option thérapeu-
tique simple, effi cace et peu toxique a été large-
ment utilisée en première ligne de traitement,
notamment en Amérique du Nord. La réputation
de faible toxicité de la dexaméthasone à haute
dose a été ensuite battue en brèche, notamment
à l’occasion de l’essai IFM 95-01 (9). Cet essai
comparait, chez 488 patients âgés de 65 à 75 ans
et atteints d’un MM de novo, le schéma MP clas-
sique à trois schémas : dexaméthasone seule,
dexaméthasone et melphalan, dexaméthasone et
interféron. Les événements toxiques non hémato-
logiques avaient signifi cativement augmenté dans
les bras à base de dexaméthasone comparative-
ment au bras MP. Une étude récente européenne
de phase III a comparé, chez des patients âgés
présentant un MM de novo, le schéma MP à une
association de thalidomide et de dexaméthasone
(Thal/Dex). Les premiers résultats intermédiaires
font état d’un taux de réponses globale et com-
plète supérieur dans le bras Thal/Dex, mais au
prix d’une toxicité non hématologique impor-
tante. L’association de cyclophosphamide, de
thalidomide et de dexaméthasone à posologie
réduite est en cours d’évaluation au Royaume-Uni
à l’occasion d’un essai de phase III comparant
cette association au classique schéma MP chez
des patients atteints d’un MM de novo ne relevant
pas d’une intensifi cation suivie d’autogreffe de

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Myélome multiple et sujets âgés
cellules souches : les résultats sont prochaine-
ment attendus.
S’il paraît patent que la fréquence des effets
toxiques sévères croît proportionnellement à
la posologie de dexaméthasone, la posologie
minimale effi cace de dexaméthasone dans le trai-
tement du MM n’est pas clairement identifi ée.
L’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
a initié une large étude randomisée comparant
l’association de lénalidomide (25 mg/j de J1 à J21)
à de la dexaméthasone à haute dose (40 mg/j J1-
J4, J9-J12, J17-J20) ou à faible dose (40 mg à J1, J8,
J15 et J22) [Rev/Dex] (20). Au total, 445 patients
ont été randomisés, dont 233 étaient âgés de
plus de 65 ans. Le taux de réponse globale est
légèrement supérieur dans le bras haute dose
(82 % versus 71 %). En revanche, la survie sans
progression est meilleure dans le bras faible dose
(médiane à 21,8 mois versus 19 mois), ainsi que
la survie globale estimée à 2 ans (82 % versus
67 %) [tableau I]. Par ailleurs, la diminution de
la toxicité dans le bras faible dose est confi rmée
de manière signifi cative, notamment en termes
de thrombose veineuse et d’épisodes infectieux
(tableau II). Ces résultats très prometteurs
fondent, pour l’IFM, la prochaine initiation d’une
large étude de phase III comparant le schéma
MPT à un schéma associant le lénalidomide à la
dexaméthasone à faible dose (IFM 2007-01).
CONCLUSION
Le schéma MP est resté pendant plusieurs
décennies le traitement de référence du sujet
âgé présentant un MM de novo ne relevant pas
d’une intensifi cation suivie d’autogreffe de cel-
lules souches. Trois larges études randomisées
de phase III, dont les résultats concordent, ont
démontré la supériorité de l’association MPT sur
le schéma MP, ce qui conduit à considérer cette
association comme un nouveau traitement de
référence pour tous les patients âgés de plus de
65 ans, sans limite d’âge. Les premiers résultats
de l’étude VISTA ont démontré également la supé-
riorité de l’association MPV sur le schéma MP,
cette association étant aussi considérée comme
une option thérapeutique particulièrement effi -
cace. Les résultats initiaux des associations MPR
et Rev/Dex témoignent d’une grande effi cacité
en traitement de première ligne du MM du sujet
âgé. L’ensemble de ces options thérapeutiques
nouvelles, aux toxicités tout à fait acceptables
et aux profi ls différents, laissent entrevoir, dans
un avenir proche, des possibilités de traitement
personnalisé adapté au status du patient et à
ses comorbidités éventuelles. Une nouvelle ère
de progrès thérapeutique s’ouvre enfi n pour ces
patients âgés, sans restriction d’âge. ■
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