Régulation de la Glycémie
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Cours du 10/12/2009 (1er cours du 2ème semestre) Intégration des métabolismes glucidique, protidique, lipidique Régulation de la glycémie PLAN I-Généralités II-Voies métaboliques de la phase post-prandiale et de la phase de jeûne III-Contrôle neuro-hormonal du métabolisme énergétique 1) Insuline 2) Glucagon 3) Actions métaboliques de l’adrénaline 4) Autres hormones IV-Métabolisme énergétique lors de l’exercice V-Physiopathologie : diabète et résistance à l’insuline I. Généralités Notre organisme est en constant renouvellement de molécule, de forme et de structure et ceci grâce la matière organique que l’on prend de notre environnement. Si l’énergie interne d’un individu ne varie pas, (c'est-à-dire que cet individu a une température, une masse corporelle et une composition constante), chaque jour nos entrées d’énergie sont exactement égales à nos sorties d’énergie. Donc la balance est équilibrée. Les sorties d’énergie existent soit sous forme de chaleur, soit sous forme de travail mécanique externe. Tout ce qu’on mange (les glucides, les lipides…) sont oxydés pour donner au final du CO2 et de l’eau, éventuellement pour les protéines de l’ammoniac. Ceci nous aide à produire au niveau de nos cellules de l’énergie. Dans toute cette transformation, de l’énergie thermique est produite et on perd 60% dans cette énergie thermique. L’énergie chimique qui est la forme ATP ne représente que 40% du total. Et c’est làdessus que l’on va pouvoir assurer toutes nos fonctions cellulaires de synthèse, tout notre travail mécanique (muscles). Donc l’essentiel de ce qu’on absorbe chaque jour sert a produire de l’énergie. Néanmoins notre organisme est en constant renouvellement sauf l’ADN : en permanence on a quand même une synthèse et une dégradation de molécules pour être à l’équilibre. Donc pour permettre ce renouvellement il faut que notre alimentation, en plus des calories, nous apporte aussi des protéines (au minimum 1g/kg de masse corporelle), des acides aminés essentiels, certains acides gras et des vitamines. 1 Le grand principe (important) : Dans nos cellules se passe l’interconvertibilité moléculaire, c'est-à-dire que la plupart de nos cellules, avec des degrés variables suivant les tissus, (la plus forte la dedans étant l’hépatocyte), ont la capacité de transformer une molécule en une autre, ce qui est extrêmement important pour la suite. Par exemple, à partir de la polymérisation du glucose on obtient du glycogène et si on dépolymérise le glycogène, on a du glucose. Mais on peut aussi faire des choses plus compliquées à partir du glucose comme des acides gras (par la cellule hépatique) et aussi à partir des acides aminés on peut obtenir du glucose (cependant, la réciproque n’est pas vraie). Toutes ces transformations ne se font pas au hasard, il y a un système de régulation hormonale et de régulation par le système nerveux autonome qui va nous donner le sens de ces différentes réactions dans les tissus. Les 3 principaux tissus dont on va parler aujourd’hui sont les acteurs majeurs du métabolisme énergétique, il y a : En premier chef le foie qui a des propriétés uniques Les muscles qui constituent l’essentiel des cellules pondéralement de notre corps Le tissu adipeux Il faut savoir que nos neurones, contrairement aux autres cellules de notre organisme, ne sont capables de métaboliser que le glucose, ils ne peuvent pas métaboliser les acides gras (ils ne disposent pas des enzymes nécessaires). Donc forcément le cerveau est extrêmement dépendant de son apport en glucose, il faut donc qu’il y ait un débit cérébral correct, mais aussi que la glycémie (donc la concentration plasmatique de glucose) reste constante, même à distance d’un repas. Les autres organes, sans glucose se débrouillent très bien, le cerveau non. Donc l’intérêt du maintien de la régulation de la glycémie est de permettre la survie du cerveau. La glycémie normale (ou concentration plasmatique de glucose), en général est mesurée à jeun car elle est influencée par les repas. Elle peut varier si tout va bien entre 4 et 5.5 mmol/L ce qui équivaut à 0.9 à 1 g/L. Après les repas, cela dépend du contenu et de la charge du repas, mais elle peut s’élever jusqu’à 8 mmol/L. Un repas moyen est composé de 65% de glucide, 25% de lipide et 10% de protide. Une hypoglycémie sévère donc avec une glycémie qui passe en dessous de 2mmol/L soit 0.35g/L peut entrainer des conséquences très délétères comme un coma et si cela se prolonge, on observe la mort des cellules cérébrales. II. Les voies métaboliques de la phase post-prandiale et de la phase de jeûne Le problème c’est que notre apport alimentaire est discontinu, il est rythmé par 3 repas par jour. On distingue la phase post-prandiale qui est le temps de la digestion (environ dans les 4h qui suivent le repas), la ou les substrats énergétiques arrivent dans notre sang ; et puis la phase de jeûne. Pendant la phase post-prandiale, l’essentiel de nos besoins en énergie est couvert par les glucides que l’on vient d’ingérer. Ils sont majoritaires en proportion dans un repas normal, et ce sont eux qui vont servir à produire l’énergie pour à peu près toutes nos cellules. En phase post prandiale également, l’essentiel des graisses que l’on a absorbées 2 et des acides aminés sont mis en réserve essentiellement sous forme de triglycérides dans le tissu adipeux. Les triglycérides sont très intéressant car ce sont des lipides, ils produisent beaucoup d’énergie pour peu de volume. D’autant plus que dans le tissu adipeux il n’y a pratiquement que des lipides, avec seulement 15% d’eau. Donc le tissu adipeux est très intéressant car il permet un fort rendement énergétique, avec un minimum de volume et de poids. Pendant les phases de jeûne (fin de matinée, fin d’après-midi et une bonne partie de la nuit), on n’ingère plus de glucose, donc pour maintenir une glycémie à peu près constante, il va falloir que notre organisme produise du glucose, le synthétise et le remette dans la circulation. En effet, le glucose va être utilisé essentiellement par le système nerveux qui encore une fois ne consomme que ça. Le grand artisan de ceci est le foie, le seul organe qui soit capable de synthétiser et de libérer le glucose dans la circulation. Les autres organes, pour avoir leur énergie, vont utiliser essentiellement d’autres substrats que le glucose (qui sera réservé au cerveau) qui sont les lipides endogènes qui vont être libérés du tissu adipeux. a. Les grandes voies métaboliques qui surviennent en postprandiale (Schéma) : Après la digestion, les glucides vont arriver au niveau du foie, par la veine porte, sous forme non pas essentiellement de glucose mais de galactose et de fructose. Ils entrent dans le foie et immédiatement le galactose et le fructose sont transformés en glucose. Le glucose va être le véhicule des glucides dans le sang. Immédiatement le foie va polymériser ce glucose pour former du glycogène (par la glycogène synthase) c’est la mise en réserve. Il va pouvoir aussi à partir de ce glucose qui est très abondant former du glycérophosphate d’une part et des acides gras d’autre part et si les 2 s’associent, cela nous forme des triglycérides. Ces triglycérides ne vont pas rester dans le foie, ils vont s’associer à des lipoprotéines de très bas poids moléculaires (VLDL) qui vont aller dans la circulation apporter des triglycérides aux différents tissus et en particulier au tissu adipeux. Les capillaires des tissus adipeux sont particulièrement riches en lipoprotéine lipase qui vont contribuer à cliver ces VLDL, à couper les triglycérides (mono glycérides et acides gras) et les acides gras rentrent dans la cellule adipeuse où ils peuvent participer à la reformation de triglycérides. Tout le glucose n’est quand même pas capté par le foie, il en passe dans la circulation, et là il va pénétrer dans le muscle qui, comme au niveau du foie, va pouvoir fabriquer du glycogène musculaire. Au niveau des tissus adipeux, le glucose entre également, il va former du glycérolphosphate, il peut aussi former des acides gras (comme le foie) et tout ça va participer à la formation des triglycérides. Le glucose entre dans n’importe quelle cellule et il subit la glycolyse puis le cycle de Krebs et il est capable de fournir de l’énergie moyennant une production de CO2 et d’H20. Donc quand il y a plein de glucose, on le met en réserve et on l’utilise pour fonctionner. Les acides aminés, après digestion, viennent aussi dans la circulation de la veine porte et arrivent au niveau du foie. Là ils ont un devenir un peu particulier, c'est-à-dire que le foie est capable à 3 partir d’acides aminés dits glucoformateurs, après désamination, de former du glucose, qui peut donc être utilisé, rentrer dans le cycle de Krebs et produire l’énergie dont a besoin le foie. Donc en période post-prandiale, le foie, pour ses besoins à lui, est capable à partir d’acide aminés glucoformateurs de produire de l’énergie. Mais il y a aussi d’autres acides aminés cétoformateurs qui peuvent donner des acides gras qui vont entrer dans la fabrication des triglycérides. Les acides aminés ne peuvent pas être stockés tels quels, il faut obligatoirement qu’ils soient transformés notamment en triglycérides, éventuellement en glucose. Donc pas de réserve protéique : ainsi si on mange des aliments hyper protéinés, ça ne donnera pas de muscle mais de la graisse. Les acides aminés qui ne sont pas directement captés par le foie, peuvent aussi rentrer dans le muscle et servir à la synthèse de protéines musculaires. Les lipides ingérés pendant la digestion : Au niveau du tube digestif, les triglycérides utilisent principalement les lymphatiques (les chylifères intestinaux sous forme de chylomicrons). Ces chylomicrons vont pouvoir être clivés par la lipoprotéine-lipase (LPL) au niveau du tissu adipeux et y permettre l’entrée et le stockage d’acides gras sous forme de triglycérides. Les acides gras au niveau du tissu adipeux peuvent aussi provenir des VLDL qui sont fabriqués dans le foie, (comme dit précédemment), des chylomicrons qui viennent par les lymphatiques intestinaux sans passer par le foie, et du métabolisme du glucose que capte le tissu adipeux => notion d’interconvertibilité. Ce qu’il faut retenir : Pendant cette phase là, l’essentiel de notre énergie provient de l’oxydation du glucose qui est à ce moment-là abondant dans toutes les cellules. Une grande partie des glucides ingérés est mise en réserve sous forme de glycogène dans le foie et les muscles ; et sous forme de triglycérides dans le tissu adipeux. L’essentiel des lipides ingérés est stocké sous forme de triglycérides dans le tissu adipeux. Les acides aminés qui ne servent pas à la synthèse protéique comme dans le muscle par exemple, sont mis en réserve sous forme de triglycérides dans le tissu adipeux. b. Les voies métaboliques pendant la phase de jeûne : Rien n’arrive par le tube digestif mais on doit maintenir une glycémie correcte et donner suffisamment de substrat aux différents organes. 1ère source de glucose : glycogénogénèse hépatique Le foie va ici avoir un rôle capital car il va synthétiser le glucose et le libérer dans la circulation. À ce moment-là, il va y avoir dépolymérisation du glycogène hépatique qui va donner du glucose-6-phosphate par la glycogène phosphorylase, qui va ensuite être déphosphorylé et transformé en glucose pour pouvoir aller dans la circulation et ravitailler le système nerveux qui n’utilise que ça. 2ème source de glucose : néoglucogenèse à partir du glycérol Les autres organes vont plutôt utiliser des acides gras ; ce qui va se passer au niveau du tissu adipeux, c’est que les triglycérides vont subir une lipolyse en glycérol d’une part et en acides gras d’autre part. Ce glycérol peut repartir dans la circulation et au niveau du foie, il peut être transformé en glucose. Le tissu adipeux ne peut pas faire cette transformation glycérol => glucose, seul le foie en est capable. 4 3ème source de glucose : néoglucogenèse à partir acides pyruvique et lactique musculaire Le muscle possède aussi du glycogène, celui-ci va subir une glycogénolyse. Cependant cette réaction produit du glucose-6-phosphate qui ne traverse pas les membranes, et le muscle ne possède pas la phosphatase qui est présente dans le foie permettant la transformation en glucose. Mais ce glucose-6-phosphate va pouvoir entrer dans la glycolyse et produire de l’acide lactique et de l’acide pyruvique. Ceux-là peuvent sortir du muscle et aller dans le foie qui peut les transformer en glucose. 4ème source de glucose : néoglucogenèse à partir de protéines musculaires Au niveau du muscle, en situation de jeûne prolongé, on a une protéolyse de protéines en excès qui va donner des acides aminés et ceux-ci vont repasser dans la circulation et aller au foie. Et à partir de ces acides aminés, notamment ceux qui sont dits glucoformateurs, après désamination peuvent redonner du glucose. La néoglucogenèse est la transformation de substrat qui n’est pas d’origine glucidique en glucose. La néoglucogenèse arrive après consommation du glycogène disponible, donc pour des jeûnes prolongés. Si on reçoit des vitamines et que boit de l’eau, on peut tenir un ou deux mois sans manger. En dehors du système nerveux, les autres organes vont préférentiellement utiliser des acides gras et les lipides venant de la lipolyse, pour les métaboliser et produire de l’énergie. En cas de jeûne un peu prolongé, les acides gras peuvent aller au niveau du foie et être transformés en corps cétoniques (l’acétone par exemple qui peut traverser la membrane alvéolocapillaire et se retrouver dans le gaz alvéolaire et être expiré, c’est pour cela que ceux qui sont à jeun depuis assez longtemps ont cette odeur d’acétone). Ces corps cétoniques peuvent être utilisés pour fournir de l’énergie aux tissus et après quelques jours au cerveau (après transformation par le foie). Sur le plan quantitatif : Les réserves glycogéniques du foie sont d’à peu près 100g, ce qui fait 400Kcal (ce qui n’est pas énorme à côté de ce que l’on consomme par jour environ 2000-3000Kcal selon la taille, le sexe, l’exercice musculaire…), et on voit tout de suite que ça ne suffira pas à des jeûnes prolongés. La néoglucogénèse, au terme de 24h de jeûne, est capable de produire au niveau du foie 180g de glucose soit 720Kcal, ce n’est pas énorme mais suffisant pour amener le glucose au système nerveux. Il faudra absolument une mobilisation de triglycérides du tissu adipeux pour nourrir et produire de l’énergie au niveau des autres organes. Quel système règle tout ça? Comment les cellules savent quelle voie métabolique utiliser ? Pour cela il existe un système de contrôle neuro-hormonal qui implique un certain nombre d’hormones et le système nerveux autonome. 5 III. Contrôle neuro-hormonal du métabolisme énergétique Une hormone est une substance chimique messagère de notre organisme, qui assure la transmission d’informations dans la régulation des fonctions organiques et métaboliques. Les hormones sont synthétisées au niveau des glandes ou cellules endocrines et sont distribuées aux tissus par voie circulatoire. Les hormones qui interviennent dans le métabolisme énergétique et dans la régulation de la glycémie sont : l’insuline (qui est le 1er chef de file), le glucagon, l’adrénaline, GH (Growth Hormone ou hormone de croissance), glucocorticoïdes comme le cortisol (à ne pas confondre avec les minéralocorticostéroïdes comme l’aldostérone…) etc. a. L’insuline Elle est synthétisée par le pancréas endocrine et en particulier au niveau des cellules β des îlots de Langherans. En parallèle, le pancréas synthétise aussi le glucagon (au niveau des cellules α) et la somatostatine (au niveau des cellules δ). L’insuline est une hormone peptidique de 51 acides aminés, qui est d’abord synthétisée sous forme de pro-insuline (molécule en boucle) constituée de ponts disulfures. Cette pro-insuline est produite dans des granules de stockage des cellules β des îlots de Langherans, puis une endopeptidase viendra cliver et libérer l’insuline avec sa double chaîne et ses 2 ponts disulfures + un peptide C (dont on ne connait pas l’action métabolique). Comme la plupart des hormones peptidiques, la demi-vie de l’insuline n’est pas très longue car elle est catabolisée au niveau des tissus, notamment au niveau du foie et du rein, par une insulinase qui la détruit. En particulier lors du passage hépatique, il y a 40% de l’insuline qui est déjà dégradée. D’où une demi-vie courte de moins de 10 minutes. Au niveau de la cellule, l’insuline va se fixer à ses récepteurs spécifiques qui appartiennent à la famille des récepteurs de croissance. Ce sont des hétéro-tétramères faits de 2 sous-unités α et de 2 sous-unités β, ces dernières sont transmembranaires et intracellulaires et possèdent une activité tyrosine kinase (càd capables de phosphoryler sur des tyrosines). Quand l’insuline se fixe à son récepteur, les 2 sous-unités β s’auto-phosphoryle entre elles sur des tyrosines, ce qui les active, et sont capables également de phosphoryler des molécules qu’on appelle « les substrats des récepteurs à l’insuline » (IRS en anglais, c’est en quelque sorte le second messager). Ces IRS vont être responsables de la transduction du signal (celle-ci dépend du type cellulaire, donc ne sera pas détaillé). L’insuline aura des effets métaboliques et mitogéniques (sur la croissance cellulaire) et ça dans à peu près toutes les cellules de l’organisme et pas seulement dans les tissus où il y a des actions métaboliques. Si on simplifie les effets métaboliques ce sont surtout les voies de PI3-kinase et les effets métaboliques c’est surtout les voies des MAP-kinases (on ne rentrera pas plus dans le détail). Suite à la fixation, à l’auto-phosphorylation des IRS, le complexe insuline/récepteur va être internalisé et dégradé. L’insuline est la principale hormone de l’anabolisme : Elle permet la mise en réserve de substrats glucidiques et lipidiques dans les tissus cibles (foie, tissu adipeux, muscles) juste après un repas. 6 Elle favorise l’expression d’un certain nombre de gènes et la synthèse de protéines et ce dans toutes les cellules, ceci jouant sur la prolifération et la différenciation des cellules. Cela ne se limite donc pas qu’à des effets métaboliques. L’insuline est la seule hormone ayant un effet hypoglycémiant. Dans toutes les cellules, l’insuline : - Augmente la synthèse protéique - Joue sur l’expression des gènes - Diminue l’apoptose - Augmente la synthèse d’ADN Dans les tissus cibles (foie, muscles, tissus adipeux), l’insuline (important) : - Favorise le transport du glucose, donc son entrée dans le muscle et le tissu adipeux - Favorise la lipogenèse, donc la formation des triglycérides dans le foie et le tissu adipeux - Favorise la glycogénogénèse dans le muscle et le foie 1. INSULINE ET TRANSPORT DE GLUCOSE On va voir comment ça joue sur le transport du glucose, le glucose n'entre pas comme ça dans les membranes, il a besoin de transporteur. Il y a 2 types de transporteurs: Le co-transport sodium-glucose (SGLT) est exprimé au niveau des entérocytes et au niveau des cellules épithéliales rénales. Au niveau du tubule proximal, ce système est secondairement actif car il permet de faire entrer du glucose dans la cellule contre son gradient de concentration. Le glucose pour entrer se sert du gradient de l'ion sodium (sodium veut toujours entrer dans la cellule). C’est la pompe Na/K-ATPase permet de garder ce gradient de concentration. Mais ce n’est pas du tout régulé par l’insuline. Les transporteurs du glucose (GLUT) : c’est ce qui nous intéresse le plus. C’est un transporteur qui facilite le passage de la membrane mais selon le gradient de concentration. Donc il permet une diffusion passive. Tous ces GLUT (il y en a 6 ou 7) ne sont pas régulés par l'insuline. Le seul régulé par l’insuline est le GLUT4. -Le GLUT1 n'est absolument pas régulé par l'insuline, il est ubiquitaire, ça veut dire qu'il y en a dans toute les cellules. -Le GLUT2 est plus intéressant, il n’est pas régulé par l'insuline mais il est présent dans les hépatocytes et les cellules bêta du pancréas. Il a la particularité ne pas être régulé par l'insuline et d'avoir une faible affinité pour le glucose (constante de michaélis Km= 42millimolaires). Donc pour une glycémie de 5-8 millimolaires, il est loin d'être saturé. Cela veut dire que le glucose va d'autant plus entrer que sa concentration extracellulaire va être élevé. -Le GLUT3 : c’est celui des neurones. Contrairement au précédent, il a une très forte affinité pour le glucose, il le laisse facilement rentrer. C'est logique car le neurone a besoin de glucose pour vivre donc il faut faciliter cette entrée. Ce n’est pas régulé par l'insuline et heureusement car on ne produit pas de l'insuline tout le temps et donc si ce transporteur était régulé on aurait des soucis. 7 -Le GLUT4 est régulé par l'insuline, il est dans le muscle et dans le tissu adipeux. L'action de l'insuline est simple, ce transporteur est synthétisé par la cellule mais il ne va pas spontanément à la membrane. Il est bloqué dans des vésicules cytoplasmiques et sous l'effet de l'insuline il va aller à la membrane. Donc sans insuline il n’y a pas d'entrée de glucose. Elle permet ainsi l'adressage de GLUT4 à la membrane plasmique. Après un repas, la quantité de sucre dans le sang est détectée par le pancréas. Ce dernier va libérer son insuline et le glucose va donc entrer dans le muscle et les tissus adipeux : la glycémie diminue. (Sinon il en resterait dans le sang, ce qui est mauvais pour la santé). 2. EFFET DE L’INSULINE SUR LE FOIE Au niveau du foie, l’insuline augmente la consommation de glucose et diminue sa production par le foie. Donc elle augmente la glycolyse et inhibe la glycogénolyse et la néoglucogenèse. Sur le poly, elle a résumé les grandes voies et les enzymes cibles de l'insuline: -Pour la glycogénogenèse, c'est la glycogène synthase qui est stimulée -Pour la glycolyse, le glucose doit être phosphorylé, c'est la glucokinase qui est une enzyme du foie stimulée par l’insuline. Ce qui est inhibé, c'est la glycogénolyse. La glycogène-phosphorylase va dépolymériser le glycogène. (Elle ne détaille pas trop tout ce qui est biochimique) 3. EFFET DE L’INSULINE SUR LE MUSCLE Au niveau du muscle, l'insuline permet l’entrée du glucose. Elle favorise la glycogénogenèse et la glycolyse. Elle active la glycogène-synthase du muscle pour faire du glycogène. La glycolyse peut donner du lactate qui peut ressortir de la cellule et de l'acétyl-CoA qui entre dans le Cycle de Krebs. L’insuline a aussi un rôle sur les acides aminés : elle favorise l'entré des acides aminés et la synthèse protéique. 4. EFFET DE L’INSULINE SUR LE TISSU ADIPEUX Dans le tissu adipeux, l'insuline permet l'entrée du glucose et la lipogenèse (=formation de triglycérides). Cela commence par la glycolyse. Puis l'acétyl coA va produire du malonyle coA et après grâce à l’acide gras synthase la production d'acide gras. Ces acides gras vont s’associer à différents phosphates pour donner des triglycérides. Autre effet : elle active la lipoprotéine lipase qui permet de récupérer des acides gras à partir de lipoprotéines comme les VLDL. Les acides gras entrant dans la cellule reforment des triglycérides. Elle inhibe la lipolyse, c'est très logique. 5. MISE EN JEU DE LA SÉCRETION D’INSULINE La première chose qui stimule la production d'insuline par les cellules beta est la glycémie, mais il y a d'autres choses: les acides aminés, les acides gras, les corps cétoniques, l'acétylcholine, la gastrine, la sécrétine, et les incrétines dont nous a parlé Henry Vandewalle comme les GIP et les GLP qui sont des hormones produites par l'intestin grêle. Quand les substrats commencent à 8 être digérés, cela va donner un signal au niveau des cellules beta avant que le taux de glucose sanguin ne soit élevé. Donc les hormones digestives vont précéder l'augmentation du glucose sanguin pour que l'insuline commence à être sécrétée. Pour pas risquer l'hypoglycémie, l'action de ces incrétines ne se produit que si la glycémie est normale, si on est en hypoglycémie, il n'y aura pas cette action. En plus de tout cela, l'hormone de croissance et le cortisol stimulent l'insuline. Par contre l'adrénaline et la noradrénaline (système sympathique) vont inhiber la sécrétion d’insuline, surtout en cas de stress. On verra plus tard pourquoi. 6. MECANISME DU « GLUCOSE-SENSING » DANS LES CELLULES BETA DU PANCREAS Comment les cellules β savent que le taux de glucose est élevé? Cela fait intervenir les transporteurs du glucose, le GLUT2 qui n'est pas sensible à l'insuline. Même si on n’a pas trop de glucose dans le plasma, il y en quand même un peu qui rentre dans la cellule. Ainsi la cellule ne produit pas beaucoup d'ATP donc le ratio ADP/ATP est plutôt élevé. Dans ces conditions, il y a certains canaux qui sont dépendants de la concentration d'ATP, comme les canaux potassiques qui sont ouverts : donc le potassium sort de la cellule. Puis après le repas, il y a beaucoup de glucose qui va rentrer dans la cellule. Le GLUT2 n'est pas saturable donc plus il y a de glucose plus il entrera. La cellule pancréatique va alors synthétiser beaucoup d'ATP donc le ratio ADP/ATP diminue. L'ATP va inhiber ces canaux qui vont se fermer donc le potassium ne peut plus sortir. Cela provoque alors une dépolarisation membranaire, une entrée de calcium dans la cellule et ce calcium permet l'exocytose de l'insuline. Donc en cas de glycémie élevée, on a une inhibition de canaux potassiques qui sont sensibles à l'ATP. Dans ces conditions, le potassium ne peut pas sortir, et donc il ya une dépolarisation membranaire qui entraîne une entrée de calcium. Donc il y a un couplage entre le taux de glucose et la sécrétion d'insuline. C'est très rapide, on le voit sur l'expérience en injectant à un sujet une solution contenant du glucose en faisant varier le taux de glucose. On regarde le taux d'insuline. En dessous de 3 mmoles/L, il n'y a plus de sécrétion d'insuline pour se préserver, mais on a une sécrétion maximale à partir de 18 mmoles/L. b. Le glucagon Le glucagon est une hormone peptique produite par le pancréas par les cellules alpha, d'abord sous forme de pro-glucagon. Elle a aussi une demi vie très courte (3 min).Elle est très rapidement métabolisée par le foie et le rein. C'est important que ce soit court car les variations de la glycémie sont aussi très rapides. A dose physiologique, le glucagon n’a qu’un seul tissu cible : le foie. Il a un récepteur membranaire lié aux protéines G et il y a activation de l'adénylate cyclase. Puis production d'AMPc qui va entraîner l’activation de la protéine kinase A. Il y aura ainsi phosphorylations qui activent ou inhibent les enzymes du métabolisme. 9 1. EFFET DU GLUCAGON SUR LE FOIE : Le glucagon a des effets au niveau du foie complètement inverses à ceux de l'insuline. Il suffit de connaître les effets de l’insuline pour connaître ceux du glucagon par l’inverse. Le glucagon augmente la production de glucose au niveau du foie et la libération dans les tissus et diminue son utilisation par le foie. Il a donc un effet hyperglycémiant. Si on en perfuse à dose pharmacologique, il peut y avoir des effets sur le tissus adipeux et sur le cœur mais en physiologie l'organe cible, c'est le foie. C'est l'inverse de la glycolyse. Le glucagon va inhiber la glycogénogenèse en inhibant la glycogène-synthase donc il y a moins de glycogène et ça diminue la voie de la glycolyse. Mais il va augmenter la production par le foie et la libération dans le sang de glucose. Pour cela il va augmenter la glycogénolyse, grâce à la glycogène-phosphorylase qui va couper le glycogène en glucose. Il va stimuler la néoglycogenèse à partir d'acides aminés. Le glucagon va être stimulé par les acides aminés, le système sympathique et certaines hormones d’origine digestive. A l’inverse, il sera inhibé par le glucose en grande quantité (l’inverse de l’insuline).L’insuline va également l’inhiber. (C’est l’un ou l’autre pas les 2 en même temps). Il y a une sécrétion maximale de glucagon quand la glycémie est inférieure à 0,5 g/L. On ne sait pas comment les cellules alpha vont voir la glycémie, on le sait pour l’insuline avec les cellules béta mais pour les cellules alpha on ne sait pas. Donc l’augmentation de la glycémie stimule les cellules béta et l’inverse stimule les cellules alpha. Cela permet de maintenir la glycémie dans des valeurs assez étroites. 2. ACTION MÉTABOLIQUE DE L’ADRENALINE : La diminution de la glycémie est perçue au niveau des neurones de l’hypothalamus (le glucose étant le carburant du système nerveux). La diminution va stimuler le système sympathique bulbaire, mais aussi la médullo surrénale. A partir du centre bulbaire on va avoir des fibres sympathiques qui vont aller sur les cellules alpha et produire la sécrétion de glucagon. On a aussi la medullo surrénale qui va libérer de l’adrénaline qui, par voie sanguine, va agir sur les cellules alpha, sur les muscles et le foie. Pour le tissu adipeux, la stimulation par les récepteurs beta3 va favoriser la glycolyse (avec production d’acides gras disponibles par les organes autre que le cerveau), au niveau des muscles la glycogénolyse par les récepteurs beta2, même chose au niveau du foie (lipogénolyse afin de produire du glucose) et néo glycogenèse. Les catécholamines vont avoir des effets hyperglycémiants. Les autres hormones (on le reverra) intervenant dans le métabolisme énergétique sont l’hormone de croissance (GH) qui est une hormone qui favorise l’anabolisme pour grandir. Elle est hyperglycémiante en empêchant l’entrée de glucose dans les cellules et le cortisol (glucocorticoïde) qui a une rythmicité circadienne (produite en début de journée principalement et aussi en cas de stress) et qui a un effet hyper-glycémiant. Le cortisol est l’hormone du catabolisme (contraire de l’hormone de croissance) elle induit une protéolyse donc c’est pas bon quand il y en a trop. Il est indispensable à la néo glycogenèse hépatique. 10 On peut avoir des tumeurs qui produisent en permanence des hormones de croissance, ça entraine une hyperglycémie. Et les gens qui ont des hypercorticisme (qui produisent trop de cortisol) ils ont une tendance à avoir du diabète. IV. METABOLISME ÉNERGETIQUE ET EXERCICE L’exercice musculaire ne fait pas intervenir l’insuline (expérience d’exercice de 250 min) la glycémie varie peu, elle reste à un niveau correct. La glycémie ne bouge pas ou elle augmente sauf quand on fait des exercices très prolongés. Au cours de l’exercice on a une diminution de la sécrétion d’insuline (normalement sans insuline le glucose ne rentre pas dans le muscle) donc il entre par une voie différente. Il y a du GLUT4 à la membrane sans intervention de l’insuline. Donc en exercice, le glucose rentre dans le muscle sans insuline. A l’exercice, il y a une hausse du glucagon , des catécholamines et de l’hormone de croissance. On utilise le glycogène qui est stocké dans le muscle. Il ya une libération du glucose par le foie et si l‘effort se prolonge on a une néo glycogenèse et utilisation d’acide gras libres. C’est pour cela que pour maigrir il faut faire au moins une heure de sport (la prof l’a pas dit mais sinon faites votre sport le matin à jeun, cela attaquera les acides gras tout de suite :) ) L’utilisation d’acide gras augmente avec la durée de l’exercice. Au début c’est le glycogène qui est utilisé. Le glucose, au début, vient de la glycogénolyse et très peu de la néoglucogenèse et avec le temps ça s’inverse. En résumé : l’insuline est hypoglycémiante et elle est contre balancé par différents systèmes qui sont hyperglycémiants (glucagon, catécholamine...). V. LE DIABÈTE Le diabète est une hyperglycémie permanente. Définition: glycémie à jeun supérieur à 7 millimoles par litre. Donc il n’y a pas une grande marge avec la normale. Il est donc important de prendre à jeun. Seconde définition: on parle de diabète si la glycémie effectuée 2 heures après une charge orale dépasse 11.1millimoles par litre. Cette dernière définition est beaucoup moins utilisée. Cette situation correspond au diabète déclaré mais il y a des situations qui sont intermédiaires entre la normalité et le vrai diabète. Ce sont des étapes pré-diabètes (environ 6,1 et 7millimoles par litre, soit 1,1-1,25g). Donc ce n’est pas du diabète mais si la personne ne change pas de régime alimentaire ça peut devenir du diabète. Il y a plusieurs types de diabète: a. DIABÈTE DE TYPE I Le diabète de type 1 (diabète insulinodépendant) qui intervient chez le sujet jeune non-obèse, c’est le moins fréquent (6%). C’est une absence de production d’insuline par les cellules béta qui sont détruites soit par action auto-immune soit par suite à une attaque virale et il y a des facteurs 11 génétiques pré disposants. L’entrée dans ce diabète est brutale et il s’accompagne d’une acidocétose qui accroît la gravité. Donc on aura une absence de pénétration de glucose dans la cellule (adipeux et musculaire) qui va contribuer à une hyperglycémie. Quand on a 25-30 mmoles/L, ça entraine une diurèse osmotique (car le glucose a une force osmotique). C’est mal supporté par le rein qui ne va pas réussir à absorber tout le glucose dans le tubule et cela gêne le processus de concentration de l’urine. Le diabétique va pisser du sucre et ce, dans de grande quantité d’eau. Cela entraine une déshydratation car le malade va tout le temps uriner. C’est un signe clinique : c’est le signe polyuro-polydipsique. Ces patients vont tout le temps aux toilettes et boivent 7 litres d’eau par jour. On aura aussi une perturbation du métabolisme protidique et lipidique qui entraine un amaigrissement et une lipolyse et production de corps cétoniques qui viennent du métabolisme des lipides sans insuline (acide acido acetique...). Ces acides entrainent une acido cetose plasmatique et c’est très grave et on peut en mourir si on ne la traite pas. On va donc lui injecter de l’insuline. b. DIABÈTE DE TYPE II Le diabète de type 2 est complètement différent, il est beaucoup plus fréquent (92%). Il est noninsulinodépendant. Il touche 3 à 5% de la pop le plus fréquent chez le sujet obèse de plus de 40 ans en général. En Seine Saint Denis, il y en a plus car a priori il y a plus d’obèses (raison socioéconomique). C’est en augmentation, pareil aux USA. Chez les obèses, le tissu adipeux va produire des hormones, les adipokines (leptine, adiponectine) et libérer des acides gras par glycolyse. Ils vont bloquer la transmission du signal insulinique. On a de l’insuline mais elle n’agit pas bien au niveau des tissus périphériques. On n’a pas encore complètement déterminé ses mécanismes. Donc le sujet va produire plus d’insuline, à des taux très élevés. Et au bout d’un moment, les cellules béta n’en peuvent plus et elles peuvent s’arrêter, elles ont trop donné d’insuline. Donc on peut commencer par un diabète de type 2 et finir avec un diabète de type 1. On donne alors des médicaments qui servent à faciliter la transmission insulinique et des médicaments qui augmentent la production d’insuline par le pancréas en jouant sur les canaux potassiques. Donc pour le traitement des 2 diabètes il ya des médicaments différents. Le diabète entraine nécessairement une hyperglycémie. Or l’hyperglycémie chronique est délétère car ça gêne le fonctionnement des cellules endothéliales (des vaisseaux), ce qui entraine rétinopathie (possibilité de devenir aveugle), néphropathie, neuropathie en atteignant les microvaisseaux et aussi les macrovaisseaux (accident vasculaire.....). La morbidité du diabète est surtout due à des complications vasculaires. Jinaine El jabri Antoine Mortazavi Relectrice : Souganya Zearamane 12
