Rôle de la transition épithélio-mésenchymateuse

A. Puisieux
INSERM U590
Centre Léon Bérard
Rôle de la
Rôle de la
transition
transition é épith pithé élio lio- -m mé ésenchymateuse senchymateuse
au cours de
au cours de
la progression tumorale
la progression tumorale
Académie Nationale de Médecine
1er décembre 2009
TEM
TME
Progression tumorale: avantages sélectifs et expansions clonales
Carcinome in situ
Tumeur métastatique
Tissu normal
Anomalie
génétique ou
épigénétique
Tumeur invasive
Anomalie
génétique ou
épigénétique
Anomalie
génétique ou
épigénétique
Anomalies
génétiques ou
épigénétiques
Anomalies
génétiques ou
épigénétiques
Anomalie
génétique ou
épigénétique
Hyperplasie Dysplasie

Progression tumorale: avantages sélectifs et expansions clonales
Carcinome in situ
Tumeur métastatique Tumeur invasive
Anomalie
génétique ou
épigénétique
Anomalies
génétiques ou
épigénétiques
Anomalies
génétiques ou
épigénétiques
Anomalie
génétique ou
épigénétique
Tissu normal
Anomalie
génétique ou
épigénétique
Anomalie
génétique ou
épigénétique
Hyperplasie Dysplasie
Activité mitogénique aberrante
Progression tumorale: avantages sélectifs et expansions clonales
Carcinome in situ
Tumeur métastatique Tumeur invasive
Anomalies
génétiques ou
épigénétiques
Anomalies
génétiques ou
épigénétiques
Anomalie
génétique ou
épigénétique
Echappement
aux mécanismes
de sauvegarde
Tissu normal
Anomalie
génétique ou
épigénétique
Anomalie
génétique ou
épigénétique
Hyperplasie Dysplasie
Activité mitogénique aberrante

Sénescence et apoptose: des systèmes de sauvegarde
p53
Rb
Systèmes de sauvegarde
Cellules apoptotiques
Cellules sénescentes
Tumeurs pré-malignes
ARF
Cycline D
-
Cdk4/6
Cycline E
-
Cdk2
MDM2
Cellules normales
Apoptose Sénescence
ErbB2, Ras, Raf
p53
p16
Ink4A
p21
WAF1
Rb
ATM
Rép. AltérationsADN
Myc
ARF
Cycline D
-
Cdk4/6
Cycline E
-
Cdk2
MDM2
Cellules normales
Apoptose Sénescence Apoptose Sénescence
ErbB2, Ras, Raf
p53
p16
Ink4A
p16
Ink4A
p21
WAF1
p21
WAF1
Rb
ATM
Rép. AltérationsADN
Myc
Anomalie
génétique ou
épigénétique
Anomalie
génétique ou
épigénétique
Activité mitogénique aberrante
(Bartkova et al ., Nature 2005; Chen et al., Nature 2005 ; Collado et al., Nature 2005; Michaloglou et al., Nature 2005;
Gorgoulis et al ., Nature 2005; Di Micco et al ., Nature 2006; Bartkova et al ., Nature 2006; Xue et al ., Nature 2007)
(Bartkova et al ., Nature 2005; Chen et al., Nature 2005 ; Collado et al., Nature 2005; Michaloglou et al., Nature 2005;
Gorgoulis et al ., Nature 2005; Di Micco et al ., Nature 2006; Bartkova et al ., Nature 2006; Xue et al ., Nature 2007)
p53
Rb
Systèmes de sauvegarde
Tumeurs pré-malignes
Anomalie
génétique ou
épigénétique
Anomalie
génétique ou
épigénétique
Tumeur maligne
Inhibition des systèmes de sauvegarde
Activité mitogénique aberrante
Sénescence et apoptose: des systèmes de sauvegarde

Progression tumorale: avantages sélectifs et expansions clonales
Carcinome in situ
Tumeur métastatique Tumeur invasive
Anomalie
génétique ou
épigénétique
Tissu normal
Anomalie
génétique ou
épigénétique
Anomalie
génétique ou
épigénétique
Hyperplasie Dysplasie
Acquisition de capacités de motilité et d’invasion
Echappement aux
mécanismes de
sauvegarde
Activité mitogénique aberrante
Progression tumorale: une histoire de mutations d’oncogènes,
de gènes suppresseurs de tumeur et de “gènes de métastase”?
Les étapes d’invasion et de dissémination
métastatique sont déterminées par l’acquisition,
par un nombre limité de cellules cancéreuses,
d’anomalies spécifiques au cours des phases
avancées de la progression tumorale.

- Prédiction possible du risque métastatique par
étude du transcriptome de la tumeur primaire
(van de Vijver er al., N. Engl. J. Med , 2002; Fan et al., N. Engl. J. Med , 2006)
POURTANT:
- Séquençage et études d’expression génique:
pas de différences significatives entre
Tumeur primaire vs Métastase
(Jones et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA ., 2008)
. La majorité des cellules cancéreuses exprime des
gènes qui favorisent la dissémination métastatique
. La susceptibilité d’une tumeur à métastaser est
déterminée de façon précoce
Les étapes d’invasion et de dissémination
métastatique sont déterminées par l’acquisition,
par un nombre limité de cellules cancéreuses,
d’anomalies spécifiques au cours des phases
avancées de la progression tumorale.
Progression tumorale: une histoire de mutations d’oncogènes,
de gènes suppresseurs de tumeur et de “gènes de métastase”?
( Ince et al., Cancer Cell , 2007; Gupta et al.; Nat. Genet . 2005).
Le programme de différenciation des
cellules d’origine pré-détermine les
capacités métastatiques de la tumeur
SV40 T,t + hTert + Ras
Cellule épithéliale mammaire A
Cellule épithéliale mammaire B
Mélanocyte
Cellule transformée
non métastatique
Cellule transformée
potentiel métastatique modéré
Cellule transformée
potentiel métastatique fort
SV40 T,t + hTert + Ras
Cellule épithéliale mammaire A
Cellule épithéliale mammaire B
Mélanocyte
Cellule transformée
non métastatique
Cellule transformée
potentiel métastatique modéré
Cellule transformée
potentiel métastatique fort
Progression tumorale: une histoire de mutations d’oncogènes,
de gènes suppresseurs de tumeur et de “gènes de métastase”?
Les propriétés nécessaires à la dissémination
métastatique sont acquises précocement au
travers d’événements qui favorisent la
croissance de la tumeur primaire