Dissemination metastatique - A. Glehen
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METASTASES Histoire naturelle du cancer • Lésions pré-cancéreuses – = dysplasie: anomalies de maturation, différenciation et prolifération cellulaire • Carcinome in situ • Carcinome invasif – extension au-delà de la membrane basale dans organe et structures adjacentes • Dissémination à distance = METASTASES – = dvp à distance de la tumeur primitive = tumeurs secondaires = Spécifique des tumeurs MALIGNES = effort engagé ces dernières années pour mieux comprendre ce mode de dissémination et proposer de nouvelles thérapeutiques Quand apparaît une métastase ? • Précoce – Parfois révélatrice d’une tumeur primitive • Contemporaines • Au cours de l’évolution, parfois très tardivement (sein , thyroïde) • En général, il est nécessaire que la tumeur soit constituée de suffisamment de cellules pour disséminer, c’est pourquoi la taille de la tumeur est un facteur pronostique important (TNM) Pourquoi certaines tumeurs métastasent et d’autres pas? • Facteurs génétiques – 3 hypothèses coexistent • un modèle de progression (le cancer est biologiquement hétérogène): acquisition dans certaines cell d’altérations génétiques ou épigénétiques supplémentaires pendant la progression tumorale • un modèle d’initiation : acquisition précoce de ces altérations génétiques dans la tumeur primitive et non pendant la progression tumorale « signature métastatique dans la tumeur primitive » • un modèle de prédisposition: la présence de ces altérations génétiques dans la cellule avant même qu’elle ne soit tumorale (altérations constitutionnelles, inscrite dans le patrimoine génétique de l’individu, permet de comprendre pourquoi une petite tumeur donne des métastase alors que certaines grosses tumeurs ne métastasent jamais) • Facteurs immunologiques Pourquoi certaines tumeurs métastasent et d’autres pas? • Facteurs génétiques – Gènes suppresseurs de métastases (ex: nm23) – Oncogènes inducteurs de métastases • Facteurs immunologiques Pourquoi certaines tumeurs métastasent et d’autres pas? • Facteurs génétiques • Facteurs immunologiques – Rôle du syst immunitaire dans la survenue des méta – Existence d’une réponse immune antitumorale (T cytotoxiques, NK, macrophages) • protectrice, d’immunosurveillance • Peut aussi favoriser la survenue de métastase: P de sélection sur tumeur primitive, modification du phénotype, échappement et dissémination – Les mécanismes d’échappement à la réponse anti-tumorale sont nombreux: • absence de mol de costimulation, sécrétion de cytokines immunosuppressives….. – Des études démontrent que la présence de certaines cellules du syst immunitaire favorise la survenue de métastase Réponse immune anti-tumorale Etapes de dissémination métastatique Invasion tumorale 1 Destruction de la MEC peritumorale 2 Perte des connections intercellulaire 3 Développement d’une angiogenèse tumorale 4 Développement d’un stroma tumoral Etapes de dissémination métastatique • Plusieurs étapes – – – – – DETACHEMENT CELLULAIRE INVASION DE LA MEC PASSAGE DANS LA CIRCULATION SURVIE DANS LA CIRCULATION PENETRATION DANS UN ORGANE CIBLE • Moins de 1 cellule sur 10000 formera une métastase Etapes de dissémination métastatique • Détachement cellulaire et invasion MEC – Mofications des molécules d’adhésion : perte ancrage : Phénotype EMT (transition épithélio-mesenchymateuse) perte des cadhérines épithéliales et acquisition des cadhérines mésenchymateuses, permettant la mobilisation dans la MEC favorisée par des – Protéases : dégradation matrice (collagénases, MMP sécrétées par les cell du stroma et cell endothéliales) – Facteurs de mobilité Perte des jonctions homotypiques cell/cell (cadhérine/caténine) Gain de jonctions hétérotypiques cell/MEC (intégrines) Cadhérines et progression tumorales • Diminution de l’expression associée à la progression tumorale • Disparition complète dans les cancers à cell indépendantes • Diminution de l’invasivité des cell tumorales après réexpression forcée de E-Cadhérine dans des cell cancéreuses Etapes de la dissémination métastatique • Passage dans la circulation – Au sein de la tumeur par vaisseaux sanguins – Dans les lymphatiques – Capacités de migration, d’adhérence à l’endothélium (intégrines) – Angiogenèse au sein de la tumeur facilite la dissémination: vx plus perméables Etapes de la dissémination métastatique • Survie dans la circulation – Pas de prolifération – Résistance aux agressions mécaniques et à la lyse par les cell immunitaires – Formation d’emboles néoplasiques – Extravasation dans organe cible Voies de dissémination métastatique • Sanguines – artères et veines • Lymphatiques – vaisseaux lymphatiques et relais ganglionnaires puis retour dans la circulation sanguine par canal thoracique • Conduits « naturels »: – séreuses, essaimage direct • Greffe néoplasiques Métastase ganglionnaire EXTENSION LYMPHATIQUE -voie la plus fréquente des carcinomes (sein,thyroïde, col utérin, mélanome) - plus rare dans les sarcomes - la migration de la cell tumorale dans gg peut entraîner une réaction inflammatoire et être détruite - hyperplasie folliculaire B ou paracorticale T, prolifération histiocytaire (histiocytose sinusale), granulomateuse La présence de volumineux gg dans le territoire de drainage d’un cancer n’est donc pas synonyme de métastase Voies de dissémination métastatique • Ganglions lymphatiques • Poumon • Foie • Os (rein, sein, thyroïde, prostate, bronche) • Autres : cerveau, rein, surrénale, peau, ovaire • Tropisme particulier de certains cancers: foie (digestif), ovaire (gastrique), troisier (digestif) Localisation métastatique 2 mécanismes théories anciennes de Paget et Ewing rejoignent les données biologiques récentes Passif: flux sanguin et facteurs mécaniques Actif: site métastatique spécifique pour certains cancers (rôle de la cell cancéreuse et de l’organe cible) Mécanisme passif Diffusion et arrêt des cellules tumorales par un mécanisme passif: diffusion mécanique -Arrêt de la cellule tumorale dans des organes filtres: foie, poumon - Arrêt dans des petits capillaires (cellule tumorale >20 microns, capillaires sinusoïdes 5-10 microns) Mécanisme passif Les cell circulantes d’un cancer bronchopulmonaire sont déversées - dans les veines pulmonaires - puis le cœur gauche - et la grandes circulation donnant des métastases ubiquitaires (os, foie, encéphale, reins, surrénales…) Les cell circulantes d’un cancer du foie -cœur droit -veines sus hépatiques -poumon Les cell circulantes des cancers digestifs drainées par la V porte vers le foie Les cell circulantes drainées par le syst cave: sein (V cave sup) ou rein/utérus (Cave inf) vers le poumon Mécanisme actif « seed and soil » (Paget 1889): organspecific metastasis Certaines localisations métastatiques sont non prévisibles d’après la vascularisation: localisation osseuse dans le cancer de la prostate par exemple -adhésion sélective: interaction spécifique avec les cellules endothéliales de l’organe colonisé -attraction sélective: production spécifique de facteurs chemotactiques par l’organe -croissance sélective: croissance favorisée dans certains organes Mécanisme actif Certaines localisations métastatiques sont non prévisibles d’après la vascularisation: localisation osseuse dans le cancer de la prostate par exemple -adhésion sélective: interaction spécifique avec les cellules endothéliales de l’organe colonisé -attraction sélective: production spécifique de facteurs chemotactiques par l’organe -croissance sélective: croissance favorisée dans certains organes Etapes de la dissémination métastatique • Arrêt – des facteurs mécaniques – des facteurs spécifiques d’attraction des cellules: chemokines récepteurs et mol d’adhésion • Extravasation dans l’organe cible – Contact CT-CE (E sélectine-CD44) – Immobilisation – Rétraction CE – Fixation sur MB puis dégradation et perforation – Pénétration tissu sous jacent Etapes de la dissémination métastatique Survie et prolifération dans un site étranger • Facteurs de croissance • Échappement à la réponse immunitaire locale • Induction stroma + angiogénèse Mort par apoptose •cell solitaire dormante: pas de proli, pas d’apoptose •Micrométastase dormante à un stade préangiogénique:equi apoptose/prolifération Indétectable cliniquement détectable Intérêt d’une meilleure connaissance de la dissémination métastatique • Amélioration de l’évaluation pronostic – TNM, présence d’embols, perte des E-Cadhérine, appréciation quantitative et qualitative de la réponse immunitaire • Nouvelles cibles thérapeutiques spécifiques – antagonistes des récepteurs à l’EGF ou antiangiogéniques, anti-intégrines, antiMMP, vaccination antitumorale • Préciser origine d’une métastase Place de l’anapath • • • • Macroscopie Microscopie Immunohistochimie Biologie moléculaire Place de l’anapath • • • • Macroscopie Microscopie Immunohistochimie Biologie moléculaire Microscopie -Différenciation - plus ou moins bien différenciée que la tumeur primitive -Métastase révélatrice d’une tumeur primitive -Orientation diagnostic: carcinome, sarcome… -Diagnostic précis -IHC+++ Place de l’anapath • • • • Macroscopie Microscopie Immunohistochimie Biologie moléculaire Certains AC sont spécifiques d’un tissu: • -Thyroglobuline, • -TTF1, • -PSA, Tumeur indifférenciée PS100 Dg: mélanome achromique KERATINE Immunohistochimie • Antigène de différenciation – – – – Carcinome : kératine Sarcome : vimentine Lymphome : ag panleucocytaire T. Endocrine ; synaptophysine, chromogranine • Antigènes spécifiques d’une origine • Thyroglobuline • PSA • TTF1 AC évocateurs d’une origine Récepteurs hormonaux: Œstrogène,Progestérone origine gynécologique: sein, ovaire, utérus RE+ RP+ adénocarcinome CK7- CK20+ Origine colorectale
