quelle stratégie au-delà de la première ligne

m ini-revue
Cancer colorectal
métastatique : quelle stratégie
au-delà de la première ligne ?
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Metastatic colorectal cancer:
which strategy beyond the first-line?
Aziz Zaanan,
Christophe Tournigand
Hôpital Saint-Antoine
service d’oncologie médicale
184, rue du Faubourg-Saint-Antoine
75571 Paris cedex 12, France
e-mail : <christophe.tournigand@sat.
aphp.fr>
Résumé
Plusieurs stratégies thérapeutiques existent au-delà de la première ligne de
chimiothérapie. Elles dépendent du type de traitement reçu en première
ligne, de son efficacité, des toxicités et/ou des contre-indications (oxaliplatine
et neuropathie, ictère et irinotécan, antécédents thromboemboliques artériels et bevacizumab), de l’état général et des souhaits du patient, ainsi que
des caractéristiques tumorales (statut KRAS). La proposition thérapeutique
doit être prise dans un cadre multidisciplinaire et discutée avec le patient.
L’ensemble des données des essais randomisés suggère que les molécules
de chimiothérapie utilisées en seconde ligne de traitement apportent un
bénéfice de survie par rapport aux soins de support seuls. Après échec d’un
traitement par 5-fluoro-uracile, plusieurs schémas de chimiothérapie sont
actifs : FOLFIRI, FOLFOX et IROX. Après échec d’un traitement à base d’irinotécan, le FOLFOX paraît le meilleur choix. La combinaison du FOLFOX avec le
bevacizumab prolonge la survie des patients. Pour les patients traités par
FOLFOX, en première ligne, suivi d’un traitement d’entretien par 5-FU seul
en cas de contrôle tumoral, la réintroduction de l’oxaliplatine peut être proposée après progression tumorale en fonction de la durée de l’intervalle de
temps sans oxaliplatine. Après échec du FOLFOX, une chimiothérapie à base
d’irinotécan semble être l’option la plus appropriée. Le cetuximab ou le panitumumab augmentent l’efficacité de l’irinotécan chez les patients présentant une tumeur KRAS sauvage et sont également actifs en monothérapie
en troisième ou quatrième ligne de traitement. Enfin, en cas de réponse
favorable à la chimiothérapie, il est important de discuter des possibilités de
traitement chirurgical des métastases devenues résécables. Des études sont
actuellement en cours pour définir la place des différentes thérapies ciblées,
ainsi que le type de chimiothérapie associée dans la stratégie thérapeutique
du cancer colorectal métastatique au-delà de la première ligne.
n
Mots clés : cancer colorectal métastatique, chimiothérapie, stratégie thérapeutique,
thérapie ciblée
doi: 10.1684/hpg.2009.0382
Abstract
HEPATO GASTRO
et Oncologie digestive
n
Several therapeutic strategies exist beyond the first line of chemotherapy.
They depend on the type of treatment received in first-line, its efficacy,
toxicity and/or contraindications (oxaliplatin and neuropathy, irinotecan
and jaundice, bevacizumab and arterial thromboembolic events), the
patient’s health status and wishes, and the tumor characteristics (e.g., KRAS
status). Treatment must be decided within a multidisciplinary staff and
discussed with the patient. Data from randomized trials suggest that chemotherapy drugs used in second-line treatment provide a survival benefit
compared with supportive care alone. Following fluorouracil failure, several
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chemotherapy regimens are active: FOLFIRI, FOLFOX, and IROX. After
failure of irinotecan-based first-line treatment, FOLFOX appears the best
choice. The combination of bevacizumab with FOLFOX prolongs survival.
For patients treated with FOLFOX in first-line followed by maintenance
5-FU monotherapy, reintroduction of oxaliplatin can be proposed after
disease progression, depending on the length of oxaliplatin-free interval.
After FOLFOX failure, irinotecan-based chemotherapy appears to be the
most appropriate option. Cetuximab and panitumumab increase the effectiveness of irinotecan in patients with wild-type KRAS tumor, and are also
active as monotherapy in third- or fourth-line therapy. In case of objective
response to chemotherapy, it is important to discuss the possibilities of
surgical treatment of metastases if rendered resectable. Finally, several
studies are currently underway to determine the role of different targeted
therapies and the type of combined chemotherapy in the treatment
strategy of metastatic colorectal cancer beyond the first-line.
n
Key words: metastatic colorectal cancer, chemotherapy, therapeutic strategy,
targeted therapy
a chimiothérapie par 5-fluoro-uracile (5-FU) a été,
pendant longtemps, le seul traitement efficace
des patients atteints de cancer colorectal métastatique.
L’avènement, depuis plus d’une dizaine d’années, de
l’irinotécan et de l’oxaliplatine est venu enrichir nos possibilités thérapeutiques avec le développement de schémas
de chimiothérapie actifs en première et deuxième lignes
de traitement. L’apparition récente des thérapies ciblées
contre la néoangiogenèse ou contre le récepteur de l’EGF
est venue renforcer l’efficacité de ces chimiothérapies
cytotoxiques, permettant ainsi de prolonger la survie des
patients et parfois de rendre accessibles à une exérèse
chirurgicale des métastases initialement non résécables.
L’augmentation du nombre de molécules disponibles dans
le traitement de ces patients ainsi que l’identification de
facteurs prédictifs de réponse rendent la stratégie thérapeutique plus complexe. L’indication et l’évaluation des traitements doivent, par conséquent, être discutées en réunion
de concertation pluridisciplinaire afin de proposer au patient
le traitement le mieux adapté. De nombreuses études de
stratégie thérapeutique, au-delà de la première ligne de
chimiothérapie, sont disponibles et permettent d’aider le clinicien dans son choix thérapeutique. Nous aborderons dans
un premier temps les différentes possibilités thérapeutiques
après échec d’un traitement par 5-FU seul ou une chimiothérapie à base d’irinotécan ou d’oxaliplatine, puis dans un
second temps, les possibilités thérapeutiques offertes au-delà
de la première ligne par les thérapies ciblées.
L
Seconde ligne après échec d’une
monothérapie par fluoropyrimidine
Dans les années 1990, deux études randomisées de phase
III ont montré l’intérêt de l’irinotécan en deuxième ligne de
traitement après échec du 5-FU. La première étude a
14
comparé, chez 279 patients, un traitement par irinotécan
(300 à 350 mg/m2 toutes les trois semaines) et des soins
de confort seuls après échec du 5-FU. Les patients traités
par irinotécan avaient un allongement de la survie globale
(SG) [9,2 vs 6,5 mois, p < 0,0001] et du taux de survie à un
an (36 vs 13,8 %) comparativement aux patients traités
par soins de confort seuls. Le traitement par irinotécan
était également associé à une meilleure qualité de vie et
à un meilleur contrôle des douleurs [1]. La seconde étude a
inclus 267 patients traités en deuxième ligne par de l’irinotécan (300 à 350 mg/m2 toutes les trois semaines) ou 5-FU
en perfusion continue. La survie était significativement
plus longue pour les patients traités par irinotécan comparativement à ceux traités par 5-FU en continu (p = 0,035).
Les résultats montraient un allongement des médianes de
SG (10,8 vs 8,5 mois) et de survie sans progression (SSP)
[4,2 vs 2,9 mois, p = 0,03] en faveur du groupe traité par
irinotécan [2].
Pour l’oxaliplatine, il n’existe pas d’étude randomisée de
phase III comparant cette molécule avec des soins de
confort seuls en deuxième ligne après échec du 5-FU.
Des études de phase II ont montré que l’utilisation de l’oxaliplatine seule ou en association avec le 5-FU en deuxième
ligne de traitement permettait d’obtenir une SSP de 4,7 à
6 mois, une SG de dix mois et un taux de réponse de 10 à
20 % [3, 4]. Enfin, certains travaux suggèrent qu’une doseintensité d’oxaliplatine supérieure à 85 mg/m2, toutes les
deux semaines, permet d’obtenir un taux de réponse plus
élevé et un allongement de la SSP par rapport à une doseintensité inférieure à 85 mg/m2 toutes les deux semaines,
sans augmentation significative de la toxicité [5].
Rougier et al. ont réalisé une étude randomisée de phase II,
évaluant trois schémas de chimiothérapie en deuxième
ligne chez 101 patients présentant une progression tumorale après un traitement par 5-FU. Les trois schémas de
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chimiothérapie consistaient en une association de 5-FU
plus irinotécan, de 5-FU plus oxaliplatine ou d’irinotécan
plus oxaliplatine. Les taux de réponse étaient de 11, 21 et
15 %, et les médianes de SG étaient de 12, 11,5 et
11 mois, respectivement. Le taux de contrôle tumoral
(réponses objectives plus stabilités tumorales) était d’au
moins 60 % pour les trois schémas. Ces résultats montrent donc l’intérêt d’une combinaison comportant de
l’oxaliplatine et/ou de l’irinotécan après échec d’un
traitement par 5-FU [6].
Haller et al. ont comparé, dans une étude randomisée de
phase III incluant 628 patients, un traitement par IROX (irinotécan 200 mg/m2 plus oxaliplatine 85 mg/m2 toutes les
trois semaines) à l’irinotécan seul (350 mg/m2 toutes les
trois semaines) après échec d’une chimiothérapie par
5-FU. Les résultats de l’étude montraient un bénéfice en
termes de SG (13,4 vs 11,1 mois, p = 0,0072), temps
jusqu’à progression (5,3 vs 2,8 mois, p < 0,0001), taux de
réponse tumorale (22 vs 7 %, p < 0,0001) et amélioration
des symptômes (32 vs 19 %, p = 0,072), en faveur du
groupe de patients traités par IROX [7].
Une autre étude randomisée de phase III a comparé,
dans une population de 491 patients, un traitement
de deuxième ligne par FOLFOX ou irinotécan (300 à
350 mg/m2 toutes les trois semaines) après échec d’une
chimiothérapie par 5-FU. Il s’agissait d’une étude de noninfériorité avec cross-over autorisé lors de la progression.
Le critère d’évaluation principal était la SG. La médiane de
temps jusqu’à progression (6,2 vs 4,4 mois, p = 0,0009) et
le taux de réponse tumorale (28 vs 15,5 %, p = 0,0009)
étaient significativement plus élevés dans le groupe de
patients traités par FOLFOX comparativement au groupe
traité par irinotécan. En revanche, la médiane de SG n’était
pas significativement différente (13,8 vs 14,3 mois,
p = 0,38) [8].
Ainsi, après une progression sous chimiothérapie par 5-FU,
les molécules de chimiothérapie utilisées en deuxième ligne
apportent un bénéfice de survie par rapport aux soins de
support seuls. Les résultats des études comparatives montrent que plusieurs schémas de chimiothérapie à base
d’oxaliplatine ou d’irinotécan sont actifs en deuxième
ligne après échec d’un traitement par 5-FU seul.
Seconde ligne après échec
d’une chimiothérapie à base
d’irinotécan ou d’oxaliplatine
Une étude de phase III incluant 463 patients a comparé
trois schémas de chimiothérapie : oxaliplatine, FOLFOX et
LV5FU2 en deuxième ligne après échec d’un traitement
par irinotécan et 5-FU [9]. L’efficacité du traitement par
FOLFOX était meilleure que celle du schéma LV5FU2 en termes de taux de réponse objective (9,9 vs 0 %, p < 0,0001)
et de médiane du temps jusqu’à progression (4,6 vs
2,7 mois, p < 0,0001). Le traitement par oxaliplatine seule
n’était pas plus efficace que le LV5FU2.
Une étude randomisée de phase III a évalué deux séquences
thérapeutiques chez 220 patients afin de déterminer s’il existait une séquence optimale entre une chimiothérapie à base
d’oxaliplatine et une chimiothérapie à base d’irinotécan.
Les séquences thérapeutiques consistaient en une chimiothérapie par FOLFIRI suivie de FOLFOX à progression, d’une part
(bras A), et en une chimiothérapie par FOLFOX suivie de FOLFIRI à progression d’autre part (bras B) [10]. Les résultats
montraient une efficacité similaire des deux séquences thérapeutiques en termes de SG (21,5 vs 20,6 mois, p = 0,99) et de
SSP (8,5 vs 8 mois, p = 0,26). L’analyse des données de la
deuxième ligne de chimiothérapie montrait des taux de
réponse de 4 % pour le FOLFIRI (bras B) contre 15 % pour
le FOLFOX (bras A) [p = 0,05] et des médianes de SSP de
2,5 mois pour le FOLFIRI (bras B) contre 4,2 mois pour le
FOLFOX (bras A) [p = 0,003].
Une étude randomisée de phase II a également évalué ce
type de stratégie chez 68 patients avec la réalisation d’un
cross-over lors de la progression : capécitabine plus oxaliplatine (CAPOX), puis capécitabine plus irinotécan (CAPIRI)
à progression et réciproquement [11]. Les résultats de la
deuxième ligne de chimiothérapie (CAPIRI vs CAPOX) montraient des médianes de SSP de 5,1 et 4,3 mois et de SG de
9,6 et 10,6 mois et des taux de réponse de 20,6 et 12,7 %,
respectivement.
Concernant l’utilisation du schéma FOLFIRI en deuxième
ligne, après échec d’un traitement à base d’oxaliplatine,
l’administration de l’irinotécan avant et après la perfusion
du 5-FU (FOLFIRI 3) pourrait renforcer son activité [12, 13].
Enfin, l’analyse des données issues de sept études de phase
III a montré que la médiane de survie était davantage corrélée au fait que les patients avaient reçu les trois principaux
anticancéreux cytotoxiques pendant leur traitement (5-FU,
irinotécan et oxaliplatine) [p = 0,0008] qu’au pourcentage
de patients recevant une deuxième ligne de chimiothérapie
(p = 0,19) [14].
Réintroduction de l’oxaliplatine
L’association de l’oxaliplatine avec une fluoropyrimidine est
considérée comme un standard thérapeutique en première
ligne de traitement, mais la toxicité neurologique de l’oxaliplatine limite son utilisation. Cette toxicité, habituellement
réversible, peut être prévenue par de courtes périodes de
traitement (trois mois) suivies d’un traitement d’entretien
par 5-FU seul jusqu’à progression, l’oxaliplatine étant réintroduit lors de la reprise évolutive tumorale sous réserve de
la toxicité neurologique. Ainsi, dans une étude, le taux de
contrôle tumoral était de 73 % (réponses objectives :
21 % ; stabilités tumorales : 52 %) et la SSP de 18 semaines
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après réintroduction de l’oxaliplatine [15]. L’analyse des
données de trois études prospectives a montré que 23 %
des patients ayant eu une réintroduction de l’oxaliplatine
avaient une réponse tumorale objective, et que les SSP et
SG lors de la réintroduction de l’oxaliplatine étaient liées à
la durée de l’intervalle sans oxaliplatine et à la réponse
tumorale lors de la première ligne de traitement [16]. La SSP
était de 3, 5 et 7 mois pour un intervalle sans oxaliplatine
inférieur à 6 mois, entre 6 et 12 mois, ou supérieur à 6 mois,
respectivement (p < 0,0001). La SSP était de 8,7 mois en
cas de réponse complète, 4,6 mois en cas de réponse partielle et 3,2 mois en cas de stabilité tumorale. La SG était de
9, 16 et 22 mois pour un intervalle sans oxaliplatine inférieur à six mois, entre 6 et 12 mois, ou supérieur à six mois,
respectivement (p < 0,0001). La SG était de 19,5 mois en
cas de réponse complète, de 15,2 mois en cas de réponse
partielle et de 9,7 mois en cas de stabilité tumorale [16].
Ainsi, après une première progression tumorale, la réintroduction de l’oxaliplatine peut être proposée chez les
patients ayant un intervalle de temps sans oxaliplatine
prolongé.
Bevacizumab
L’étude des mécanismes impliqués dans l’angiogenèse
tumorale a permis le développement d’anticorps dirigés
contre le vascular endothelial growth factor (VEGF), permettant de bloquer la croissance des nouveaux vaisseaux.
Le bevacizumab est un anticorps humanisé dirigé contre le
VEGF, qui a montré son efficacité en association avec les
chimiothérapies dans le traitement de première ligne des
cancers colorectaux avancés [17-19].
Bevacizumab au-delà de la deuxième ligne
Au-delà de la deuxième ligne, un traitement comportant
du bevacizumab est peu efficace, comme le suggère une
étude de phase II évaluant l’efficacité d’une chimiothérapie
à base de 5-FU et bevacizumab chez des patients résistant à
l’irinotécan et à l’oxaliplatine. Le bevacizumab était administré toutes les deux semaines à la dose de 5 mg/kg, et le
critère d’évaluation principal était le taux de réponse tumorale. Les résultats montraient un taux de réponse faible
(4 %), avec des médianes de SSP et SG de 3,5 et 9 mois,
respectivement [20].
Bevacizumab en deuxième ligne
Une étude de phase III, incluant 829 patients, a comparé trois traitements de deuxième ligne après échec
d’une chimiothérapie par 5-FU et irinotécan : FOLFOX
plus bevacizumab, FOLFOX seul et bevacizumab seul
[21]. Le bevacizumab était administré à une dose
double de celle utilisée dans les études de première
16
ligne (10 mg/kg tous les 15 jours). La médiane de SG
était de 12,9 mois dans le groupe FOLFOX plus bevacizumab, contre 10,8 mois dans le groupe FOLFOX seul
(p = 0,001) et 10,2 mois dans le groupe bevacizumab
seul. La médiane de SSP était de 7,3 mois dans le groupe
FOLFOX plus bevacizumab contre 4,7 mois dans le
groupe FOLFOX seul (p < 0,001) et de 2,7 mois dans le
groupe bevacizumab seul. Les résultats de cette étude
montrent donc que l’adjonction du bevacizumab au
FOLFOX permet d’augmenter de façon significative la
SSP et la SG.
Faut-il maintenir le bevacizumab
après progression sous chimiothérapie
plus bevacizumab ?
Une large étude de cohorte (étude BRITE) a été initiée
pour tester l’efficacité d’une chimiothérapie de première
ligne (au choix de l’investigateur) associée au bevacizumab. Grâce aux informations recueillies sur le traitement
reçu après progression tumorale, les patients ont été
classés en trois groupes : pas de traitement (n = 253),
chimiothérapie sans bevacizumab (n = 531) et chimiothérapie avec bevacizumab (n = 642) [22]. Les médianes de
SG étaient de 13, 20 et 32 mois, respectivement. En analyse multivariée, le traitement par chimiothérapie avec
bevacizumab, comparativement à la chimiothérapie sans
bevacizumab, était associé de façon significative et indépendante à une survie supérieure (ratio de risque [HR] :
0,48 ; p < 0,001). Ces résultats suggèrent que l’effet antiangiogénique pourrait perdurer au-delà de la première ligne
de traitement, et qu’il y aurait un intérêt à poursuivre le bevacizumab après la progression tumorale. Cependant, il s’agit
d’une étude observationnelle dont les résultats doivent être
interprétés avec précaution. Il faut donc attendre les résultats
des études prospectives en cours pour définir la stratégie
d’utilisation du bevacizumab en seconde ligne après échec
d’une chimiothérapie associée à cet agent en première
ligne. L’étude internationale TML, actuellement en cours,
permettra de répondre à cette question, puisqu’il s’agit
d’une randomisation en deuxième ligne entre poursuite ou non du bevacizumab en association avec une
chimiothérapie.
Inhibiteurs
de l’epidermal growth factor receptor
Cetuximab
Le cetuximab est un anticorps monoclonal chimérique de
type IgG1 qui se lie spécifiquement au récepteur de l’EGF,
bloquant ainsi sa phosphorylation et les voies de signalisation responsables de la prolifération et de la survie
cellulaires. Avant d’être étudié en première ligne de
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traitement [23, 24], le cetuximab a d’abord été évalué chez
des malades en échec d’une ou de plusieurs lignes de
chimiothérapie.
L’étude randomisée, BOND, a évalué en deuxième ligne de
traitement ou au-delà, l’efficacité d’un traitement par cetuximab seul ou en association avec l’irinotécan chez 329
patients ayant déjà reçu de l’irinotécan et surexprimant
EGFR. Les résultats montraient un taux de réponse tumorale supérieur lorsque le cetuximab était associé à l’irinotécan (22,9 vs 10,8 %, p = 0,007), ainsi qu’un allongement
du temps jusqu’à progression (4,1 vs 1,5 mois, p < 0,001).
La médiane de SG n’était pas significativement différente
(8,6 vs 6,9 mois, p = 0,48) en raison probablement des
cross-over effectués dans le bras cetuximab seul [25].
Ces résultats ont permis d’aboutir à l’autorisation de mise
sur le marché du cetuximab. Par la suite, de nombreux travaux ont montré que le statut tumoral KRAS jouait un rôle
prédictif déterminant dans la réponse et la survie des
patients traités par cetuximab [23, 26-28].
Une étude a comparé chez des patients en impasse thérapeutique (ayant déjà reçu du 5-FU, de l’oxaliplatine et de
l’irinotécan) soit du cetuximab en monothérapie, soit des
soins de support exclusifs [29]. Parmi les patients présentant un statut tumoral KRAS sauvage, le traitement par
cetuximab, comparé aux soins de support exclusifs, était
significativement associé à une meilleure SG (9,5 vs
4,8 mois, p < 0,001) et SSP (3,7 vs 1,9 mois, p < 0,001).
En revanche, parmi les patients présentant un statut tumoral KRAS muté, les médianes de SG et de SSP n’étaient pas
significativement différentes entre les deux groupes de
patients. La mutation du gène KRAS n’influençait pas la
survie des patients traités par des soins de support seuls.
Le cetuximab peut donc être utilisé en monothérapie ou
en association avec de l’irinotécan après échec d’un traitement à base d’oxaliplatine ou d’irinotécan chez les patients
dont la tumeur présente un statut KRAS sauvage.
L’étude EPIC, réalisée chez 1 298 patients en échec du 5-FU
et de l’oxaliplatine, a montré qu’une chimiothérapie de
deuxième ligne par cetuximab associé à l’irinotécan donnait
de meilleurs résultats que l’irinotécan seul : augmentation
du taux de réponse (16,4 vs 4,2 %, p < 0,0001), allongement de la SSP (4 vs 2,6 mois, p < 0,0001), meilleure qualité
de vie (p = 0,047), cependant, sans amélioration significative de la SG (10,7 vs 10 mois, p = 0,71) [30].
En cas de réponse favorable à la chimiothérapie, la possibilité
d’un traitement chirurgical des métastases initialement non
résécables doit être systématiquement discutée. Une étude a
évalué le taux de résécabilité chirurgicale ainsi que les médianes de SG et de SSP après un traitement par cetuximab seul
ou en association avec une chimiothérapie chez 151 patients
présentant des métastases hépatiques initialement non résécables et résistant à l’oxaliplatine et/ou à l’irinotécan [31].
Parmi ces patients, 25 ont pu avoir une résection chirurgicale
des métastases hépatiques après une médiane de six cycles
de chimiothérapie avec le cetuximab (dix résections R0 et 12
résections R1 ; un décès postopératoire). Après un suivi
médian de 16 mois, 23 patients (92 %) étaient en vie, et
dix (40 %) n’avaient pas présenté de récidive tumorale.
Les médianes de SSP et de SG, depuis l’introduction du cetuximab, étaient de 13 et 20 mois, respectivement.
Panitumumab
Le panitumumab est un anticorps humain anti-EGFR de
type IgG2. L’évaluation de cet anticorps a été initialement
réalisée chez des patients en échec des traitements habituels. La première étude a comparé le panitumumab aux
soins de confort seuls chez des patients en échec de traitement par 5-FU, oxaliplatine et irinotécan [32]. Les patients
avaient reçu au moins deux lignes de chimiothérapie et
devaient avoir une tumeur exprimant l’EGFR en immunohistochimie. Le panitumumab était administré à la dose de
6 mg/kg toutes les deux semaines. La différence en SSP
entre les deux groupes de patients était faible, mais significative en faveur du groupe traité par le panitumumab (8,0
vs 7,3 semaines, p < 0,0001). Il n’existait pas de différence
significative en termes de SG en raison, probablement, des
cross-over effectués dans le bras soins de conforts seuls.
Comme pour le cetuximab, l’efficacité du panitumumab
dépend du statut KRAS. Chez les patients présentant une
tumeur KRAS sauvage, la médiane de SSP passait de 7,3 à
12,3 semaines (p < 0,0001), alors que chez ceux avec statut
tumoral KRAS muté, les SSP étaient similaires (7,4 vs
7,3 semaines) [33]. Plus récemment, une étude de phase
III a évalué l’efficacité du panitumumab en deuxième ligne
de traitement après échec d’une chimiothérapie à base de
fluoropyrimidine [34]. Les 1 186 patients inclus dans cette
étude étaient randomisés pour recevoir une chimiothérapie
par panitumumab et FOLFIRI ou FOLFIRI seulement. Le statut KRAS a été analysé de façon prospective pour plus de
90 % des patients. Les résultats d’efficacité ont montré,
chez les patients avec tumeur KRAS sauvage, une amélioration significative de la médiane de SSP (5,9 vs 3,9 mois,
p = 0,004) avec le panitumumab en combinaison avec
FOLFIRI comparativement au FOLFIRI seul. La médiane de
SG était également améliorée, mais de façon non significative (14,5 vs 12,5 mois, p = 0,11). Chez les patients avec
tumeur KRAS mutée, le panitumumab n’augmentait pas
les médianes de SSP (5,0 vs 4,9 mois, p = 0,14) ou de SG
(11,8 vs 11,1 mois, p = 0,55). Il n’existe pas, à ce jour, d’études randomisées de phase III ayant évalué la combinaison
des deux thérapies ciblées au-delà de la première ligne de
traitement. Deux études randomisées de phase III ont montré que l’adjonction d’un anti-EGFR à une chimiothérapie
comportant du bevacizumab en première ligne de traitement entraînait une majoration de la toxicité sans améliorer
la survie des patients [35, 36].
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Conclusion
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Plusieurs stratégies thérapeutiques existent au-delà de la
première ligne de chimiothérapie. En raison de l’augmentation du nombre de molécules disponibles et de l’identification de facteurs prédictifs de réponse, la stratégie
thérapeutique devient plus complexe. La proposition thérapeutique doit donc être prise dans un cadre multidisciplinaire et discutée avec le patient. Le traitement choisi
dépendra du schéma de première ligne reçu, de son efficacité et du temps de contrôle de la maladie. Des études
sont actuellement en cours pour définir particulièrement
la place des différentes thérapies ciblées, ainsi que le
type de chimiothérapie à leur associer. Enfin, en cas de
réponse favorable à la chimiothérapie, même au-delà de
la première ligne, il est important de discuter des possibilités de traitement chirurgical pour les patients présentant
n
des métastases devenues résécables.
Références
1. Cunningham D, Pyrhönen S, James RD, Punt CJ, Hickish TF, Heikkila R, et al.
Randomised trial of irinotecan plus supportive care vs supportive care alone
after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet
1998 ; 352 : 1413-8.
2. Rougier P, Van Cutsem E, Bajetta E, Niederle N, Possinger K, Labianca R,
et al. Randomised trial of irinotecan vs fluorouracil by continuous infusion
after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet
1998 ; 352 : 1407-12.
3. Machover D, Diaz-Rubio E, de Gramont A, Schilf A, Gastiaburu JJ, Brienza S,
et al. Two consecutive phase II studies of oxaliplatin (L-OHP) for treatment of
patients with advanced colorectal carcinoma who were resistant to previous
treatment with fluoropyrimidines. Ann Oncol 1996 ; 7 : 95-8.
4. André T, Bensmaine MA, Louvet C, François E, Lucas V, Desseigne F, et al.
Multicenter phase II study of bimonthly high-dose leucovorin, fluorouracil infusion, and oxaliplatin for metastatic colorectal cancer resistant to the same leucovorin and fluorouracil regimen. J Clin Oncol 1999 ; 17 : 3560-8.
5. Maindrault-Goebel F, de Gramont A, Louvet C, André T, Carola E, Gilles V,
et al. Evaluation of oxaliplatin dose-intensity in bimonthly leucovorin and
48-hour 5-fluorouracil continuous infusion regimens (FOLFOX) in pretreated
metastatic colorectal cancer. Oncology Multidisciplinary Research Group (GERCOR). Ann Oncol 2000 ; 11 : 1477-83.
6. Rougier P, Lepille D, Bennouna J, Marre A, Ducreux M, Mignot L, et al. Antitumour activity of three second-line treatment combinations in patients with
metastatic colorectal cancer after optimal 5-FU regimen failure: a randomised,
multicentre phase II study. Ann Oncol 2002 ; 13 : 1558-67.
7. Haller DG, Rothenberg ML, Wong AO, Koralewski PM, Miller Jr WH, Bodoky G,
et al. Oxaliplatin plus irinotecan compared with irinotecan alone as second-line
treatment after single-agent fluoropyrimidine therapy for metastatic colorectal
carcinoma. J Clin Oncol 2008 ; 26 : 4544-50.
8. Kim GP, Sargent DJ, Mahoney MR, Rowland Jr KM, Philip PA, Mitchell E,
et al. Phase III non-inferiority trial comparing irinotecan with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin in patients with advanced colorectal carcinoma previously treated with fluorouracil: N9841. J Clin Oncol 2009 ; 27 : 2848-54.
9. Rothenberg ML, Oza AM, Bigelow RH, Berlin JD, Marshall JL, Ramanathan RK,
et al. Superiority of oxaliplatin and fluorouracil/leucovorin compared with either
therapy alone in patients with progressive colorectal cancer after irinotecan and
fluorouracil/leucovorin: interim results of a phase III trial. J Clin Oncol 2003 ; 21 :
2059-69.
10. Tournigand C, André T, Achille E, Lledo G, Flesh M, Mery-Mignard D,
et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004 ; 22 : 229-37.
18
11. Grothey A, Jordan K, Kellner O, Constantin C, Dietrich G, Kroening H,
et al. Capecitabine/irinotecan (CAPIRI) and capecitabine/oxaliplatin (CAPOX)
are active second-line protocols in patients with advanced colorectal cancer
(ACRC) after failure of first-line combination therapy: results of a randomized
phase II study. J Clin Oncol 2004 ; 22 : 3534 (résumé).
12. Mabro M, Artru P, André T, Flesch M, Maindrault-Goebel F, Landi B, et al.
A phase II study of FOLFIRI-3 (double infusion of irinotecan combined with
LV5FU) after FOLFOX in advanced colorectal cancer patients. Br J Cancer
2006 ; 94 : 1287-92.
13. Bidard FC, Tournigand C, André T, Mabro M, Figer A, Cervantes A, et al.
Efficacy of FOLFIRI-3 (irinotecan D1, D3 combined with LV5-FU2) or other
irinotecan-based regimens in oxaliplatin-pretreated metastatic colorectal cancer in the GERCOR OPTIMOX1 study. Ann Oncol 2009 ; 20 : 1042-7.
14. Grothey A, Sargent D, Goldberg RM, Schmoll HJ. Survival of patients with
advanced colorectal cancer improves with the availability of fluorouracil/leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin in the course of treatment. J Clin Oncol 2004 ;
22 : 1209-14.
15. Maindrault-Goebel F, Tournigand C, André T, Carola E, Mabro M, Artru P,
et al. Oxaliplatin reintroduction in patients previously treated with leucovorin,
fluorouracil and oxaliplatin for metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2004 ;
15 : 1210-4.
16. de Gramont A, Chibaudel B, Bourges O, Perez-Staub N, Tournigand C,
Maindrault-Goebel F, et al. Definition of oxaliplatin sensitivity in patients with
advanced colorectal cancer previously treated with oxaliplatin-based therapy.
J Clin Oncol 2009 ; 27 : 4024 (résumé).
17. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W,
et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic
colorectal cancer. N Engl J Med 2004 ; 350 : 2335-42.
18. Kabbinavar FF, Hambleton J, Mass RD, Hurwitz HI, Bergsland E, Sarkar S.
Combined analysis of efficacy: the addition of bevacizumab to fluorouracil/leucovorin improves survival for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin
Oncol 2005 ; 23 : 3706-12.
19. Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E, Scheithauer W, Figer A, Wong R, et al.
Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line
therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin
Oncol 2008 ; 26 : 2013-9.
20. Chen HX, Mooney M, Boron M, Vena D, Mosby K, Grochow L, et al.
Phase II multicenter trial of bevacizumab plus fluorouracil and leucovorin in
patients with advanced refractory colorectal cancer: an NCI treatment referral
center trial TRC-0301. J Clin Oncol 2006 ; 24 : 3354-60.
21. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, O’Dwyer PJ, Mitchell EP, Alberts SR,
et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin
(FOLFOX 4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007 ; 25 : 1539-44.
22. Grothey A, Sugrue MM, Purdie DM, Dong W, Sargent D, Hedrick E, et al.
Bevacizumab beyond first progression is associated with prolonged overall survival in metastatic colorectal cancer: results from a large observational cohort
study (BRITE). J Clin Oncol 2008 ; 26 : 5326-34.
23. Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E, Zaluski J, Chang Chien CR, Makhson A,
et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009 ; 360 : 1408-17.
24. Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A, Hartmann JT, Aparicio J,
de Braud F, et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without
cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin
Oncol 2009 ; 27 : 663-71.
25. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, Khayat D, Bleiberg H, Santoro A,
et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecanrefractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004 ; 351 : 337-45.
26. Lièvre A, Bachet JB, Le Corre D, Boige V, Landi B, Emile JF, et al. KRAS
mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal
cancer. Cancer Res 2006 ; 66 : 3992-5.
27. Di Fiore F, Blanchard F, Charbonnier F, Le Pessot F, Lamy A, Galais MP,
et al. Clinical relevance of KRAS mutation detection in metastatic colorectal
cancer treated by cetuximab plus chemotherapy. Br J Cancer 2007 ; 96 :
1166-9.
28. Lièvre A, Bachet JB, Boige V, Cayre A, Le Corre D, Buc E, et al. KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal
cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol 2008 ; 26 : 374-9.
29. Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, O’Callaghan CJ, Tu D, Tebbutt NC,
et al. KRAS mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer.
N Engl J Med 2008 ; 359 : 1757-65.
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 17 no spécial, mars 2010
30. Sobrero AF, Maurel J, Fehrenbacher L, Scheithauer W, Abubakr YA, Lutz MP,
et al. EPIC: phase III trial of cetuximab plus irinotecan after fluoropyrimidine and
oxaliplatin failure in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008 ;
26 : 2311-9.
31. Adam R, Aloia T, Lévi F, Wicherts DA, de Haas RJ, Paule B, et al. Hepatic
resection after rescue cetuximab treatment for colorectal liver metastases previously refractory to conventional systemic therapy. J Clin Oncol 2007 ; 25 :
4593-602.
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 04/06/2017.
32. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, Humblet Y, Hendlisz A, Neyns B, et al.
Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared
with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory
metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007 ; 25 : 1658-64.
33. Amado RG, Wolf M, Peeters M, Van Cutsem E, Siena S, Freeman DJ, et al.
Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008 ; 26 : 1626-34.
34. Peeters M, Price T, Hotko Y, Cervantes A, Ducreux M, André T, et al. Randomized phase III study of panitumumab with FOLFIRI vs FOLFIRI alone as
second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer Suppl 2009 ; 7 : 3 (résumé).
35. Hecht JR, Mitchell E, Chidiac T, Scroggin C, Hagenstad C, Spigel D, et al. A
randomized phase IIIB trial of chemotherapy, bevacizumab, and panitumumab
compared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal
cancer. J Clin Oncol 2009 ; 27 : 672-80.
36. Tol J, Koopman M, Cats A, Rodenburg CJ, Creemers GJ, Schrama JG,
et al. Chemotherapy, bevacizumab, and cetuximab in metastatic colorectal
cancer. N Engl J Med 2009 ; 360 : 563-72.
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 17 no spécial, mars 2010
19