Place des antiaromatases dans le cancer du sein
publicité
Place des antiaromatases (AA) dans le cancer du sein Corinne Veyret centre Henri Becquerel 17 novembre 2004 Historique de l’hormonodépendance du cancer du sein • 1889 Schinzinger : castration adjuvante • 1896 Beatson :castration métastatique • 1922 De Courmelles : castration radiothérapique • 1970 : découverte des RH • 1975 : tamoxifène Oestrogenes et incidence dans le cancer du sein Des études ont retrouvé une relation entre le taux d’oestrogene circulant et le risque de développer un cancer du sein. Une méta analyse de 7 études prospectives de cohorte a montré un taux d’œstrogène plasmatique plus élevé de 15 % chez les femmes atteintes d’ un cancer du sein Métabolisme des œstrogènes (1) • Avant la ménopause : origine ovarienne • Après la ménopause : aromatisation des androgènes au niveau des surrénales, du foie, des muscles, du tissus adipeux, et du tissus mammaire. Métabolisme des œstrogènes (2) androstènedione testostérone aromatase aromatase estrone Estrone sulfatase 17bHSD type 2 17bHSD type 1 Estrone sulfate estradiol Historique des antiaromatases(AA) (1) • 1980 : l’aminoglutéthimide (AG) Premiere antiaromatase non spécifique elle inhibe les 17, 21, 11 ,hydroxylases et impose une corticothérapie associée. Utilsée en 2eme et 3eme ligne d’hormonothérapie dans le cancer du sein métastatique. Historique des antiaromatases (AA) (2) • Deuxième génération : fadrozole (type 2) formestane (type 1) • 1990 : 3eme génération : létrozole (type 2) anastrozole (type 2) exemestane (type 1) Historique des antiaromatases (AA) (3) • Les antiaromatases de 3eme génération sont plus puissants et plus spécifiques que l’AG. Ils bloquent la conversion des androgènes en œstrogène au niveau périphérique mais aussi au niveau tissulaire intra tumoral. • Ils sont réservés aux femmes ménopausées cholestérol AG pregnénolone progestérone AG aldosterone 17 OH pregnénolone 17 OH progestérone déhydroépiandrosterone androstenedione AG cortisol estrone AG ANA LET testosterone estradiol Mécanisme d’action des AA de 3eme génération • Type 1 : les inhibiteurs stéroïdiens se fixent de façon irréversible sur le site récepteur de l’androstenedione. Ce sont des inactivateurs de l’aromatase. ( exémestane) • Type 2 : les inhibiteurs non stéroïdiens se fixent par compétition sur le site hème du cytochrome P450 de façon réversible (anastrozole et létrozole) AA dans le cancer du sein métastatique • En 2eme ligne, en comparaison à l’acétate de mégestrole • En 2eme ligne, en comparaison à l’AG • En 1ere ligne en comparaison au tamoxifène. • Ils ont l’AMM en 1ere ligne dans le cancer du sein chez la femme ménopausée RH + * N= 7600 ATAC N= 9000 N= 9000 EIS n=4700 Exemestane N= 11800 *En attente * * Synthèse des trois grands essais adjuvants population IES ATAC MA 17 Tam -> Exe vs Tam Anastrozole vs Tam Tam -> Letrozole vs Placebo N pat 4742 6241 5187 Suivi médian 30,6 mois (après rando) 47 mois 28mois recul ≅ 59 mois Evènements(N) 449 885 207 % Inclusions par statut RH 81 % RE+ 17 % inconnus 84 % RE+ 8,8 inconnus 98 % RE+ 2 % inconnus Age moyen 64ans 64 ans 62ans N+ 44% 33% 46% 50% Mastectomie (%) 52% • 47% Chimio adjuvante 32% • 21% 46 % AA dans le cancer du sein en adjuvant Pour la survie sans rechute, pour le sein controlatéral et pour la tolérance sauf au niveau osseux . • • • • ATAC :anastrozole > tamoxifene MA 17 : tam + let > tam EIS : tam+exe > tam ITA (Boccardo) : tam+ ana > tam Anastrozole a l’AMM en adjuvant chez les femmes ménopausées RH + depuis 1 an. Questions • • • • • Impact sur l’os ? Tolérance à long terme ? Durée optimale du traitement adjuvant ? Équivalence des AA entre elles ? Traitement séquentiel versus 5 ans de AA? AA en néoadjuvant • Des études comparants les AA au tam ont montrés un bénéfice supérieur pour les AA avec un taux de conservation mammaire plus important. • Une étude en cours compare exémestane versus exémestane + célébrex* AA et prévention du cancer du sein • Les résultats des études en adjuvant justifient des essais de prévention : • IBIS II prévention : comparant anastrozole à placebo pendant 5 ans chez des femmes à risque élevé (6000 femmes). • IBIS II DCIS ; comparant anastrozole à tamoxiféne pendant 5 ans chez des femmes menopausées après traitement conservateur avec marges saines (4000 femmes ).
