les anti - aromatases
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LES ANTI - AROMATASES TRAITEMENT ADJUVANT DU CANCER DU SEIN BW ONCOLOR 14/09/04 HORMONO-THERAPIE DU CANCER DU SEIN Hormono-dépendance: Hormono-Thérapie phase métastatique: 1896 Beatson: efficacité castration 1952 Huggis : efficacité surrénalectomie 1975 Tamoxifène 2000 Anti-Aromatases aminoglutethimide-->3è génération Hormono-Thérapie adjuvante Tamoxifène (EBCTG) Effets secondaires Résistance Anti-Aromatases Efficacité par rapport au TAM Séquence des Hormono-Thérapies Intégration dans le traitement des femmes non-ménopausées MODE D’ACTION DES ANTI - AROMATASES Estrogen Stimulation of Target Tissue in Pre- and Postmenopausal Women PREMENOPAUSAL Granulosa Ovaries AROMATASE Periphery ESTRADIOL Corpus luteum ESTRONE POSTMENOPAUSAL Adrenal gland Breast adipose tissue ANDROSTENEDIONE (peripheral) A R O M A T A S E Breast ANTI - AROMATASES DE 3è GÉNÉRATION Génération Inhibiteurs Non steroïdiens 1 2 3 aminoglutethimide fadrazole anastrozole letrozole Inactivateurs Steroïdiens testolactone formestane exemestane Comparaison AA/TAM Prévention Résistance au TAM après 2 ans Prévention Résistance au TAM après 5 ans Schéma des 3 essais publiés QuickTime™ et un décompresseur TIFF (LZW) sont requis pour visionner cette image. QuickTime™ et un décompresseur TIFF (LZW) sont requis pour visionner cette image. QuickTime™ et un décompresseur TIFF (LZW) sont requis pour visionner cette image. QuickTime™ et un décompresseur TIFF (LZW) sont requis pour visionner cette image. 10 ans ATAC : Caractéristiques Protocole Effectif Caractéristiques des patientes Médiane de suivi TAM 5ans Anastrozole 5ans 9366 Rh+ = 84% Chimio = 22% (=2018) 47 mois ATAC : Résultats Anastrozole (3125pts) Tamoxifène (3116 pts) Evènements (Total) 413 472 Récidive locale 84 101 Récidive à distance 195 222 Cancer sein controlat 25 40 Décès intercurrent 109 109 87% 84,5% DFS à 4 ans HR 0,86 et p=0,003 /réductionrisque rechute 27 % RH+ ATAC : Toxicité Anastrozole (%) Tamoxifene (%) p Cancer endomètre 0,1 0,7 0,007 Ischémie cérébrale 1,1 2,3 0,001 Thrombo-embolie 2,2 3,8 0,001 Douleurs ostéomusculaires 30,3 23,7 0,001 Fractures 7,1 4,4 0,001 Bouffées de chaleur 35 43 0,001 ATAC : CONCLUSIONS Anastrozole est plus efficace que TAM (DFS, TTR, réduction cancer sein controlatéral) Anastrozole diminue : risque c.endomètre, acc thrombo-emboliques,acc cérébrovasculaires, pertes et hémorragies vaginales, bouffées de chaleur mais augmente ostéoporose et fractures MA-17 : Caractéristiques Protocoles TAM 5 ans puis Letrozole 5 ans ou PCB Effectif 5187 Caractéristiques des patientes Rh+ = 98 % Chimio = 46 % 2,4 ans Médiane de suivi MA-17 : Résultats Letrozole (2575pts) Placebo (2582 pts) Evènements Totaux 75 132 Récidive locale 8 26 Récidive à distance 47 76 Cancer sein controlat 14 26 DFS* à 4ans 87 % 84,5 % OS* à 4 ans 96% 94% Arrêt essai med suivi 2,4 ans, DFS 4ans HR 0,61 p<0,001 OS NS reduction du risque récidive 40 % MA-17 : TOXICITE Letrozole(%) Tamoxifene (%) p Cancer endomètre ? ? NS Tr cardio-vasc 4,1 3,6 0,40 Arthralgies 21,3 16,3 <0,001 Myalgies 11,8 9,5 0,02 Fractures 3,9 2,7 NS Bouffées de chaleur 47 % 45 % 0,001 MA - 17 : CONCLUSIONS Passer à Letrozole après 5 ans de TAM augmente DFS Sous Letrozole plus de tr vaso-moteurs, arthralgies-myalgies et hémorragies génitales Sous Letrozole tendance à augmentation du taux d’ostéoporose mais taux de fractures identique Arrêt essai MA-17 à la première analyse intermédiaire a entraîné la clôture de l’essai NSABP 33 IES : Caractéristiques Protocole TAM 3ans puis TAM 2 ans ou EXEMESTANE 2 ans Effectif 4742 Caractéristiques des patientes Rh+ = 81 % Chimio adj = 32 % 30,6 mois Médiane de suivi IES : Résultats Exemestane (2362) Tamoxifène (2380) Evènements (Total) 183 266 Récidive locale 21 33 Récidive à distance 114 174 Cancer sein controlat 9 20 Décès intercurrent 39 39 91% 87 % DFS à 3 ans DFS 3 ans HR 0,67 p< 0,001 - reduction risque rechute 32 % 0S 3 ans HR 0,89 NS IES : Toxicité Exemestane (%) Tamoxifene (%) p Cancer endomètre ? ? NS diarrhées 4,3 2,3 < 0,001 Thrombo-embolie 1 1,9 0,003 Arthralgies Crampes 5,4 2,8 3,6 4,4 0,01 < 0,001 Ostéoporose (fractures) 7,4 3,1 5,7 2,3 0,05 NS Bouffées de chaleur 35 43 0,001 IES : CONCLUSIONS Passer à examestane après 2 ans de TAM améliore le pronostic par rapport à 5 ans de TAM - amélioration DFS (y compris sans K sein) - diminution risque cancer du sein controlatéral -diminution du risque d’autre cancer moins de toxicité moins de thrombo-embolies moins de symptomes gynécologiques moins de cas de cancer de l’endomètre RESULTATS DES 3 ESSAIS (SSGROUPES:CT,RH,HER2) ATAC MA- 17 Chimio HR = 0,98 N +>4 HR = 0,95 RE + RP - AA > TAM CerbB2 + AA > TAM (P04) N-/N+ NS IES Efficacité quels que soient CT adj,RP, N, THS RETOUR CONCLUSIONS SUR UTILISATION ADJUVANTE « Nouvelles patientes » => ANASTROZOLE(ATAC) Après 5 ans TAM adj => LETROZOLE (MA-17) Sous TAM depuis 2 ans => EXEMESTANE (IES) Après chimio adjuvante AA > TAM? (ATAC: pas différence) Problème ostéoporose initiale, à long terme Biphosphonates ? CONCLUSIONS AA ADJ (2) QUESTIONS SANS REPONSE Durée optimale des AA? Séquence optimale de l’hormonothérapie? Début des AA en même temps que la chimio ou après? Quelle est l’AA la plus efficace et/ou la moins toxique? Bénéfice en relation avec le statut HER 2? Quel traitement lors de la rechute après AA adjuvante? Bénéfice sur la survie globale ? ANTI - AROMATASES « ADJUVANTES » INDICATIONS AU CAV 1. Après chimiothérapie adjuvante =>TAM ou AA (arimidex AMM) - AA si HER2 3+ si antécédent thromboembolique si risque K endomètre si RE+ RP- TAM si risque ostéoporose ménopause récente ? 2 Hormonothérapie adjuvante exclusive =>AA (sauf risque ostéoporose ?)
