Syndromes myéloprolifératifs. Polycythémie vraie, thrombocytémie

CURRICULUM Forum Med Suisse No43 22 octobre 2003 1026
Introduction
Les syndromes myéloprolifératifs (SMP) sont
des maladies clonales des cellules souches hé-
matopoïétiques. Elles se caractérisent par une
prolifération des lignées cellulaires granulocy-
taires, érythroïdes et mégacaryocytaires – soit
de manière isolée soit en combinaison – dans
la moelle osseuse. Il en résulte une leucocytose,
une érythrocytose et/ou une thrombocytose
dans le sang périphérique. L’hépato-spléno-
mégalie ainsi qu’une tendance plus ou moins
marquée à la fibrose de la moelle osseuse
constituent une autre caractéristique des SMP.
Les syndromes myéloprolifératifs sont répartis
en polycythémie vraie (PV), thrombocytémie
essentielle (TE), ostéomyélofibrose (OMF) et
leucémie myéloïde chronique (LMC). Dans le
cas de la LMC, la mise en évidence d’un gène
de fusion BCR-ABL a une valeur diagnostique
sans équivoque, ce qui différencie cette mala-
die des autres SMP.
Cet article a comme objectif la présentation de
la clinique, du diagnostic, du diagnostic diffé-
rentiel, du traitement, de l’évolution et du pro-
nostic des PV, TE et OMF. La LMC sera traitée
dans un article séparé plus tard.
Symptômes et
manifestations cliniques
Les symptômes des PV, TE et OMF sont variés;
il n’existe pas de symptôme conducteur com-
mun. On distingue les symptômes généraux de
la maladie de base et la symptomatologie
consécutive aux complications vasculaires. On
doit suspecter une maladie myéloproliférative
en face de symptômes tels que décrits dans le
tableau 1. La présence de tels symptômes né-
cessite la poursuite des investigations.
En cas de polycythémie vraie, un hématocrite
élevé peut entraîner des symptômes neuro-
logiques tels que vertiges, bourdonnements
d’oreille, céphalées et troubles de la vision. Le
prurit est fréquent et survient chez environ 25%
des patients; typiquement, on peut le provoquer
par l’eau chaude. L’augmentation de la masse
érythrocytaire et du volume plasmatique
contribuent à une possible hypertension systo-
lique. Une hyperuricémie avec goutte secon-
daire et calculs d’urates est possible.
La manifestation initiale, aussi bien de la poly-
cythémie vraie que de la thrombocytémie
essentielle, peut être une thrombo-embolie
veineuse ou artérielle. Les thromboses abdo-
minales telles que le syndrome de Budd-Chiari
ainsi que les thromboses mésentériques et
spléniques sont fréquentes et peuvent survenir
avant toute autre manifestion d’une polycythé-
mie vraie ou d’une thrombocytémie essentielle.
Les complications thrombo-emboliques, avant
tout l’infarctus du myocarde, les ischémies
cérébrovasculaires et les thrombo-embolies
veineuses constituent les principales causes
de décès. Les troubles de la microcirculation
entraînent typiquement une érythromélalgie,
un livedo reticularis ou une ischémie des doigts.
Les troubles acquis de la fonction thrombocy-
taire et une diminution des molécules de haut
poids moléculaire du facteur de von Willebrand
en cas de polycythémie vraie et thrombocyté-
mie essentielle peuvent entraîner des hémorra-
gies même en cas de thrombocytose. Ces com-
plications hémorragiques sont plus rarement
létales (<3%) que les complications thrombo-
tiques [1].
Une splénomégalie palpable constitue fréquem-
ment la première manifestation d’un syndrome
myélo-prolifératif. Au moment du diagnostic,
une splénomégalie – qui souvent ne peut être
documentée qu’à l’ultrasonographie – est pré-
sente chez environ deux tiers des patients
atteints de polycythémie vraie et environ un
tiers des patients atteints de thrombocytémie
essentielle. En cas d’ostéomyélofibrose, une
importante splénomégalie existe chez les plu-
part des patients au moment du diagnostic; elle
est due au fait d’une hématopoïèse extramédul-
laire, qui peut d’ailleurs aussi causer une hépa-
tomégalie et des lymphadénopathies et même
avoir lieu dans les muqueuses, la plèvre ou le
péritoine, pouvant alors entraîner des épanche-
ments pleuraux ou de l’ascite. L’atteinte des
poumons peut causer une symptomatologie de
pneumonie. L’envahissement de l’espace para-
Syndromes myéloprolifératifs:
polycythémie vraie, thrombocytémie
essentielle, ostéomyélofibrose
Axel Rüfera, Andreas Toblerb, André Tichellic, Walter A. Wuillemina
aAbteilung für Hämatologie,
Medizinische Klinik,
Kantonsspital Luzern
bHämatologisches Zentrallabor,
Inselspital/Universitätsspital, Bern
cAbteilung für Hämatologie,
Departement Innere Medizin,
Kantonsspital Basel
Correspondance:
PD Dr Walter A. Wuillemin
Département d’hématologie
Hôpital cantonal
CH-6000 Lucerne 16
walter[email protected]

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spinal et épidural peut se manifester par une
compression médullaire ou radiculaire.
L’importante splénomégalie avec une rate attei-
gnant souvent le petit bassin telle qu’elle se
présente surtout dans l’ostéomyélofibrose, peut
causer une sensation de pression abdominale
et de satiété précoce; les épisodes douloureux
sont souvent le fait d’infarctus splénique ou de
péri-splénite. Il n’est pas rare que par la suite
se développe une hypertension portale avec
ascite et hémorragies sur varices œsophagien-
nes. La cause de l’hypertension portale est soit
le débit sanguin portal augmenté en cas de
splénomégalie, soit une oblitération thrombo-
tique des petites veines du système porte intra-
hépatique. Dans les cas avancés, les patients se
plaignent surtout de symptômes généraux.
Examens de laboratoire au
cabinet du médecin de premier
recours
En cas de suspicion clinique de syndrome myé-
loprolifératif, le médecin de premier recours
doit pratiquer une analyse de la formule san-
guine.
Dans la polycythémie vraie, il y a typiquement
une augmentation de l’hémoglobine à des va-
leurs supérieures à 185 g/l chez l’homme et
supérieures à 165 g/l chez la femme, une
augmentation de l’hématocrite ainsi que du
nombre d’érythrocytes, avec un MCV à la limite
inférieure de la norme ou abaissé. Chez deux
tiers des patients atteints de PV, il existe une
leucocytose >12 G/l et chez la moitié environ,
une thrombocytose >400 G/l. Au frottis sanguin
(figure 1), la morphologie des érythrocytes est
le plus souvent normale; s’il existe une carence
secondaire en fer, il y a au contraire une micro-
cytose et une hypochromie. L’éventuelle leuco-
cytose consiste en une neutrophilie; une légère
basophilie est fréquente, et on peut voir une
éosinophilie ainsi que des précurseurs myé-
loïdes isolés. Les thrombocytes sont anisocy-
taires avec présence de formes géantes et de
granulations atypiques (hyper- et hypogranula-
tion). Les leuco-érythroblastes avec des éry-
throcytes en forme de larme (dacryocytes) ne
se rencontrent qu’aux stades avancés de PV
avec importante fibrose de la moelle osseuse.
Dans la thrombocythémie essentielle, il existe
par définition une thrombocytose persistante
>600 G/l. Une leucocytose est présente chez la
moitié des patients environ. L’hémoglobine est
le plus souvent normale ou légèrement abais-
sée. Au frottis sanguin, les plaquettes sont for-
tement anisocytaires avec des thrombocytes
géants, la granulation est atypique; on voit
rarement des restes de noyaux mégacaryocy-
taires. La morphologie des érythrocytes est à
peine altérée.
Au stade riche en cellules de l’ostéomyélofi-
brose, les altérations de la formule sanguine
sont souvent non spécifiques. Il existe la plupart
du temps une thrombocytose et une leucocytose
avec une hémoglobine normale ou seulement
légèrement abaissée. Au stade avancé, une
cytopénie se développe progressivement avec
augmentation parallèle des signes d’hémato-
Tableau 1. Symptomatologie des maladies myéloprolifératives.
Symptômes neurologiques
vertige, bourdonnements d’oreilles, céphalées, troubles de la vision
Prurit
Hypertension systolique
Hyperuricémie
Thromboses veineuses et artérielles
thromboses veineuses profondes, embolie pulmonaire, thromboses intra-
abdominales (syndrome de Budd-Chiari, thrombose de la veine porte, de la veine
splénique), infarctus du myocarde, ischémies cérébrovasculaires, ischémies digitales
Symptômes cutanés
érythromélalgie, livedo reticularis
Hémorragies
épistaxis, hémorragies gastro-intestinales
Organomégalie
splénomégalie, hépatomégalie
Symptômes généraux
fièvre, sudations nocturnes, perte pondérale de plus de 10 kg en 6 mois
Figure 1.
Formule sanguine de la poly-
cythémie vraie. Erythrocytose
avec anisocytose et poïkilocytose,
microcytes, hypochromie.
Thrombocytes avec nette
anisocytose et formes
hypogranulaires.
Figure 2.
Formule sanguine de l’ostéo-
myélofibrose. Formule leuco-
érythroblastique avec nettes
dysplasies dans les neutrophiles
(pycnose nucléaire, hypogranula-
tion) et les thrombocytes
(thrombocytes géants
agranulaires avec protrusions
cytoplasmiques) et dacryocytes
isolés.

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poïèse extramédullaire. En raison de l’ineffica-
cité de l’hématopoïèse avec hémolyse, la LDH
est souvent nettement augmentée. Le frottis
sanguin est leuco-érythroblastique avec pré-
sence de précurseurs myéloïdes présentant
fréquemment des dysmorphies et présence
d’érythroblastes en partie au stade de caryo-
rexie. La forme en larme des érythrocytes (da-
cryocytes) est typique et vraisemblablement la
conséquence de la fibrose de la moelle osseuse
ou éventuellement de l’hématopoïèse extramé-
dullaire. Cette dernière peut se manifester par
une polychromasie, des ponctuations baso-
philes et des corps de Howell Jolly. Comme dans
la polycythémie vraie et la thrombocytémie es-
sentielle, les thrombocytes sont anisocytaires
avec des formes géantes et des restes nucléaires
de mégacaryocytes (figure 2).
En cas de suspicion clinique de syndrome
myéloprolifératif, éventuellement corroborée
par les résultats de laboratoire décrits ci-des-
sus, les investigations hématologiques doivent
être poursuivies.
Polycythémie vraie
Diagnostic
Les critères diagnostiques actuels de l’OMS sont
présentés dans le tableau 2.
Par définition, la polycythémie implique une
élévation de la concentration en hémoglobine
au-dessus de la limite supérieure de la norme
pour l’âge et le sexe du patient. Le but de l’in-
vestigation d’une polycythémie est sa différen-
tiation en polycythémie relative ou polycythé-
mie absolue et, s’il s’agit d’une polycythémie
absolue, de différencier cette dernière en ma-
ladie primaire – la polycythémie vraie – ou
polycythémie réactionnelle secondaire.
En plus de la formule sanguine, il faudrait doser
la ferritine. Un taux de ferritine abaissé est
fréquent et peut être dû aussi bien à des pertes
de sang occultes qu’à une élévation des besoins
en fer du fait de l’érythropoïèse augmentée.
L’analyse des gaz artériels permet d’exclure
une érythrocytose secondaire: on considère
une saturation en oxygène <92% comme une
valeur d’hypoxie pouvant entraîner une éry-
throcytose absolue. Chez les fumeurs, la car-
boxyhémoglobine (COHb) est élevée, et repré-
sente un stimulus érythropoïétique supplémen-
taire chez les patients atteints d’une maladie
pulmonaire hypoxique; mais la plupart du
temps elle ne cause per se pas d’érythrocytose
absolue. En cas de suspicion d’érythocytose de
genèse hypoxique, on recommande une radio-
graphie du thorax, une échocardiographie ainsi
qu’un test des fonctions pulmonaires. De plus,
la mesure du p50 permet d’exclure une variante
(rare) d’hémoglobine présentant une affinité
plus grande pour l’oxygène, ainsi qu’un déficit
congénital en 2,3-diphosphoglycérate (DPG).
Dans la polycythémie vraie, le taux sérique
d’érythropoïétine est à la limite inférieure de la
norme ou abaissé, mais cela est aussi le cas
dans l’érythrocytose idiopathique. On peut
ainsi exclure une tumeur avec production ex-
cessive d’érythropoïétine, ou une production
congénitale autonome élevée d’érythropoïétine
comme causes d’une érythrocytose primaire.
L’ultrasonographie abdominale est essentielle
dans le diagnostic de la polycythémie vraie. Elle
Tableau 2. Critères de l’OMS pour le diagnostic de polycythémie vraie.
A1 volume érythrocytaire augmenté >25% au-dessus de la valeur normale calculée pour
le patient; ou Hb >185 g/l pour les hommes, respectivement >165 g/l pour les femmes.
A2 absence d’érythrocytose secondaire
A3 splénomégalie
A4 anomalie cytogénétique clonale à l’exception du chromosome Philadelphie ou du
gène fusionnel BCR-ABL
A5 croissance d’une colonie érythrocytaire endogène in vitro
B1 thrombocytose >400 G/l
B2 leucocytes >12 G/l
B3 biopsie de moelle osseuse avec élévation de toutes les trois lignées cellulaires
(prolifération érythrocytaire et mégacaryocytaire prédominante)
B4 érythropoïétine diminuée
Diagnostic de polycythémie vraie lorsque:
A1 + A2 et un autre critère de la catégorie A
ou A1 + A2 et deux critères de la catégorie B
Figure 3.
Histologie de la polycythémie
vraie. Moelle osseuse hypercellu-
laire avec élévation de l’érythro-
poïèse, de la myélopoïèse et de la
mégacaryopoïèse, cette dernière
avec formation d’agrégats et pré-
sence de mégacaryocytes. Le tissu
graisseux est presque entière-
ment remplacé par l’hématopoïèse
anormalement proliférative. Dans
la vue de détail, on reconnaît la
prédominance de l’érythropoïèse.

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permet en effet de mettre en évidence une
splénomégalie non palpable. Par ailleurs, il est
important d’exposer les reins et le foie, et de
doser la créatinine et les enzymes hépatiques.
En effet les carcinomes hépatiques ou rénaux
peuvent entraîner une érythrocytose absolue
du fait d’une augmentation inadéquate de pro-
duction d’érythropoïétine.
La culture de cellules souches à partir du sang
périphérique représente un bon test diagnos-
tique pour la polycythémie vraie. Une crois-
sance spontanée significative des précurseurs
de la lignée rouge sans apport d’érythropoïé-
tine a une valeur prédictive positive de presque
100% pour le diagnostic de polycythémie vraie.
L’absence de croissance spontanée parle contre
la présence de polycythémie vraie, mais n’ex-
clut pas ce diagnostic (environ 10% de faux-né-
gatifs) [2]. En cas de résultat du test positif, il
n’est pas nécessaire de procéder à d’autres
investigations diagnostiques.
L’augmentation de la masse érythrocytaire est
une condition sine qua non de la polycythémie
vraie. Cette condition permet de différencier la
polycythémie vraie d’une pseudo-érythrocy-
tose ou polyglobulie relative (aussi dénommée
érythrocytose de stress ou syndrome de Gais-
böck), dans laquelle la diminution du volume
plasmatique avec une masse érythrocytaire
conservée entraîne une élévation de l’héma-
tocrite et des valeurs de l’hémoglobine sans
qu’il y ait pour autant de véritable polyglobulie.
Pourtant, selon les critères de l’OMS, une hé-
moglobine >185 g/l chez l’homme et >165 g/l
chez la femme constitue un critère principal de
diagnostic de polycythémie vraie, mais ce cri-
tère n’est valable qu’à condition d’exclure des
altérations secondaires. Si la valeur de l’hémo-
globine est 9185 g/l chez l’homme et 9165 g/l
chez la femme, une polyglobulie vraie n’est pas
exclue. La détermination de la masse érythro-
cytaire est alors indiquée. Pour une hémo-
globine <130 g/l, une polyglobulie est très im-
probable et on peut alors renoncer à la déter-
mination de la masse érythrocytaire.
L’examen de la moelle osseuse (figure 3) ne
constitue pas un examen essentiel pour le diag-
nostic de polycythémie vraie, même si certains
centres le recommandent chez les patients pré-
sentant une forte suspicion de polycythémie
vraie.
Actuellement, il n’existe pas de marqueur
clonal cliniquement utilisable. Pourtant, une
leucémie myéloïde chronique devrait être ex-
clue par des examens de génétique moléculaire
(exclusion d’une transcription fusionnelle BCR-
ABL avec RT-PCR multiplex).
Diagnostic différentiel
Les diagnostics différentiels sont listés dans le
tableau 3.
Traitement
Le but du traitement est premièrement de
minorer le risque de complications thrombo-
tiques et deuxièmement d’empêcher la pro-
gression vers une fibrose de la moelle épinière
ou une transformation leucémique. Les compli-
cations thrombotiques sont principalement
causées par l’érythrocytose, de sorte que dès
que le diagnostic est posé, il faut instaurer un
traitement de saignées dont l’objectif est un hé-
matocrite <0,45. La conséquence (recherchée)
des saignées est l’induction d’un déficit en fer,
qui empêche l’accélération de la ré-expansion
du volume des érythrocytes. L’usage de l’aspi-
rine comme prophylaxie primaire des compli-
cations thrombo-emboliques est controversé.
Chez les patients asymptomatiques, son utilité
prophylactique n’est en effet pas documentée,
mais d’autre part, en l’absence de diathèse
hémorragique, rien ne s’oppose à la prescrip-
tion d’aspirine à raison de 100 mg/j, surtout
chez les patients âgés avec des facteurs sur-
ajoutés de risque cardiovasculaire. Mais il faut
opposer à cela le risque augmenté d’ulcère
peptique chez les patients atteints de polycythé-
mie vraie. L’aspirine ou un autre anti-inflam-
matoire non stéroïdien constituent le traite-
ment de choix de l’érythromélalgie, qui peut
être extrêmement douloureuse.
Tandis que la phlébotomie est bien acceptée
en tant qu’intervention thérapeutique pri-
maire, la nécessité d’un traitement myélosup-
pressif et son mode sont controversés. Dans la
polycythémie vraie, la leucocytose per se est
rarement très importante et ne nécessite en
général pas de traitement. L’utilité d’une nor-
Tableau 3. Diagnostic différentiel de l’érythrocytose absolue.
Erythroytose primaire
congénitale
mutation du récepteur érythropoïétine
acquise
polycythémie vraie
Erythrocytose secondaire
congénitale
variante d’hémoglobine avec affinité pour l’oxygène augmentée
production autonome d’érythropoïétine augmentée
acquise
hypoxie artérielle: vice cardiaque cyanosant, maladie pulmonaire chronique,
tabagisme important
maladie rénale: tumeur, rein polykystique, hydronéphrose, sténose de
l’artère rénale, transplantation rénale
hépatopathie: hépatome, cirrhose, hépatite
tumeurs: tumeur surrénalienne, carcinome bronchique, hémangioblastome
cérébelleux androgènes
Erythrocytose idiopathique

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malisation du nombre de thrombocytes et,
grâce à cette intervention, la possibilité d’une
diminution du risque de thrombose sont mal
documentés et ne justifient pas un traitement
cytostatique chez les patients asymptoma-
tiques. Par contre, par analogie avec la throm-
bocytémie essentielle, un âge supérieur à
60 ans ou des antécédents de complication
thrombo-embolique sont liés à un risque aug-
menté de complications thrombo-emboliques.
Chez ces patients, le nombre élevé de thrombo-
cytes devrait être corrigé par un traitement
cyto-réducteur. Il est possible que le passage à
une fibrose de la moelle osseuse puisse être
retardé par une traitement myélosuppresseur.
On a pu montrer que le 32P et le busulfan
(Myleran®) réduisent les complications throm-
botiques et peuvent retarder le passage à une
fibrose de la moelle osseuse. Etant donné leur
risque leucémogène, ces traitements ne de-
vraient cependant être utilisés que dans des
situations exceptionnelles et chez des patients
âgés de plus de 70 ans.
L’hydroxyurée (Litalir®) est le traitement de
choix pour la thrombocytose. Le médicament
est la plupart du temps bien toléré et facilement
dosable. Il inhibe la ribonucléotide-réductase et
de ce fait la synthèse du DNA. L’hydroxyurée
réduit le nombre de leucocytes, d’érythrocytes
et de thrombocytes, produit une macrocytose et
conduit à une diminution de grandeur de la
rate. Le médicament doit être pris chaque jour
et sa posologie doit être individualisée. Le
risque leucémogène est probablement légère-
ment augmenté par rapport aux saignées
seules. Chez les patients jeunes, il faudrait donc
éventuellement envisager un traitement d’in-
terféron alpha ou d’anagrelid (voir plus loin).
Mais on ne dispose d’aucune grande étude
contrôlée attestant l’efficacité de l’interféron
alpha. Chez environ deux tiers des patients
atteints de polycythémie vraie, l’interféron
alpha permet d’atteindre un hématocrite
<0,45, une réduction de la grandeur de la rate
et de contrôler la thrombocytose [3]. Il s’agit du
seul médicament myélosuppresseur qui puisse
être utilisé pour le traitement de la polycythé-
mie vraie ou de la thrombocytémie essentielle
durant une grossesse. L’interféron alpha est
mal toléré par environ un tiers des patients en
raison d’effets secondaires d’allure grippale ou
d’autre nature. D’autre part, pour le rembour-
sement par les caisses maladie, il n’est pas re-
connu dans l’indication polycythémie vraie.
L’anagrelid (Xagrid®) inhibe la nucléotide-
phosphodiestérase cyclique et empêche l’agré-
gation plaquettaire. Il entraîne une réduction
du nombre de thrombocytes et il est par consé-
quent utilisé dans la polycythémie vraie et la
thrombocytémie essentielle pour le contrôle
des thrombocytes. Il est indiqué avant tout
chez les patients jeunes. L’anagrelid n’a aucune
action sur les leucocytes ni sur la taille de la rate
et ne remplace pas les saignées. Ses effets in-
désirables sont principalement le fait de son
action vasodilatatrice et inotrope positive:
céphalées, palpitations, rétention hydrique et
arythmies. Sous traitement prolongé à l’ana-
grelid, on observe fréquemment une diminu-
tion du taux d’hémoglobine.
Evolution et pronostic
Chez environ 10–20% des patients, on observe
un passage à la fibrose de la moelle osseuse
s’accompagnant d’une anémie progressive
nécessitant des transfusions, ainsi que d’une
augmentation de la splénomégalie. Les signes
de fibrose de la moelle osseuse peuvent n’ap-
paraître que jusqu’à 25 ans après la première
manifestation de la polycythémie vraie. Chez
environ 1–10% des patients et selon le traite-
ment antérieur, on observe une transformation
leucémique, la plupart du temps en leucémie
myéloïde aiguë.
Thrombocytémie essentielle (TE)
Diagnostic
Comme la polycythémie vraie, la thrombocyté-
mie essentielle est une maladie clonale des
cellules souches multipotentes et provoque une
thrombocytose. Le diagnostic est souvent dif-
ficile et n’est pratiquement basé que sur des
critères d’exclusion. Fréquemment, le diagnos-
tic définitif ne peut être posé qu’après des
examens répétés et une longue durée d’obser-
vation. Les critères positifs les plus importants
sont une thrombocytose persistante à plus de
600 G/l et des résultats d’examen de la moelle
osseuse concordants. La moelle osseuse
montre une cellularité au maximum légère-
ment augmentée avec une mégacaryopoïèse
anormalement proliférative. Les autres para-
mètres diagnostiques sont constitués de cri-
tères d’exclusion.
Le tableau 4 présente les critères OMS de la
Tableau 4.
Critères de l’OMS pour le diagnostic de thrombocytémie essentielle.
1 Thrombocytose >600 G/l persistante
2 Biopsie de moelle osseuse: prolifération de la lignée mégacaryocytaire avec forte
proportion de grands mégacaryocytes mûrs
3 Aucun indice de:
polycythémie vraie
leucémie myéloïde chronique
ostéomyélofibrose
syndrome myélodysplasique
thrombocytose réactionnelle