UE8-Lagrange-Pneumocytose (word)

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UE8 -De l’agent infectieux à l’hôte
Dr M Lagrange-Xélot
Date : 21/03/2016
Promo : DFGSM2 2015/2016
Ronéistes : CAJEE Nawra
CASSAM SULLIMAN Nora
Plage horaire : 16h15-18h15
Enseignant : Dr. Lagrange-Xélot
Pneumocytose
I. Généralités
1.
2.
3.
4.
Physiopathologie
Immunologie
Physiopathologie
Population a risque
II. Pneumopathie interstitielle de l’immunodéprimé
1.
Descriptif de la maladie
A. Epidémiologie
B. Clinique
C. Biologie
D. Imagerie
2.
Diagnostic
A. Diagnostique mycologique
B. Méthodes diagnostique
3.
Traitements
A.Traitement principal
B.Alternatives thérapeutiques
C. Corticothérapie
D.Mesures associées
E. Evolution
F. Prophylaxie
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I. Généralités
 Pneumocystis
1ière identification en 1909, par deux microbiologistes :
Chagas dans des poumons de porcs (ce sera la description de la maladie de Chagas)
Et Carini dans des poumons de rats
Organisme unicellulaire difficile à classer, non cultivable : champignon depuis 1988 (avant il était
considéré comme un parasite : pneumocystis Carini). C'est le séquençage de l’ARN18s qui l'a rattaché
à la famille des champignons : Eufungi
C'est un champignon très atypique : paroi dépourvue d’ergostérol : inefficacité des antifungiques qui
ciblent la membrane ou la paroi cellulaire (donc pas d'amphotéricine B ni de candide), on utilise du
bactrim qui est un antibactérien.
- Nombreuses sous-espèces avec différences antigéniques, morphologiques et spécificité d’hôte (rat,
porc, humain) : pas de transmission inter-espèce au sein du groupe de pneumocystis (un pneumocystis
de porc ne peut pas contaminer l'Homme)
- Champignon cosmopolite
- Réservoir environnemental non tellurique et humain (il y a souvent une colonisation)
- Séroprévalence : 60-80% des gens ont des anticorps anti-pneumocystis.
- Transmission aérienne directe (gouttelette) ou indirecte (air ambiant).
- Transmission interhumaine probable (cas nosocomiaux) même si jamais retrouvé dans
l’environnement, dû à la faible contagiosité ?
- 1ercontact doit avoir lieu assez tôt dans l’enfance (études de séroprévalence) mais portage limité dans le
temps (il y a donc des périodes où on est porteur d'autres où l'on ne l'est pas) : la maladie correspond à
une réinfection de novo plutôt qu’à une réactivation du pneumocystis de l’enfance.

Pneumocystis jirovecii (ce nom vient de celui qui l'a découvert en Hongrie, il était
anciennement dénommé Carini)
- Asymptomatique chez l’immunocompétent.
- Colonisation des voies aériennes (plusieurs mois)
- Facteur de Risque (= FdR) : surtout chez l’immunodéprimé, HIV (l’immunité T joue un grand
rôle), BPCO, femme enceinte : elles sont un peu immunodéprimées, autres immunodépression,
tabac, cancer du poumon, corticoïdes.
En gros, il y a maladie seulement s'il y a un terrain favorisant
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- Avant1980 : pneumopathies du sujet dénutri (enfant ++), de l’immunodéprimé, du
prématuré.
- Pneumopathies du patient HIV+ avec CD4 < 200/mm3 a immergé dans les années 1980 avec
l’épidémie de VIH :
Mortalité 10-20% (fibrose pulmonaire) en diminution.
Colonisation plus fréquente si sujet fumeur, zone froide/tempérée (Morris, AIDS,
2004)

3 stades de développement, un cycle sexué et asexué :
- Trophozoïte = formes végétatives (forme trophique) (GIEMSA : noyau rouge et cytoplasme bleu),
cette forme correspond à la partie rose du cycle.
Après accouplement des trophozoïtes (= développement sexué des parasites/champignons), il y a
formation de sporocytes.
- Les sporocytes (pré-kyste) formés par l’accouplement des trophozoites.
Ils vont grossir, après une méiose et une mitose, il y a formation d'un kyste.
- Kystes issus de la méiose puis motose des sporocystes
Contenant 8 corps intrakystiques (qui sont relargués pour former des trophozoïtes)
Visibles en coloration argentique ou bleu de toluidine.


On ne connait la forme infectante
Développement extracellulaire dans l’alvéole pulmonaire.
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1.
Physiopathologie
Facteurs de virulence : mal connus
Ag de surface : Major Surface Glycoprotein (MSG) important car immunogène, il facilite l’adhésion à
l’endothélium pulmonaire
o Plasticité
o Immunogène
o Facteur d’adhésion à l’endothélium pulmonaire
o Protection du pathogène
o Interaction avec le système immunitaire.
o immunodépression
Importance des voies de signalisation pour la coopération entre CD4 et autres cellules effectrices (CD8,
lymphocytes B, macrophages, PNN) dans l’élimination de P jiroveci : voie des récepteurs du TNF-α,
IFN-γ, voie CD40-CD40 ligand. (Elle ne demande pas de retenir ça)
2.
Immunologie (Non traité)
- Interaction complexe entre les cellules épithéliales, les macrophages alvéolaires, les PNN, le surfactant,
les médiateurs solubles et les lymphocytes T CD4+.
- Macrophage alvéolaire : phagocytose et destruction du Pneumocystis (récepteur macrophagique pour le
mannose de la MSG).
- Modification de la composition protéïque du surfactant clairance du pathogène mais augmentation de la
tension alvéolaire et diminution de la compliance.
- Fixation sur la cellule alvéolaire production d’IL8 et de monocyte chemoattractantprotein 1.
- Molécules de β-1,3 glucane libération de TNF par les macrophages.
- PTCD4+ = cellule régulatrice
 Recrutement des T CD8+ (réponse immune spécifique)
 Stimulation des macrophages par le biais de l’IL8.
- Lymphocytes B et immunité à médiation humorale: synthèse d’Ac anti-MSG.
Le prof a dit ça sur les 2 diapositives : La cellule T CD4 régule l'immunité face au pneumocystis, d'où la
grande représentation de pneumocystis chez les VIH (car le T CD4 recrute les T CD8 pour une réponse
immune spécifique et stimule les macrophages)
3.
Physiopathologie
- Le facteur déclenchant de l’infection est l’immuno-dépression, surtout CD4.
- Virulence du génotype de Pneumocystis : il y a peut-être des facteurs de virulences particuliers en
fonction du génotype.
- Echappement au système immunitaire possible
 Sécrétion de MSG (une glycoprotéine) blocage des R mannose dépendants des macrophages.
- Prolifération de Pneumocystis réponse inflammatoire (très importantes) avec surfactant, T-CD8+,
TNFα lésions tissulaires pulmonaires → grosses fibroses pulmonaires, c’est ce qui fait toute sa gravité.
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4.
Population à risque (important à savoir)
- HIV+ CD4<200/mm3(ou <15%)
- Prématurés
- Enfants avec déficit immunitaire de type combiné : LB et LT
 SCID, syndrome hyper IgM
- Traitement immunosuppresseur: corticoïdes+ + + +, chimiothérapie
 Hémopathie : LAL (corticothérapie) ; fludarabine, alemtuzumab, MTX, rituximab.
 cancer solide : surtout si corticothérapie (cerveau, poumon, sein) ils reçoivent de la cortizone
pour diminuer l’inflammation ; temozolamide (mélanome et tumeur cérébrale)
 Greffe de moelle (2-4% vs 15% avant les prophylaxies; GVH, corticoïdes) ou d’organe (rein,
cœur 4%)
 Collagénose exemple: maladie de Wegener
 Connectivites, vascularite : maladie de Wegener ; infliximab
Aujourd’hui la moitié des patients avec une pneumocystose ne sont plus VIH+ car ceux-ci sont traités
et ont des préventions.
- Dénutrition protéinique.
C'est l'infection à pneumocystis qui a permis de remonter jusqu'au VIH (début des années 1980) : il y a
eu une augmentation de cas de pneumocystis, ce qui a conduit à une augmentation de consommation de
Bactrim et les autorités épidémiologiques ont compris que la pneumocystis (qui survenait d'habitude
chez des patients immunodéprimés) survenait chez les patients jeunes, homosexuels et sans
immunodépression connue ; c'est comme ça qu'on a commencé à parler du VIH.
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II. Pneumopathie interstitielle de l’immunodéprimé
1. Descriptif de la maladie
A. Epidémiologie
Emerge aux alentours de 1980, 20 000 cas vers 1988, c'est à ce moment qu'on comprend que les
bactrim préviennent les pneumocystoses sur patients VIH, le nombre de cas de pneumocystose a
diminué, puis les trithérapies ont permis aussi de diminuer le nombre de cas (car le VIH est un facteur
de risque)
B. Clinique
- Fièvre
- Dyspnée d’effort (essoufflement progressif, qui se développe en quelques jours à quelques semaines)
car souvent d’apparition subaigüe chez les patients VIH.
- Toux non productive
- Plus rarement : douleurs thoraciques, expectorations, hémoptysie, polypnée.
- Auscultation souvent normale ou râles secs diffus.
- Symptomatologie souvent modérée et subaiguë, peu spécifique : évolue souvent depuis quelques jours
ou quelques semaines quand les gens consultent.
C. Biologie
- Facteurs de mauvais pronostic:
 Hypoxémie : si PaO2<70 mmHg en AA, indication à une corticothérapie pour éviter
l’évolution vers la fibrose pulmonaire (gêne pour respirer avec un besoin d’oxygène)
 LDH augmentés (parallèlement à l'inflammation et lésions pulmonaires)
/!\ La difficulté va être de penser à l’immunodépression si elle n’est pas connue : devant un tableau de
pneumonie atypique, il faudra faire une sérologie VIH pour penser à la pneumocystose.
D. Imagerie
Radiographie pulmonaire
- Normale (10%) (au début pendant quelques jours à quelques semaines)
- Infiltrat interstitiel réticulo-nodulaire bilatéral et diffus, parfois discret.
- Opacités alvéolaires.
- Atteinte limitée au sommet (exemple : pour les personnes qui ont une prévention par
aérosol, parfois ça ne diffuse pas bien jusqu’au sommet), atteinte asymétrique,
pneumothorax (assez rarement, unilatéral voir bilatéral), lésions nodulaires, poumons
blancs.
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/!\ peut très vite s’aggraver (en 48h) même si ça dure depuis quelques semaines : ça peut vite passer
d’une radio assez normale à une radio très pathologique.
Radio de pneumocystose typique de qq jours/ semaine
On voit:

Un infiltrat interstitiel

Une scissurite

Une trame pulmonaire marquée (plus sur les bases que sommets)

Il n'y a pas de condensation, c'est diffus
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On peut voir un infiltrat un peu plus
diffus réticulo- pulmonaire
Peut être plus localisé : avec une condensation plus
limitée, on peut même voir un bronchogramme (la
bronche en noir sur un fond blanc)
Ça peut aussi se caractériser par un
pneumothorax
(Elle parle aussi d'une coupole plate, mais
je pense que c'est un hydro-pneumothorax)
Atteinte bilatérale micronodulaire (se
rapproche d'un poumon blanc) Avec un
infiltrat alvéolo-interstitiel très marqué
Il faut faire attention, certains patients ont ces symptômes en 3 semaines et d'autres en 48h (en clinique
et radiologie), mais le tableau typique c'est une évolution progressive
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Scanner thoracique : examen de référence
- Images en verre dépoli diffuses, parfois à prédominance péri-hilaire.
- Epaississements des septa interlobulaires : aspect de « crazypaving » (n'est pas spécifique
de la pneumocystose)
P carinii pneumonia in a 32-year-old man with acquired immunodeficiency syndrome
Scanner typique en verre dépoli
Evolution fibrosante avec des grosses cavités et des grosses condensations,
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Si les patients consultent trop tard/sont traités trop tard, on peut avoir un poumon aux ¾ détruits avec
une fibrose qui va assez vite évoluer, ce qui est généralement la cause du décès (assez particulier au
pnemocystis).
En général, si le patient est séropositif (et connu), il faut penser à une pneumocystose.
Et chez tous les patients atteints d'une pneumocystose, il faudrait faire un dépistage (car le VIH est un
terrain favorisant)
Un patient qui a le VIH, mais qui suit bien son traitement a peu de chances de faire une
pneumocystose! Ceux qui ont le VIH et une pneumocystose, c'est en général qu'ils n'ont pas suivi leur
traitement, ou qu'ils ne se savent pas VIH
Rappel : une immunodépression peut aussi provoquer une pneumocystose
2. Diagnostic
A. Diagnostic mycologique
- Chez patient VIH : Expectoration induite avec aérosol de sérum physiologique par les kinés
- Chez patient immunodéprimé autre : fibroscopie (plus invasif) avec lavage broncho-alvéolaire
On peut faire 3 colorations

MGG : kyste en rose

Grocott : spécifique des champignons

Immunofluorescence (technique de référence à l’heure actuelle) : kystes de
pneumocystis en vert
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PCR LBA et prélèvements non invasifs : amplification génique du pneumocystis dans le LBA
- Primers pour le gène d’une sous-unité de l’ARN ribosomal mitochondrial.
- Non standardisée
- Très bonne sensibilité de détection 99% sur LBA si examen précoce (<48h alors que pour
l’immunofluorescence on pouvait attendre une semaine) ; VPN >98%, VPP 37-55%
- Si +, revoir l’examen direct des lames chez le patient HIV+.
→ Ça reste tout de même difficile à savoir si c'est de la colonisation ou de l'infection quand le signal
est faible car c’est un examen très sensible, il faut donc un seuil.
C’est plus facilement détectable par les techniques classiques, alors il est recommandé de faire les
deux techniques.
Dosage du 1-3βDglucane dans le sang (fait partie des outils diagnostics mais pas toujours utilisé en
fonction des centres)
- Taux élevé dans pneumocystose, mais non spécifique de Pneumocystis (peut aussi
détecter candida, aspergillus)
- Se 95%, Spe 80%
- Utile à préciser en pratique clinique (accessibilité)
si prélèvement invasif (fibroscopie) impossible
si IF négative et PCR+, probabilité clinique moyenne à élevée : le dosage du 1-3βDglucane peut
faire pencher la balance.
Différencier colonisation/infection
- Seuil qPCR
B. Diagnostic : méthodes
Expectoration induite
- Sensibilité 55%, Spécifité 98%
- Proposée chez le patient HIV+ principalement car charge fongique élevée.
- IF : Se 67%
- PCR : Se 87%, Sp 96%
Ecouvillon rhinopharyngé, aspiration rhinopharyngée, lavage oro-pharyngé: en développements
Fibroscopie bronchique avec LBA (Se 90-99%).
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Il faut tout de même faire des prélèvements le moins invasif possible. Chez les patients où les tests
étaient négatifs, ou les immunodéprimés avec une chimiothérapie ou sous corticoïdes, il faut faire une
fibroscopie car la charge est trop faible.
3. Traitement
A.Traitement principal
Traitement de référence : trimethoprime-sulfametoxazole= Bactrim, on utilise un antibiotique sur ce
champignon.
(Wharton, Ann Intern Med, 1986; Saffrin, Ann Intern Med, 1996)
- Nom commercial : BACTRIM 4800mg/24h en 3 fois, IV si pneumocystose sévère, durée 21 jours
(14jsi HIV-) (peut aussi traiter les infections à staphylocoque et autres)
- Mutations décrites au niveau du gène de la DHPS (site d’action des sulfamides): pas d’impact établi en
termes de résistance clinique.
B.Alternatives thérapeutiques
Il faut juste savoir que ces alternatives thérapeutiques sont là au cas où il y aurait une allergie au
bactrim (ou insuffisance rénale ou un échec, mais c'est plus rare) (pas besoin de retenir les molécules)
Pentamidine IV
- Traitement « historique »
- Si pneumocystose sévère
- EI : insuffisance rénale, pancréatite, hypo ou hyper-glycémie, leucopénie, fièvre, rash,
arythmie.
Pentamidine en aérosols quotidiens.
Atovaquone (Hughes, NEJM, 1993) ; moins efficace mais mieux toléré.
Dapsone + trimethoprime (Safrin, Ann Intern Med, 1996) ; aussi efficace pour les formes peu sévères.
Clindamycine+ primaquine (Toma, CID, 1998).
C.Corticothérapie
- Indication si PaO2<70mmHg en AA
- Bien validée chez le patient HIV+ (car les autres patients sont déjà sous corticothérapie et ça fait
partie de leur facteur de risque).
- À débuter dès que possible (<72 premières heures de ttt)
- Prednisone p.o dose décroissante (40mgx2/jJ1-J5, 40mg/jJ6-J10, 20mg/jJ11-J21)
Pour éviter l’évolution vers la fibrose pulmonaire.
A utiliser pour les formes sévères/fortes hypoxémies, car l'inflammation laisse de grosses séquelles
fibrosantes, Et la corticothérapie limite ces séquelles à dose décroissante
D.Mesures associées
- Oxygénothérapie.
- Transfert en réanimation si PaO2<60mmHg (avant, ces patients n'étaient pas admis en réanimation car
on ne pouvait pas les soigner, maintenant on peut les soigner)
- Intubation si nécessaire (survie 40%).
- Traitement anti-rétroviral (si séropositif pour VIH, pour remonter l'immunité et éviter les rechutes).
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E. Evolution
- Décès par insuffisance respiratoire en l’absence de traitement : le diagnostic et traitement rapide
capitaux.
- Mortalité sous traitement
 Patient HIV+ 86-92%
 Autres immunodépressions (chimio, greffés de moelle) 50-81% car on ne peut pas
remonter l'immunité
- Importance d’un diagnostic et d’un traitement rapide, reconnaissance des patients à risque
F. Prophylaxie par Bactrim 400-800mg/j
- Primaire : si CD4<200/mm3 (15%) chez les patients VIH jusqu’à ce que les CD4 remontent à 200.
- Secondaire après pneumocystose en relais du traitement d’attaque (de 21 jours)
- 400mg/j jusqu’à restauration immunitaire définie par des CD4 >200/mm3 (15%) pendant >3 mois (2
contrôles) sous traitement anti-rétroviral. Durée variable au cours des autres immunodépressions mais y
penser ++.
Non traité :
AUTRES FORMES PULMONAIRES (moins importantes)

Pneumopathie du prématuré ou du nourrisson (2 à 6 mois)
Début brutal, sans signes spécifiques, évoluant rapidement vers l’insuffisance respiratoire aiguë.

Pneumonie granulomateuse (6% des cas)
Les Pneumocystis ne sont pas libres dans les alvéoles, mais entourés d’histiocytes.
FORMES EXTRA-PULMONAIRES (anecdotiques)

Très rares cas de pneumocystose extra-pulmonaire et/ou disséminée.
- Rate, foie, ganglions, moelle osseuse, œil, tube digestif, oreille externe et moyenne, thyroïde.
- Exceptionnellement: cerveau, peau, reins, cœur, pancréas, surrénales …

Associées ou non à une atteinte pulmonaire.

Variété des présentations
- Asymptomatique, constatation autopsique pure.
- Atteinte multi-systémique rapidement progressive.
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