FATTET-KERNER 2012

 Cancer du sein : combattre les métastases sans transition À SAVOIR… Comment la protéine TIF1γ bloque le processus de transition épithélio-­‐mésenchymateuse impliqué dans l’apparition des métastases 2 -­‐ La transition épithélio-­‐mésenchymateuse La TEM est une transdifférenciation des cellules – une conversion d’un type cellulaire en un autre type cellulaire – qui intervient au cours du développement embryonnaire. Ce processus est par exemple nécessaire à la mise en place des crêtes neurales (formation du cerveau). Depuis dix ans, de nombreux travaux montrent que la TEM a un rôle majeur dans l’apparition des métastases en favorisant la migration des cellules. Les cellules cancéreuses peuvent acquérir, sous l’action d’un facteur de croissance appelé TGFβ, une morphologie différente leur conférant des capacités de migration et d’invasion à l’origine de l’apparition des métastases. Nous avons montré que la protéine TIF1γ est indispensable pour éviter cette transition épithélio-­‐mésenchymateuse des cellules cancéreuses. 1 2 3 4 Modifié d ’après K alluri et W einberg, JCI, 2 009 Figure 1 : La TEM dans la progression tumorale 1 : Les cellules épithéliales prolifèrent et forment la tumeur primaire. 2 : Quelques cellules subissent la TEM (cellules vertes). 3 : Les cellules mésenchymateuses (vertes) atteignent les vaisseaux sanguins pour se disséminer (intravasation). 4 : Les cellules ressortent des vaisseaux (extravasation) et colonisent un site distant pour former une tumeur secondaire (métastase). à-­‐dire l’apparition et l’évolution du cancer – il est connu depuis longtemps que le TGFβ agit comme une « épée à double tranchant ». En effet, aux stades précoces du développement tumoral, le TGFβ empêche la prolifération des cellules tumorales. En revanche, dans de nombreuses tumeurs comme l’adénocarcinome mammaire (encadré À SAVOIR 1), le TGFβ ne joue plus son rôle anti-­‐tumoral. Au contraire il favorise le développement de la tumeur en déstabilisant le système immunitaire, en favorisant l’angiogenèse – c’est-­‐à-­‐dire la formation de nouveaux vaisseaux sanguins pour « nourrir » la tumeur – et en provoquant la transition épithélio-­‐
mésenchymateuse ou TEM (Figure 1). À SAVOIR… Une « épée à double tranchant » à l’origine des métastases Le TGFβ est un facteur de croissance important au cours du développement embryonnaire et de la vie adulte. Vis à vis de la progression tumorale – c’est-­‐
Métastase 1 -­‐ Les différents types de cancers du sein Les cancers du sein les plus fréquents sont des adénocarcinomes, c’est-­‐à-­‐dire qui se développent à partir des cellules épithéliales (= carcinome) de la glande mammaire (= adéno). On distingue les adénocarcinomes in situ (les cellules cancéreuses restent à l’intérieur des canaux producteurs de lait) des adénocarcinomes invasifs (les cellules cancéreuses se propagent vers les ganglions ou vers d’autres parties du corps). TEM La transition épithélio-­‐mésenchymateuse Les cellules épithéliales sont des cellules jointives, au sein d’un épithélium, et sont caractérisées par l’expression de marqueurs spécifiques tels que des molécules d’adhésion et de jonction (par exemple la Cadhérine E) disposées en périphérie des cellules pour faire le contact avec les autres cellules épithéliales. Sous l’effet du TGFβ, ces cellules deviennent non-­‐jointives et changent de morphologie pour devenir plus allongées grâce au remaniement de protéines du cytosquelette – le « squelette » de la cellule – comme l’Actine (Figure2). Les cellules devenues alors mésenchymateuses sont dissociées les unes des autres et ont acquis des capacités invasives à l’origine de la formation des métastases (encadré À SAVOIR 2). Cellules épithéliales Cellules cancéreuses épithéliales TGFβ
Actine Cellules mésenchymateuses Cadhérine E Figure 2 : la TEM induite par le TGFβ Les cellules épithéliales jointives qui subissent la TEM changent de morphologie, comme le montre le marquage de l’Actine en rouge (réorganisation du cytosquelette). De plus, sous l’action du TGFβ, le marquage de la Cadhérine E (en vert) disparaît, ce qui montre que les cellules mésenchymateuses se dissocient les unes des autres. Le marquage bleu permet de visualiser le n oyau d es cellules. Les métastases : la transition qui se heurte à TIF1γ En travaillant sur des cellules épithéliales mammaires, notre équipe a pu montrer que la protéine TIF1γ, identifiée en 1999, est capable de bloquer la TEM. En effet, les cellules ont été traitées au TGFβ afin d’induire le changement de morphologie caractéristique des cellules qui acquièrent des pouvoirs métastatiques. Lorsque nous augmentons la quantité de protéine TIF1γ, la transformation des cellules est bloquée. À l’inverse, lorsque nous empêchons l’expression de la protéine TIF1γ Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Bien que le dépistage de plus en plus précoce ait permis une baisse de la mortalité liée au cancer du sein au cours des dix dernières années, ce cancer reste la principale cause de mortalité chez la femme avec plus de 11000 décès par an en France. Le cancer du sein représente donc un enjeu majeur dans la lutte contre le cancer. Aujourd’hui, une grande majorité des femmes guérissent du cancer du sein grâce au dépistage précoce, à la chirurgie, à la radiothérapie et à la chimiothérapie. Cependant, les rechutes ne sont pas négligeables et l’apparition de tumeurs secondaires, appelées métastases, sont la cause de 90% des décès liés au cancer. La recherche de nouvelles cibles thérapeutiques est donc primordiale pour pouvoir prévenir l’apparition de ces métastases. TIF1γ, la TEM est favorisée. D’autre part, une autre protéine, nommée Smad4, est connue pour être indispensable à la TEM induite par le TGFβ. Nous avons démontré que la protéine TIF1γ peut interagir avec Smad4 et interférer avec ses fonctions au cours de la transition épithélio-­‐mésenchymateuse des cellules épi-­‐
théliales mammaires. Il apparaît donc que la protéine TIF1γ est un « frein » à la progression tumorale (Figure 3). TGFβ
Smad4
TEM Migration Métastases
Figure 3 : Modèle d’action de TIF1 γ Dans les cellules épithéliales mammaires, la protéine Smad4 est nécessaire à l’induction de la TEM par le TGFβ. En empêchant Smad4 de fonctionner (en rouge), la protéine TIF1 γ inhiberait la TEM et donc la formation des métastases (pointillés rouges). La TEM : une cible thérapeutique encourageante Aujourd’hui, de nouvelles thérapies ciblant les cellules ayant subi la TEM sont en cours de validation. Par exemple, de petites molécules inhibitrices de différentes protéines induisant la TEM se sont révélées prometteuses en essais cliniques, pour un type de cancer donné. De plus, une thérapie ciblant le TGFβ a été testée en essai clinique pour traiter le cancer du rein. Cependant, les mécanismes responsables de la régulation fine du processus de TEM au cours de la progression tumorale ne sont encore pas élucidés. De plus, plusieurs études montrent que la TEM est impliquée dans la résistance des cellules tumorales aux traitements par chimiothérapie. L’étude de la transition épithélio-­‐mésenchymateuse au cours du développement tumoral est donc prometteuse pour tenter de proposer aux patients des thérapies plus ciblées permettant le retour des cellules ayant subi la TEM à un état épithélial moins agressif et plus sensible à la chimiothérapie. Analyse des rôles respectifs des protéines TIF1γ et Smad4 dans la voie de signalisation du TGFβ au cours de la progression tumorale. FATTET Laurent