Investigations épidémiologiques dans une entreprise de production

Investigations épidémiologiques
dans une entreprise de production
de vitamines de l'Allier
Santé travail

Sommaire
Abréviations 2
Résumé 3
1. Introduction 7
1.1 Contexte 7
1.2 Investigations mises en place 7
2. Éléments de bibliographie 9
2.1 Evolution de la mortalité et de la morbidité par cancer du rein en France 9
2.2 Histoire naturelle du cancer du rein 9
2.3 Facteurs de risque de cancer du rein 11
3. Éléments techniques sur l’usine 16
3.1 Généralités 16
3.2 Les grandes productions et secteurs de l’usine 17
3.3 Le personnel de l’usine 23
3.4 Hygiène et Sécurité 25
4. Étude de cohorte 27
4.1 Etude de mortalité par cause 27
4.2 Etude de la morbidité par cancer du rein dans la cohorte reconstituée 39
5. Etude cas-témoins 46
5.1 Objectif 46
5.2 Matériel et méthodes 46
5.3 Résultats 60
6. Récapitulatif des investigations épidémiologiques 72
7. Discussion 75
7.1 Sources de biais communes aux études réalisées 75
7.2 Etude de mortalité 77
7.3 Etude de la morbidité par cancer du rein dans la cohorte reconstituée 78
7.4 Etude cas-témoins nichée dans la cohorte 79
8. Conclusion 83
Références bibliographiques 85
Annexes 90
Annexe 1 : Histoire naturelle du cancer du rein - éléments bibliographiques 90
Annexe 2 : Etude des propriétés toxicologiques de substances utilisées pour la synthèse de la vitamine A 98
Annexe 3 : Autorisations Cnil 102
Annexe 4 : Faisabilité de la reconstitution de la cohorte des salariés des entreprises sous-traitantes de l’usine chimique
Adisseo de Commentry 105
Annexe 5 : Questionnaire de l’étude cas-témoin 113
Annexe 6 : Résultats de l’étude cas-témoins en fonction du lieu de travail 150

Institut de veille sanitaire – Investigations épidémiologiques dans une entreprise de production de vitamines de l’Allier / p. 1
Investigations épidémiologiques
dans une entreprise de production
de vitamines de l’Allier
Auteurs
Yuriko Iwatsubo, Laetitia Bénézet, Odile Boutou-Kempf, Emeline Chabault, Joëlle Fevotte, Loïc Garras,
Marcel Goldberg, Danièle Luce, Corinne Pilorget, Ellen Imbernon, Institut de veille sanitaire (InVS), Département santé
travail (DST)
Relecteur
Bruno Hubert, coordonnateur de la Cellule de l’InVS en région Pays de la Loire
Remerciements
Aux membres du conseil scientifique :
Pr Vito Foa, professeur de médecine du travail à l’université de Milan.
Pr Paul Landais, professeur de biostatistique, Hôpital Necker-Enfants Malades.
Isabelle Stücker, directeur de recherche en épidémiologie à l’Institut national de la santé et de la recherche médicale
U754.
Dr Michel Falcy, adjoint au département « Études et assistance médicales » de l’Institut national de recherche et de
sécurité.
À la direction et au service de santé au travail de l’usine et l’ensemble des salariés qui ont contribué à la réalisation
des études épidémiologiques ainsi que l’Association des malades de la chimie.
À toutes les personnes qui ont contribué à la recherche des cas de cancers du rein.
À la Caisse régionale d’assurance maladie Auvergne pour l’aide qu’elle a apportée dans l’évaluation des expositions
professionnelles.
À Jean-Luc Marchand pour son aide dans l’analyse de la mortalité.

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Abréviations
ADN Acide désoxyribonucléique
ALD Affection de longue durée
AOIP Acétoxy-isoprène
CCR Carcinomes à cellules rénales
CCTIRS Comité consultatif de traitement de l’information en matière de recherche
Cern Centre d'étude et de recherche en nutrition
CHSCT Comité d'hygiène, de sécurité et des conditions de travail
CH Centre hospitalier
CHU Centre hospitalier universitaire
CIM Classification internationale des maladies
Circ Centre international de recherche sur le cancer
Cnil Commission nationale de l’informatique et des libertés
Cram Caisse régionale d'assurance maladie
CRLCC Centre régional de lutte contre le cancer
CRRMP Comité régional de reconnaissance des maladies professionnelles
CVM Chlorure de vinyle monomère
Dads Déclaration annuelle de données sociales
DMSO Diméthylsulfoxyde
DST Département santé travail
HAP Hydrocarbure aromatique polycyclique
IC Intervalle de confiance
InVS Institut de veille sanitaire
INRS Institut national de recherche et sécurité
Insee Institut national de la statistique et des études économiques
Inserm Institut national de la santé et de la recherche médicale
IMC Indice de masse corporelle
OR Odds-ratio
Navas Nouvel atelier de vitamine A de synthèse
PA Personnes-années
PMSI Programme de médicalisation des systèmes d’information
PVC Chlorure de Polyvinyle
Respal REmote Sensing for PAst Landscape
Rnipp Répertoire national d'identification des personnes physiques
RR Risque relatif
SIR Standardized Incidence Ratio (taux d’incidence standardisé)
SMR Standardized Mortality Ratio (ratio standardisé de mortalité)
Ster Station d’épuration
TMBQ Triméthylbenzoquinone
TMHQ Triméthylhydroquinone
VA Vitamine A
VAS Vitamine A de synthèse
VE Vitamine E
VES Vitamine E de synthèse
Vivas Ancien procédé de vitamine A de synthèse
Vlep Valeur limite d'exposition professionnelle

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Résumé
Contexte
Signalement d’un possible agrégat de cancer du rein
En janvier 2003, l’Institut de veille sanitaire (InVS) était saisi par les ministères chargés de la Santé et du Travail pour
explorer une suspicion d’excès de cas de cancer du rein parmi les salariés d’une usine chimique de Commentry dans
l’Allier. L’alerte concernait 10 salariés de l’usine, tous atteints d’adénocarcinomes du parenchyme rénal.
Une usine productrice de compléments alimentaires pour animaux
Cette entreprise fabrique par synthèse chimique des vitamines et des acides aminés destinés à la supplémentation
alimentaire des animaux. Au sein de cette usine, plusieurs centaines de produits chimiques sont utilisés en tant que
matière première ou générés au cours des réactions de synthèse chimique. Les procédés de synthèse ont évolué au fil
du temps ; en particulier, en 1981, un nouveau procédé de synthèse de la vitamine A a été introduit : le procédé
Nouvel atelier de vitamine A de synthèse (Navas). Le chloracétal C5, intermédiaire de synthèse de ce procédé, est très
vite suspecté par certains experts d’être à l’origine des cancers du rein diagnostiqués dans cette usine du fait de ses
propriétés mutagènes
in vitro observées au début des années 1990. Par ailleurs, de nombreux autres produits
chimiques reconnus comme mutagènes et/ou cancérigènes sont ou ont été utilisés dans cette usine, et notamment le
chlorure de vinyle monomère (CVM).
Une particularité de cette usine : le programme de dépistage par échographie
abdominale
Dans les années 1980, l’usine a accueilli parmi ses salariés une centaine de personnes ayant travaillé jusqu’alors dans
une usine de fabrication du polychlorure de vinyle (PVC) à partir de CVM. La cancérogénicité du CVM pour le foie étant
avérée (classé cancérigène avéré par le Centre international de recherche sur le cancer (Circ)), le Service de santé au
travail de l’usine a mis en place, en 1986, un programme de dépistage par échographie abdominale afin de repérer
d’éventuels angiosarcomes du foie. Ce programme concernait en premier lieu les anciens salariés de l’usine de PVC
ainsi que les travailleurs de l’usine exposés au CVM dans la synthèse de vitamines A et E. Il a été étendu par la suite
aux personnes exposées au chloracétal C5 (1992), puis à tout salarié de l’usine exposé à des produits chimiques
(2001), et enfin à tout salarié de l’usine qui le souhaite (2002).
Parmi les 10 cas de cancer du rein signalés, 9 personnes avaient été diagnostiquées grâce à ce programme de
dépistage à un stade infraclinique.
Mise en place d’investigations épidémiologiques
La réalité de l’excès de cancer du rein a été confirmée dès 2003 par le Département santé travail (DST) de l’InVS qui a
montré que dans la population masculine encore en activité à l’usine, pour la période 1994-2002, on observait 13 fois
plus de cancer du rein que dans la population générale française. Cet excès pouvait en partie être expliqué par la
pratique du dépistage systématique par échographie abdominale. De plus, une étude descriptive de la mortalité dans
l’Allier et le Puy-de-Dôme a montré, uniquement chez les hommes, une surmortalité par cancer du rein dans ces
départements comparés à celle de la population française, ce qui plaidait en faveur d’une possible origine
professionnelle.
Devant l’ampleur de l’excès constaté, l’homogénéité des diagnostics de cancer observés, la mutagénicité
in vitro du
chloracétal C5 et la possibilité d’une origine professionnelle, un programme d’investigation épidémiologique en deux
volets a été proposé : une étude de cohorte et une étude cas-témoins nichée dans la cohorte.