Microenvironnement [Mode de compatibilité]
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Microenvironnement tumoral et Myélome Jill Corre Unité de génomique du Myélome (Pr Hervé Avet-Loiseau) IUCT-Oncopole, Toulouse 26/03/2015 CRCT (Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse) UMR1037-INSERM/UPSIII 18 équipes Equipe 13 “Pharmacogénomique du Myélome” (Hervé Avet-Loiseau) - PHARMACOGENOMIQUE (Hervé Avet-Loiseau) → cellule tumorale : plasmocytes - MICROENVIRONNEMENT TUMORAL → tout ce qu’ il y autour du plasmocytes tumoral - « Immunitaire » (Ludovic Martinet) - « Non immunitaire » (Jill Corre) C'est quoi le microenvironnement tumoral ? C'est quoi le microenvironnement normal ? MICROENVIRONNEMENT NORMAL Moelle osseuse Foyer d'hématopoïèse MICROENVIRONNEMENT NORMAL Moelle osseuse Foyer d'hématopoïèse Microenvironnement Shofield 1978 - Cellules (adipocytes, ostéoblastes, ostéoclastes, cellules stromales…) - Cytokines et facteurs de croissance (GM-CSF, IL-6, SCF…) - Matrice extracellulaire (fibronectine, laminine, collagènes…) = Régulateurs (positifs ou négatifs) de l’hématopoïèse MICROENVIRONNEMENT TUMORAL Moelle osseuse Tumeur hématopoïétique Microenvironnement Shofield 1978 - Cellules (adipocytes, ostéoblastes, ostéoclastes, cellules stromales…) - Cytokines et facteurs de croissance (GM-CSF, IL-6, SCF…) - Matrice extracellulaire (fibronectine, laminine, commagènes…) = Régulateurs (positifs ou négatifs) de la tumeur ? MYELOME : DIALOGUE TUMEUR - MICROENVIRONNEMENT → Chimioprotection des cellules tumorales (mitoxantrone) Nefedova and al. Leukemia 2003 MYELOME : DIALOGUE TUMEUR - MICROENVIRONNEMENT OSTEOLYSIS PROLIFERATION SURVIVAL CHEMORESISTANCE dKK1 Activin A GFi-1 SLRP RANKL VEGF TNF-α α IL1β β PTHrP HGF IL-6 IL-6 RANKL TNF-α α ANGIOGENESIS Adapted from Hideshima and al. Nat Rev Cancer 2007 P selectin PSGL1 SDF-1 CXCR4 OSTÉOLYSE osteoblastes osteoclastes osteoblastes osteoclastes Normal Myélome Activités OC/OB couplées Activités OC/OB découplées (Bataille et al. J Clin Oncol 1989) Masse osseuse constante Lésions ostéolytiques OSTÉOLYSE : INDUITE PAR L’INTERACTION TUMEUR - MICROENVIRONNEMENT Plasmocytes tumoraux CSM MIP1α α RANKL TNF-α IL-3 (+) (+) IL-6 IGF-1 dKK-1 Sclerostine IL-7 RANK-L (-) (+) osteoclastes osteoblastes Pourquoi les lésions ostéolytiques en cicatrisent-elles jamais chez les patients en RC ? CELLULES STROMALES/SOUCHES MESENCHYMATEUSES (CSM) Les seules cellules du microenvironnement à longue durée de vie DIFFERENTIATION Cellules stromales Adipocytes Osteoblastes LES CSM SONT ANORMALES DANS LE MYELOME Croissance tumorale accrue Capacité de minéralisation osseuse altérée (lignée stroma dépendante MOLP-6) MM 5,0 * 4,0 Von Kossa Alizarin red Cellular amplification Normal 3,0 2,0 1,0 0,0 Normal MM * P< 0.05 Corre et al, Leukemia 2007 LES CSM SONT ANORMALES DANS LE MYELOME Transcriptome spécifique Normal Affymetrix N7 N6 N5 N4 N3 N2 N1 M6 M5 M4 M3 M2 M1 MM 145 gènes Corre et al, Leukemia 2007 LES CSM SONT ANORMALES DANS LE MYELOME : AUTRES ETUDES Reagan et al, Clin Canc Res 2012 LES CSM de MYELOME SUREXPRIMENT LE GDF-15 • Growth Differentiation Factor 15 • Superfamille du TGFß • Cancer de la prostate, colorectal, pancréatique, gliome, mélanome : prognostic +++ • Rôle pro/anti-tumoral ? • Jamais décrit dans une hémopathie BIOACTIVTE DU GDF15 GDF15 est un facteur de survie pour les plasmocytes tumoraux (mécanisme AKT-dépendant) Corre et al, Cancer Res 2012 SIGNIFICATION CLINIQUE DU GDF15 La concentration plasmatique en GDF15 augmente avec le stade de la maladie Corre et al, Cancer Res 2012 SIGNIFICATION CLINIQUE DU GDF15 La concentration plasmatique en GDF15 est corrélée à la survie des patients Corre et al, Cancer Res 2012 GDF15 ET MYELOME : AUTRES ETUDES GDF15 plasmatique (pg/mL) 17 patients ≤ RP 3,5 ± 2,2 18 patients ≥ TBRP 1,7 ± 1,0 EFFET DE LA CHIMIO CONVENTIONNELLE SUR LE MICROENVIRONNEMENT ? • Support survival of residual tumoral cells • Reservoir for relapse ? taux d'IL-6 médullaire post HD Melphalan sont multipliés par 14 FAUT-IL CIBLER LE MICROENVIRONNEMENT TUMORAL ? Apoptosis MM cells Bensinger and al. J Clin Oncol 2008 FAUT-IL CIBLER LE MICROENVIRONNEMENT TUMORAL ? Bensinger and al. J Clin Oncol 2008 FAUT-IL CIBLER LE MICROENVIRONNEMENT TUMORAL ? PRIMUM MOVENS ? PRIMUM MOVENS ? MDS/LA Dicer1-/Dicer1-/- CSH No MDS WT Adapted from Shiozawa et al. Cell Stem Cell 2010 PRIMUM MOVENS ? « A number of genetic syndromes in which the risk of developing MDS and secondary AML are increased in patients that have defects in the skeletal system » - Diamond-Blackfan syndrom cranofacial and others skeletal defects (thumb and vertebrae malformations) - Shwachman-Diamond syndrom skeletal dysplasia and osteoporosis - Fanconi’s anemia varying skeletal defects (short stature and radial longitudinal deficiency) PRIMUM MOVENS ? Myeloma M1 M2 M3 M4 M5 MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance) M6 N1 N2 N3 N4 N5 N6 N7 Normal Predictive of MM transformation ?? 3.00 2.50 *** pGDF15 (ng/mL) 2.00 1.50 ** 1.00 0.50 Prospective study "GENOMGUS" 0.00 Healthy subjects Dr Decaux, IFM MGUS Unpublished data MM "Microenvironnement du Myélome“ Le projet de recherche 1) Impact des Imids sur les CSM de myélome → Normalisation ? → Biomarqueurs prédictifs de la réponse ? → Cibles thérapeutiques ? 2) Caractérisation des CSM selon cytogénétique tumorale → Rôle du microenvironnement dans la sélection des clones ? 3) Caractérisation des CSM de MGUS → Rôle dans la transformation ? 4) Suivi longitudinal des CSM de myélome au cours du traitement → Rôle dans la rechute ? CRCT Equipe 13 : PHARMACOGÉNOMIQUE DU MYÉLOME MULTIPLE Hervé AVET-LOISEAU, MD, PhD, Hospitalo-University position Jill CORRE, PharmD, PhD, Hospitalo-University position Charlotte FONTAN, PharmD, PhD, Hospitalo-University position Ludovic MARTINET, PhD, Post-doc Alice CLEYNEN, PhD, Bio-informatic Post-Doc Michel ATTAL, MD, Hospitalo-University position Murielle ROUSSEL, MD, Hospitalo-University position Benjamin HEBRAUD, MD, Doc Marie-Véronique JOUBERT, Engineer, Hospital position Nadège CARRIE, Engineer, Hospital position Sabrina MAHEO, Engineer, Hospital position Laure BUISSON, Engineer, Hospital position Virginie FELIU, Engineer, Hospital position Fanny GRIMAL, Technician, Hospital position
