EQUIPE PHARMACOGENOMIQUE ET MICROENVIRONNEMENT DU MYELOME
Pr Avet-Loiseau
Nous créons à Toulouse une équipe de recherche sur le myélome multiple, équipe qui vise à
s'intégrer dans le CRCT (Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse). Les thématiques
de recherche s’articuleront autour de deux axes : la Pharmacogénomique et le
Microenvironnement du myélome multiple
Groupe Pharmacogénomique (responsable : Pr Avet-Loiseau)
Le myélome est une maladie extrêmement hétérogène, que ce soit au niveau de la présentation
clinique, de la réponse aux traitements, de la survie globale, ou au plan biologique. L’hypothèse
actuelle est que cette hétérogénéité est liée (ou due) à l’énorme variabilité moléculaire présente au
sein des cellules tumorales. Le principal objectif du groupe Pharmacogénomique du myélome est
d’aboutir à des traitements individualisés pour chaque patient. Pour atteindre cet objectif, différentes
approches seront utilisées.
La première consistera à poursuivre le travail de fond entrepris depuis plusieurs années via l’analyse
moléculaire par génomique à haut débit de grandes cohortes de patients traités de manière
homogène par les molécules récemment approuvées ou en cours de développement. Pour cela, nous
bénéficions d’une part du réseau mis en place par l’Intergroupe Francophone du Myélome (IFM)
centralisant à Toulouse la majorité des prélèvements médullaires des patients français, et d’autre part
de notre rôle de laboratoire expert européen pour les essais de l’industrie pharmaceutique. Nous
sommes ainsi le laboratoire expert pour plusieurs laboratoires pour le développement de nouveaux
inhibiteurs du protéasome et de nouveaux anticorps monoclonaux. Par l’analyse des anomalies
génomiques d’un grand nombre de patients, nous espérons établir des profils moléculaires permettant
de prédire la réponse ou la résistance à ces différents traitements, et ainsi individualiser le traitement
dès le diagnostic du myélome. Pour cette partie, nous travaillerons en étroite collaboration avec le
groupe Microenvironnement.
La seconde approche se fera en partenariat avec le Dana Farber Cancer Institute (DFCI) de Boston
avec qui nous avons obtenu une bourse de type PO1 auprès du NIH américain. Ce partenariat nous
donne un accès privilégié à l’équipe de bio-informatique d’Harvard Medical School, équipe leader pour
les analyses de génomique à haut débit.
Nous avons également développé un partenariat avec la société Celgene pour élucider les
mécanismes d’action des différents IMIDs déjà sur le marché ou en cours de développement. La
première partie de cette collaboration porte sur les mécanismes de résistance à ces médicaments via
l’analyse du « récepteur » aux IMIDs, la protéine CRBN (ou Cereblon). Grâce à notre banque de
cellules tumorales unique au monde, nous pouvons sélectionner des patients sensibles ou réfractaires
à ces molécules, et analyser les niveaux d’expression et les éventuelles mutations du gène CRBN.
Enfin, nous poursuivrons l’analyse de l’oncogénèse du myélome. Nous envisageons de poursuivre les
analyses moléculaires à la recherche de nouveaux facteurs pronostiques par analyses génomiques,
mais aussi grâce au séquençage massif de l’exome, ainsi que le séquençage de l’ARN à la recherche
de translocations spécifiques transcrites sous la forme de transcrits chimériques. Là encore, notre
partenariat avec le DFCI nous donne accès à leur plate-forme de séquençage.
Groupe Microenvironnement (responsable : Dr Jill Corre)
Jusqu'à récemment, seuls les plasmocytes étaient considérés comme anormaux dans le myélome
multiple (MM). Nous avons montré que les cellules souches mésenchymateuses (CSM), seules
cellules à durée de vie longue au sein de ce microenvironnement tumoral, sont également anormales :
elles induisent une croissance accrue des plasmocytes tumoraux et présentent un défaut de
différenciation ostéoblastique et un transcriptome spécifique. Par exemple, elles surexpriment le GDF-
15 (Growth Differentiation-15), décrit dans des tumeurs solides. Nous avons montré que
fonctionnellement, le GDF15 est un facteur de survie chimioprotecteur pour les plasmocytes malins et
que cliniquement, sa concentration plasmatique est corrélée aux facteurs initiaux de la maladie et à la
survie. Ces résultats permettent de comprendre en quoi le microenvironnement tumoral impacte à la
fois la physiopathologie et le pronostic du MM, et de conforter le concept selon lequel la
"normalisation" du microenvironnement tumoral entraîne un effet anti-tumoral. Encore faut-il avoir
identifié spécifiquement ce qui rend ce microenvironnement anormal, et c'est ce vers quoi nous
continuerons à chercher. Schématiquement, le projet du groupe Microenvironnement est subdivisé en
trois sous-projets.