Mai 2009 - Fédération Française de Rhumatologie

Le
humatologue
Revue de la Fédération Française de Rhumatologie
4
crédits FM
C
par an
FMC
A.C.R. 2008
que retenir ?
Ostéoporose
prévention nutritionnelle
Le système immunitaire
pour les rhumatologues
L’outil Frax ®
Fibromyalgie
SoCio-Pro
Retraite 2009
Ce que vous allez payer
Ce que vous toucherez
Les revenus des
rhumatologues
DMP “new look”
on voudrait tellement y croire
Démographie
Nouveautés 2009
Purpura Vasculaire
Quoi faire ?
juriDique
L’infection nosocomiale
iMagerie
Cas clinique
Dernières nouvelles
de l’industrie
N° 70 /
rhumatologue N70-couverture.indd 1
Mai 2009
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N° 70
Le Rhumatologue
Revue de la Fédération Française
de Rhumatologie
Directeur de la Publication
Renaud Samakh
éditorial
UNE MAIN TENDUE
Rédacteur en chef
Dr José Carbonnier
Adjointe Dr Valérie Briole
Coordination de la rédaction
Olivia Solvit
[email protected]
Conseillers Scientifiques
Pr Bernard Mazières, Pr Philippe
Orcel,
Pr Jean-Denis Laredo
Comité de Rédaction
Dr Armand Bejbaum, Dr Martine
Dellus,
Dr Gérard Duverneuil,
Dr Jean-Claude Gardiol, Dr Jean le
Gallo
Dr Benoît Loze, Dr Pierre Monod,
Dr Philippe Pizzuti, Dr Yves d’Omezon,
Dr Olivier Rossignol, Dr Eric Senbel
Comité de lecture
Dr Henri Lellouche,
Dr Marie-Hélène Mizony,
Dr Daniel Chenebit, Dr Philippe Boyer,
Dr Didier Jacques, Dr François
Badois,
Dr Nicole Molinas, Dr Patrick Maury,
Dr Michel de Bandt, Dr Françoise
Gondouin,
Dr Lydie Coelho-Mandes,
Dr Blandine Gerbay,
Edition, Publicité et abonnements
Régifax
45-47 rue d'Hauteville
75010 Paris
Tél : 01 47 70 00 96
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Publicité et Congrès F.F.R.
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[email protected]
Maud Mazaniello
[email protected]
Monsieur le Président du CFPDL
80, rue des Etables
PARIS
Monsieur le Président,
Par une lettre du 29 janvier dernier, je sollicitais l’adhésion de la Fédération Française
des Producteurs Laitiers au Comité Français des Produits Dérivés du Lait. Je suis très
étonné de n’avoir à ce jour reçu aucune réponse.
J’ai le plaisir de vous annoncer que la justice a rendu un non-lieu à la suite de la
plainte déposée contre moi en 2005, plainte largement diffusée dans tous les milieux
laitiers. L’instruction et l’enquête de police, auxquelles j’ai fini par avoir accès en
qualité de témoin assisté, ont bien mis en évidence que cette procédure - poursuivie
avec acharnement - n’avait d’autre but que de me nuire et de porter atteinte à ma
réputation. Il apparaît donc clairement que j’étais innocent des faits allégués, dont je
ne connaissais même pas la teneur exacte avant d’obtenir le statut de témoin assisté
il y a quelques mois seulement.
De ce fait, j’ai été la victime et non le responsable des «dysfonctionnements qui bloquaient
(sic) le fonctionnement normal de la profession» au point d’aboutir à la disparition du
Conseil National du Beurre et du Lait et à la constitution d’un Comité Français des
Produits Dérivés du Lait ayant le même objet mais excluant la Fédération.
Puisque le Comité a vocation à rassembler l’ensemble des composantes de notre filière,
notamment pour tout ce qui concerne la Qualité des Produits et le Renouvellement
des Connaissances, il ne serait pas normal que cette situation perdure, constituant un
préjudice considérable pour la FFPL et pour l’ensemble de la communauté laitière. A
moins de supposer que ces poursuites, et la large diffusion qui en a été faite n’aient été
entreprises que dans ce seul but. Au contraire, la réintégration de la Fédération en tant
que telle au sein du CFPDL serait, comme vous l’avez dit vous-même, le signe d’une
véritable ouverture vers une collaboration ouverte, transparente, franche et efficace,
dans l’intérêt de l’ensemble de notre communauté des producteurs, chercheurs et
enseignants du Lait, dont la situation va de mal en pis. C’est dans cet état d’esprit que
je vous ai adressé mon premier courrier.
Dans l’attente, de votre part, d’une réponse tenant compte de cette nouvelle situation,
je vous renouvelle, Monsieur le Président, l’expression de ma plus haute considération.
O. LAIT-KEUR
Président de la
Fédération Française des Producteurs Laitiers
Maquette
Morgane Awotar
[email protected]
Couverture : sculpture-La Fabuloserie-Dicy
Impression
GRAFiCAS JOMAGAR - MADRiD
Tarif abonnement : 1 an : 40 €
Trimestriel réservé au corps médical
Tirage : 3 500 exemplaires
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Sommaire
Formation Médicale Continue
Résumé de l’American College of Rheumatology
(San Francisco, 24 - 29 octobre 2008)
6
Michel De Bandt
Prévention Nutritionnelle Précoce de l’Ostéoporose :
Impact des Apports Calciques et Protéiques sur la Croissance Osseuse*
19
Jean-Philippe Bonjour, Thierry Chevalley, Serge Ferrari, René Rizzoli
Le système immunitaire pour les rhumatologues
Edouard Pertuiset
L’outil FRAX® fête son premier anniversaire !
Mickaël Rousiere
Nouveautés au sujet de la Fibromyalgie en 2009
30
42
45
Françoise Laroche
Conduite à tenir devant un purpura vasculaire
50
Michel De Bandt
Le coin de l'imagerie
Cas clinique…
53
David Petrover
Rubrique juridique
Le rhumatologue libéral n’est responsable de la survenue d’une infection
nosocomiale qu’en cas de faute
55
Benjamin Attali, juriste
Informations Socio-Professionnelles
Retraites 2009 : ce que vous allez payer,
ce que vous toucherez si vous partez cette année
58
Brèves
62
Revenus des rhumatologues : les chiffres, plutôt positifs, de 2007
63
DMP « new look » : on voudrait tellement y croire !
64
Ultime prospective sur la démographie des rhumatologues
65
Jean-Pol Durant
Industrie
Dernières nouvelles
72
Michel Bodin
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6
Formation médicale continue
Résumé de l’American College of Rheumatology
(San Francisco, 24 - 29 octobre 2008)
Michel De Bandt
Hôpital Robert Ballanger, Aulnay-sous-bois
I- POLYARTHRITE RHUMATOIDE
1) PR débutante
La phase précoce de la maladie rhumatoïde occupe l’attention
de tous. Il apparaît de plus en plus que la présence des anti-CCP
signe à la fois un terrain génétique particulier et est associée à
un risque majeur de progression vers une maladie destructrice,
quelque soit le tableau clinique initial.
La reconnaissance des « arthrites indifférenciées » avec antiCCP + progresse à grands pas. Qui sont ces patients ? Que
deviennent-ils et comment faut-il les traiter ? Il semble que la
présence d’un anti-CCP soit le meilleur élément prédictif d’une
évolution chronique et péjorative de la maladie articulaire
(*1633). Dans une cohorte de 395 patients norvégiens avec
des manifestations douloureuses articulaires évoluant depuis un
mois (moyenne 31 jours), la présence des anti-CCP est le meilleur
facteur prédictif d’évolution persistante et d’une destruction un
an plus tard (OR 7,8). Dans une cohorte hollandaise de 146
patients se plaignant uniquement d’arthralgies inflammatoires,
seule la présence des anti-CCP mais pas celle des FR ni du
terrain HLA DR4 prédit le devenir de synovites cliniques patentes
et des destructions 22 mois plus tard (* 334).
Les analyses rétrospectives de banques de donneurs de sang
montrent que parmi ceux qui ont ultérieurement développé une
PR, l’apparition des anti-CCP se fait en moyenne à 43 ans et
prédit l’apparition de la maladie 4,7 ans plus tard (*335). De
même, l’analyse des profils cytokiniques de ces patients, des
années avant l’apparition des signes cliniques, montre une hyper
production de cytokines pro inflammatoires et des chémokines
; traduisant probablement l’importance du déterminisme
génétique de l’affection. Il est montré en effet que dans la fratrie
des patients PR CCP+, il existe une élévation des cytokines proinflammatoires circulantes chez ces sujets sans signe clinique
(*1203), traduisant ici aussi l’influence du terrain génétique.
Si on analyse ces patients (arthrite indifférenciée et anti-CCP+)
par des méthodes fines de protéomique, on réalise que ceux
qui ont une maladie articulaire persistante reconnaissent
beaucoup plus de cibles antigéniques (vimentine, fibrinogène,
alpha-énolase...) que ceux qui sont anti-CCP+ mais dont la
maladie s’éteint (*1202) ; ce profil est déterminé très tôt dans
la maladie, permettant de prédire l’évolution clinique ultérieure.
Ces patients ont une autre particularité : ils ont une clonalité
particulière de leurs populations T. C’est-à-dire que, dans la
synoviale, il existe une prolifération des populations T exprimant
le même récepteur (par opposition aux populations sans antiCCP) donc reconnaissant un élément déclenchant (antigène ?)
unique.
Actuellement, nous dosons les anti-CCP mais d’autres tests
arrivent dans le commerce. Dans l’exploration des ces tableaux
douloureux débutants atypiques, il est probable que la recherche
des anticorps anti-vimentine citrullinée soit plus « rentable »
que celle des anti-CCP et des FR ; ainsi, l’analyse de 2 641
patients consultant dans une unité de rhumatologie montre que
la recherche de ces auto anticorps permet de « rattraper » le
diagnostic de PR chez 5 % de ceux qui sont FR- et CCP-, et chez
2,5 % de ceux qui sont FR+ et CCP- (*828).
Traiter ces patients (arthrite indifférenciée et anti-CCP+) par
des corticoïdes seuls permet simplement de faire baisser le
titre des auto anticorps, des marqueurs de l’inflammation
et temporairement des signes cliniques. En aucun cas la
corticothérapie ne modifie ni ne retarde l’évolution vers une
PR de ces patients avec une forme débutante torpide inclassée
ou n’augmente la probabilité de mettre le patient en rémission
(*L8 , *336). À nous de faire passer ce message à nos
correspondants généralistes. L’étude PROMPT, présentée il y a
deux ans et publiée cette année, nous avait en plus appris que
ces patients devaient impérativement être traités par le MTX à
pleine dose et le plus vite possible.
Après en moyenne deux ans d’évolution, environ 15 % des
patients (et quel que soit le traitement de fond utilisé) avec une
PR typique (toutes les équipes s’accordent sur le chiffre) ont une
évolution complètement favorable et une rémission durable
et persistante sans plus aucun traitement (*1608). Cette
information est utile en pratique, à la fois pour le patient (1 sur
6 entrera en rémission spontanée), mais aussi pour le clinicien
dans l’interprétation des résultats d’une étude thérapeutique de
PR débutante : il convient de se souvenir que 15 % des patients
traités seraient entrés en rémission sans aucun traitement... !
Le traitement précoce des rhumatismes inflammatoires séropositifs
est une exigence absolue et de nombreuses études dites de
« contrôle strict de l’activité de la maladie » ont validé cette
démarche. Mais qu’en est-il dans la « vraie vie » ? Une équipe
écossaise montre que le contrôle strict de l’activité de la PR est
simple à appliquer et efficace en pratique clinique. Dans une
cohorte de PR débutantes, en moyenne 50 % de patients sont
en rémission après un an de traitement ! (*1008). De même,
le suivi à long terme des patients inclus dans BeST montre que
les patients mis en rémission précoce par un traitement intensif
initial basé sur la valeur du DAS, gardent un bénéfice fonctionnel
et radiologique 5 ans plus tard dans les groupes (*1996).
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y
FORMATiOn MéDICALE COnTinue
Traiter vite et fort les PR coûte cher mais peut se révéler
intéressant à moyen et long termes, et de nombreux auteurs
se sont penchés sur le bénéfice à long terme des nouvelles
thérapeutiques de la PR. La database nationale allemande
(*787) qui compare les cohortes de PR traitées en Allemagne
durant l’année 2007par rapport à 2000 montre que plus de
patients : ont des traitements combinés (25 vs 19 %), ont des
biothérapies (16 vs 3 %), gardent leur emploi (49,8 vs 36 %),
que moins de PR sont en invalidité (17,7 vs 34,4 %), ont moins
de journées d’arrêt de travail par an (44 vs 65 jours) et sont
moins souvent hospitalisés (13 vs 19 %). une étude espagnole
arrive aux mêmes conclusions (*796). Ajouter un anti-TnF à du
MTX coûte cher mais modifie considérablement les capacités
et donc les besoins des patients. La comparaison des cohortes
de PR sous MTX seul contre celles avec MTX + un anti-TnF
montre une réduction importante des besoins d’aide à domicile
médicaux (infirmières...) et non médicaux (aide ménagère...).
Le coût global est bénéfique in fine, mais il faut accepter la mise
de fond initiale correspondant au coût des traitements anti-TnF
(*793, 794, 795).
L’incidence de la PR semble en augmentation après des années
de déclin. Le travail de la Mayo Clinic montre en effet (*773)
que l’incidence annuelle de la PR a décliné depuis les années
50 jusqu’en fin des années 80 pour stagner au début des
années 90 et remonter peu à peu depuis cette date (chez les
femmes, mais pas chez l’homme). L’incidence chez les femmes
passant de 36/106 habitants dans les années 1980, à 54/106
dans les années 90, alors qu’elle reste stable à 26/106 chez
l’homme. La prévalence globale de la PR s’établit autour de
0,95 % de la population contre une valeur de 0,85 il y a encore
10 ans. Est-ce l’augmentation de la consommation de tabac des
femmes depuis la seconde moitié du 20° siècle qui l’explique ?
Par contre, la prévalence de la vascularite rhumatoïde est en
baisse constante depuis des années. Cela change t-il la pratique
quotidienne des rhumatologues ? L’enquête internationale menée
par M Dougados auprès de 195 rhumatologues (étude SPARK)
montre que, quelle que soit la pratique du clinicien (universitaire,
hospitalière générale ou privée) un rhumatologue voit bon an
mal an autant de polyarthrites que de spondyloarthropathies
(*776)
2) Traitements de la PR
Le MTX reste le pilier de base du traitement de la PR, des
recommandations d’usage sont proposées par toutes les équipes,
avec un consensus pour un traitement d’attaque à 15 mg par
semaine, augmenté de 5 mg tous les mois jusqu’à 25, puis
un passage par voie injectable en cas de réponse jugée
insuffisante (*384, 718). L’analyse de la pharmacobiologie du
MTX montre que ce seraient les fractions polyglutamiques de
la molécule qui seraient actives, or elles mettent longtemps à
apparaître à doses stable et faible (7,5 mg/sem), apportant
des arguments pour une dose d’attaque d’emblée forte et une
escalade rapide des posologies (*385). Ceci explique pourquoi
le dosage du MTX corrèle peu avec la clinique et que seul le
dosage des formes polyglutamique intra érythrocytaires serait
utile en clinique (*386, 387).
une alerte sur le risque tératogène avait été formulée l’an
passé à la plénière de l’ACR par la FDA, suggérant que les
anti-TnF pouvaient induire des syndromes malformatifs rares
mais toujours identiques et nommés « syndromes VACTReL »,
similaires à ceux observés avec la Thalidomide. La prudence
7
semblait de mise après des années de relative sécurité (que rien
ne justifiait). Plusieurs travaux présentaient cette année le suivi
de cohortes, tendant à démontrer l’innocuité de ces molécules
(*702, 1011, 1387, 1388). Ces travaux portent soit sur de petits
effectifs, soit sont issus directement de l’industrie pharmaceutique
et ne sont pas convaincants. il semble difficile d’accepter sans
restriction les propos de Centocor qui suggèrent que l’iFL puisse
être utilisé au cours de la grossesse si nécessaire.… En France,
les informations délivrées par le CRAT (centre de référence des
agents tératogènes) à propos des anti-TnF sont probablement
mal actualisées et trop rassurantes.... Il faut rester prudent et
déconseiller, à ce jour, l’usage de ces molécules au cours de la
grossesse jusqu’à plus ample information.
L’apparition de lymphome sous anti-TnF tient probablement plus
à la gravité de la maladie qu’au traitement anti-TnF. Le registre
suédois des lymphomes sous anti-TnF montre que ces 26 patients
sont mauvais répondeurs aux anti-TnF, ont une maladie qui dure
en moyenne depuis 14 ans, et un traitement anti-TnF d’une durée
moyenne de 38 mois avant l’éclosion du lymphome. Leur survie
est médiocre avec 50 % de mortalité liée au lymphome (*1024).
Ceux qui survivent à leur lymphome gardent une maladie active
justifiant le RTX (*1025) mais qui ne contrôle qu’imparfaitement
la PR. L’analyse des 38 lymphomes de la cohorte RATiO (*1665)
suggère que des trois anti-TnF, l’étanercept (le récepteur soluble)
serait moins à-même de « faciliter » l’éclosion d’un lymphome
que les deux autres anti-TnF (les anticorps monoclonaux).
3) Biothérapies
L’Abatacept pourrait être administré par voie sous cutanée,
comme le montre une étude prospective double aveugle
randomisée contre placebo portant sur 68 patients recevant
le produit à la dose de 125 mg/semaine par voie SC. Cette
méthode d’administration semble donner les mêmes résultats
que la voie IV (*376). Elle aurait deux mérites, ne plus obliger
les patients à venir à l’hôpital et leur faire consommer, au total,
moins de produit actif. Les effets du produit à plus de 4 ans ont
été présentés avec des taux de réponse tout à fait honorables
et persistants, à savoir des réponses ACR 50 et 70 de 65 % et
40 %, avec une tolérance qui reste très satisfaisante au plan
infectieux et tumoral (*378, 379). Un total de 4 150 personnes
traitées pendant une durée moyenne de 26 mois (soit 10 365
patients/années dans 8 études prospectives) permet d’estimer
le risque infectieux avec une incidence de 3/100 patients/
années. Il s’agit de complications infectieuses classiques des
voies aériennes et urinaires et des cellulites (*1674). Le risque
néoplasique mesuré dans les mêmes conditions n’est pas
différent de celui observé dans la population générale, en ce qui
concerne le risque de cancer mammaire, bronchique, colorectal,
de la peau (mélanome exclu) et des lymphomes (*1675).
Les stratégies anti-B ont été largement abordées. Le RTX a été
testé par P Emery dans une cohorte de 512 patients, tous avec
une PR active malgré le MTX. ils recevaient soit du placebo, soit
le RTX à la dose de 2x500 soit 2x1000mg (étude SeRene).
Ce travail important démontre que les deux doses sont aussi
efficaces l’une que l’autre à la 48ème semaine, qu’il est noté
plus d’effets secondaires et d’infections graves dans le groupe
2x1000 mg et, surtout, que la dose 2x500 coûte bien moins
cher (*364). La qualité de vie des patients est améliorée à la
48ème semaine, de la même manière avec l’une et l’autre dose
(*365).
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FORMATiOn MéDICALE COnTinue
Les travaux montrant le bénéfice structural du produit se
poursuivent, avec la présentation des résultats radiologiques à
la fin de la seconde année de l’étude ReFLeX, qui montrent que
87 % des patients qui ne progressaient pas la première année
sous RTX ne progressent pas la seconde année de traitement.
Le bénéfice porte sur les érosions et les pincements. Durant la
seconde année de RTX, 70 % des patients ont une progression
radiologique nulle contre 54 % du groupe MTX+placebo (*368).
Le bénéfice est observé quelle que soit la méthode de mesure
utilisée (score de Genant, score de Sharp ou Sharp modifié)
(*369).
en cas d’échec du traitement RTX, il est possible d’utiliser ensuite
d’autres biothérapies sans grande majoration des risques. Le suivi
(médiane 1 an) de 185 patients en échec du RTX et qui reçoivent
soit un anti-TnF (150), de l’Abatacept (25), de l’Anakinra (10) ne
montre pas plus d’épisodes infectieux que dans une population
contrôle appariée (*1671).
Ofatumumab est un anticorps monoclonal IgG1 déplétant antiCD20 proposé dans le traitement des PR en échec du MTX.
Une étude de phase I/II détermine la tolérance et les effets de 3
doses de produit (300, 700 et 1000 mg en deux perfusions). Le
travail est prospectif randomisé et concerne 225 patients, 85 %
sont séro+, 35 % sont en échec d’un anti-TnF et 80 % sont sous
MTX. Les résultats sont assez décevants, avec un taux de réponse
ACR20 maximal de 55 % dans le groupe 700 mg en association
avec le MTX (*372, 372). Le produit est bien supporté dans ce
travail, il ne modifie pas les taux d’immunoglobulines durant
l’étude.
Golimumab est un monoclonal anti TnF développé par Centocor,
destiné au traitement des PR mais dont les premiers résultats
publiés cette année ne semblaient pas extraordinaires, et les
travaux présentés ne modifient pas beaucoup cette impression.
L’étude GO-AFTeR analyse les effets de la molécule chez 461
patients en échec d’au moins un anti-TnF (deux chez 25 %,
un chez 10 %) et qui gardent une maladie modérément active
(TJC = 4, SJC = 4). Ces PR ont une durée moyenne de 8 ans,
97 % sont séro positifs. Deux doses de produit sont testées :
50 et 100 mg /mois. Au terme des 24 semaines de l’étude, une
réponse ACR 20 et 50 est notée chez 39 et 19 % des patients
recevant le produit actif (*968, 1211), ce qui est modeste compte
tenu du caractère peu actif de ces patients.
L’étude GO-BeFORe teste le même produit chez des patients
naïfs de MTX, qui reçoivent le Golimumab aux doses de 0, 50
et 100 mg en association avec le MTX. Malheureusement, à la
24ème semaine au terme de l’étude, le produit n’apporte aucune
différence par rapport au MTX seul, en termes de réponse ACR50
(objectif primaire) ni sur les autres objectifs secondaires du travail
(ACR20, rémission, DAS28...). (*983). Les petites améliorations,
modestes mais visibles, portent, dans un sous-groupe de patients
traités par Gol, sur l’anémie inflammatoire (*1019), la fatigue
(*1027, 1035, 1040). L’impression générale n’est pas favorable
par rapport aux produits déjà disponibles.
Certolizumab-Pégol (CZP) est un anti-TnF monoclonal qui
a la particularité de ne pas contenir de fragment Fc et d’être
Pégylé pour majorer sa durée de vie. Les études RAPID 1 et 2
ont inclus 1 600 patients et montré que le produit avait (à la
dose de 400 mg tous les 15 jours et en association au MTX)
la capacité de moduler l’activité de la PR avec des taux de
réponse ACR 20, 50 et 70 % à un an, de l’ordre de 57, 33 et
11 %, avec une tolérance correcte. Les travaux présentés cette
année sont issus des phases de suivi en ouvert de ces cohortes
et démontrent que la réponse se maintient lors de la seconde
année de traitement (*981), que les paramètres de fatigue, de
qualité de vie et de performance professionnelle des patients sont
significativement améliorés (*977, 978, 979, 980). L’analyse des
scores radiologiques de ces patients traités par CZP montre que
le produit possède un effet structural à la fois sur le score de
pincement mais aussi sur le score d’érosion et que cet effet est
notable dès la 16ème semaine de traitement (*982).
Actemra ou Tocilizumab (TCZ) est un anticorps monoclonal
développé par Chugai et Roche, qui bloque le récepteur de
l’IL6. Il a été proposé initialement dans l’angioplasie folliculaire
de Castelman, puis dans l’arthrite juvénile à forme systémique.
Il est maintenant développé dans la PR de l’adulte. Son AMM
européenne vient d’être accordée. De nombreuses publications
depuis un an nous ont montré ses capacité thérapeutiques
probablement très intéressantes. La molécule a fait la démonstration
de ses capacités chez des patients en échec du MTX ; elle montre
maintenant sa capacité à induire une réponse chez les sujets
en échec des anti-TnF (*989, 990, 1209, 1210). Ces travaux
analysent le devenir de 328 patients en échec d’un (168), deux
(116) ou trois (44) anti-TnF et dont la maladie reste active malgré
le MTX. Le suivi des réponses au TCZ montre une amélioration
rapide des patients (moyenne 2 semaines) et au terme des 24
semaines de l’étude des réponses ACR 20, 50 et 70 % chez
respectivement 50, 30 et 15 % des patients, parmi ceux-ci, 31 %
sont en rémission selon le DAS. Le produit améliore notablement
les paramètres de qualité de vie des patients (*991) ainsi que les
paramètres biologique de destruction ostéo-articulaire (*992).
Ainsi, dans le groupe traité, on observe une baisse rapide et
soutenue des marqueurs de la résorption osseuse, cartilagineuse
et de la MMP3. Ceci se concrétise, au plan radiologique, par les
résultats de l’étude LiTHe, étude prospective randomisée chez des
patients en échec du MTX et traités par le TCZ pendant un an.
Le travail a comparé 3 groupes de patients (placebo, TCZ 4 et
8mg/kg/mois). Les taux de réponse cliniques dans ce travail sont
respectivement de 56 % ACR20, 36 % ACR50 et 20 % ACR70,
dont 47 % de patients en rémission DAS et 64 % en LDA. Mais
le plus intéressant porte sur les scores radiologiques. L’analyse
montre un effet structural significatif, à la fois sur le pincement et
les érosions. en fin d’étude, 85 % des patients dans le bras TCZ
n’ont pas progressé radiologiquement, contre seulement 65 %
dans le bras MTX +placebo. La progression moyenne du score
est de 0,3 point dans le groupe TCZ contre 1,1 dans le groupe
placebo. L’Actemra se positionne donc très fortement comme un
des futurs leaders dans le traitement de la PR (*LB14).
Les données de tolérance sont satisfaisantes. une modification
des lipides est notée sous traitement, portant sur toutes les fractions
(Cholestérol total, HDL, LDL, triglycérides, ApoA1 et ApoB) et de
manière concomitante, une normalisation des paramètres de
l’inflammation (CRP, VS, SAA...). Comme la signification exacte
de ces variations en termes de risque cardiovasculaire n’est pas
connue et même si aucun risque ne sort actuellement dans les
études, une surveillance attentive devra sûrement être portée sur
ce point à l’avenir (*987). une élévation des enzymes hépatiques
(>3n) s’observe chez bon nombre de patients, soit sous MTX seul
(3 %) soit sous MTX + TCZ (5 %). Ceci est souvent, mais demande
parfois ajustement des doses (*1667). Le risque septique du
médicament est apprécié à partir des 2 560 patients enrôlés dans
5 études prospectives. Ces patients ont été exposés au produit en
moyenne 18 mois, l’incidence des épisodes infectieux sévères est
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FORMATiOn MéDICALE COnTinue
de 3,9 pour 100 patients/années, ce qui n’est pas supérieur à
ce qui est observé. Les éléments prédictifs de ces infections sont :
la présence d’un diabète et d’une corticothérapie, un âge de plus
de 65 ans et des antécédents infectieux (*1668, 1669, 1670).
4) Vaccination
À l’heure des biothérapies et de leur risque infectieux majoré,
la prévention, c’est-à-dire la vaccinothérapie, retrouve un nouvel
essor. De nombreux travaux démontrent la faisabilité et la bonne
tolérance des vaccins tués, même si parfois le taux d’anticorps
obtenu est plus faible que dans la population générale. De
véritables programmes de (re)vaccination systématique chez
l’adulte mais aussi chez l’enfant doivent donc être mis en place
pour tous les patients devant bénéficier d’une biothérapie (grippe,
pneumocoque, DTPCoq…) mais adaptés en fonction du type de
biothérapie utilisée. Une formation des rhumatologues à cet effet
semble nécessaire et indispensable (*1577).
Pour tous les auteurs, il semble impératif de vacciner chaque
patient contre le pneumocoque et la grippe, quelque soit son
âge. L’étude SieRRA analyse les résultats des vaccinations et des
rappels chez 103 patients sous RTX. Les rappels de Diphtérie,
Tétanos et la réponse à la tuberculine restent identiques sous RTX.
Par contre, les réponses aux antigènes poly saccharidiques sont
nettement moins bonnes. Les rappels peuvent donc être faits sous
RTX ou sous anti-TnF, mais les nouvelles vaccinations ou certains
vaccins tel le vaccin anti pneumocoque sont au mieux à faire
avant le traitement pour être efficaces (*1999). Ainsi, il vaut
mieux vacciner avant un traitement par Rituximab, alors que l’on
peut vacciner pendant un traitement anti-TnF…
Sous biothérapie, les vaccins vivants sont interdits, cependant
il existe parfois des « ratés » qui peuvent améliorer nos
connaissances. Ainsi, au Brésil, la fièvre jaune tue... et les PR
sont souvent vaccinées sans précaution (*1044) ou sans que
l’avis du rhumatologue ne soit sollicité.... L’étude de 18 patients
sous iFL et ayant reçu une (re)vaccination anti-amarile (vivant) ne
montre aucune complication notoire, même chez les patients qui
développent des IgM...
La recherche d’une protection contre la rougeole, la rubéole
et les oreillons chez les enfants souffrant d’AJi montre que ces
enfants sont significativement moins vaccinés que les autres. Leur
vaccination systématique par le vaccin vivant ROR ne provoque
pas de complication notoire et déclenche une réponse immune
protectrice identique à celle des sujets sains. Cette vaccination
doit donc être proposée systématiquement chez les enfants avant
de démarrer une biothérapie (*1494). De même, les enfants
souffrant d’une forme systémique d’AJi et traités par le TCZ
reçoivent sans aucune complication la vaccination anti-grippale
sous traitement et développent des taux protecteurs d’anticorps
(*1495).
5) Nouvelles biothérapies de la PR
il est toujours intéressant, en parcourant les allées du congrès,
de découvrir les innovations thérapeutiques proposées par les
chercheurs et qui deviendront peut être nos armes de demain. Cette
année est un bon cru avec incontestablement une forte avancée
des petites molécules dites « inhibitrices de la transduction » du
signal. Une seule innovation est proposée parmi les anticorps
monoclonaux, alors que de nombreux inhibiteurs sont en
expérimentation.
9
Peu de nouveaux monoclonaux ont été présentés :
CAM-3001 est un monoclonal anti chaîne alpha du récepteur
membranaire du GMCSF en développement dans la PR (début
prochain d’une phase i). il se fixe à la surface de la cellule
sur le récepteur et est internalisé. En bloquant le recrutement
et l’activation des monocytes, il pourrait contribuer à réguler
la production de cytokines pro inflammatoires et à contrôler la
maladie (*35).
Dans l’indication AJi à forme systémique, le produit semble
intéressant avec une première étude prospective, montrant que 11
des 19 enfants (âgés de 4 à 19 ans) traités répondent (au moins
à un niveau ACR50) et 4/11 entrent en rémission complète après
une seule injection, laissant entrevoir un développement ultérieur
dans cette indication (*2109).
Un de ses concurrents, l’AMG 108 (d’Amgen), qui est un
inhibiteur du récepteur I de l’IL-1, a été testé en association avec
le MTX chez 813 patients. Le produit est administré par voie SC
toutes les 6 semaines et est donné à doses variables (0, 50, 125
et 250 mg). Ces PR ont une durée d’évolution moyenne de 8
ans, 78 % sont des femmes et le DAS moyen à l’entrée est de
4,62. Une réponse dose dépendante est notée de l’ordre de
40 % ACR 20, et 20 % ACR 70. Le taux de réponse ACR70
est négligeable et globalement, ces résultats sont décevants
dans cette indication, même si le produit est bien toléré.
D’une manière générale, tous les monoclonaux ont en
commun un ensemble de défauts : ils sont chers à fabriquer et
difficiles à produire, non dénués de complications infectieuses
et demandent à être utilisés par voie injectable (au mieux à
domicile sinon en hôpital de jour). une alternative semble donc
indispensable. Il est possible que l’avenir réside dans une autre
approche : les inhibiteurs des tyrosines kinases. Ces protéines
phosphorylées permettent la transduction du signal depuis la
membrane cellulaire jusqu’au noyau ou elles induisent une
modification d’expression de certains gènes par le biais de
protéines modulatrice de la transcription. Il existe des inhibiteurs
(assez) spécifiques de ces molécules qui ont de nombreux
avantages : ils sont faciles à synthétiser, peu chers à produire et
s’administrent par voie orale. Ils sont donc appelés à remplacer
à plus ou moins long terme nos anticorps monoclonaux. Citons
de nombreuses études de phase I en cours actuellement.
LX2931 est un inhibiteur de la sphingosine-1-phosphate lyase
(SiPL), enzyme régulant le catabolisme du SiP qui intervient dans
le trafic et la circulation des lymphocytes T. Les animaux traités
par LX2931 sont lymphopéniques, ne rejettent pas les greffes et
le produit réduit les phénomènes inflammatoires observés dans
de nombreux modèles animaux de maladies auto immunes.
une étude de phase i chez 50 volontaires montre une déplétion
LT et LB d’environ 60 % dans les heures suivant une prise unique
de 125 mg de produit (*351). L’effet est dose dépendant et
se corrige rapidement. Le produit semble bien toléré et les
laboratoires Lexicon Pharmaceuticals annoncent la poursuite
des études.
inCB028050 est un inhibiteur spécifique de JAK1/JAK2
développé par Incyte Corporation. Il est disponible par voie
orale et des tests in vitro et in vivo ont confirmé sa sélectivité
pour les JAK1 et 2, permettant d’inhiber puissamment la
production d’IL6 et d’IL23. Sa demie vie est courte (6 heures)
et sa biodisponibilité bonne (53 %). il a montré ses effets
bénéfiques dans des modèles d’arthrite de rat et de souris. une
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étude de phase i est annoncée chez l’homme (*352). un produit
proche de celui-ci, le inCBO18424, qui inhibe aussi ces deux
kinases, a été testé prospectivement contre placebo chez des
PR en échec d’un premier DMARD (biothérapie exceptée). Les
patients reçoivent des doses de 5,15, 25 et 50 mg par jour sur
une période de 28 jours. À ce jour, 12 patients ont été traités
avec le produit actif et on note des niveaux de réponse ACR
20, 50 et 70 % de l’ordre de 83 %, 58 %, 33 % et même des
niveaux de réponse AC90 chez 17 % des patients (*714). La
tolérance est bonne sur ce court terme.
Son concurrent direct, le CP690550 (Pfizer) est déjà en
expérimentation en phase i chez le volontaire sain. Sa co
administration avec le MTX chez 12 volontaires sains ne
s’accompagne pas d’effet délétère notable ni ne modifie la bio
disponibilité de l’une ou l’autre molécule (*353). Une étude
de phase II avec cette molécule a été présentée (*716, L13)
portant sur 130 patients souffrant de PR, qui reçoivent le produit
à la dose de 5mg/j pendant 3 mois en ouvert. Il s’agit de PR
anciennes, dont 86 % sont sous MTX et 53 % sous corticoïdes.
Après 3 mois de traitement, on note une baisse du DAS peu
marquée passant de 3,6 à 3,4. Bien sûr, l’étude n’est pas
conçue pour détecter les effets bénéfiques et seulement la
tolérance (qui est correcte) mais ce premier résultat laisse
craindre pour l’avenir de cette molécule.
BMS582949 est un inhibiteur de P38MAPK (Bristol-Myers).
Cette voie de signalisation contrôle en particulier la production
de cytokines pro-inflammatoires telles TnF, iL1 et COX2. Le
BMS582949 est un inhibiteur puissant de P38 dont les effets
ont été montrés in vitro et qui est maintenant testé chez l’homme
dans un modèle de choc endotoxinique. Pour ce faire, 48
volontaires sains ont reçu du LPS par voie iV et soit un placebo,
soit des doses croissantes de BMS582949. L’ampleur de la
réponse au LPS était évaluée chez les patients. Le produit inhibe
fortement (60 %) la production de TnF et d’iL1 et annule celle de
COX2, démontrant les fortes propriétés anti-inflammatoires de
la molécule chez l’homme (*354). La prise du produit pendant
une durée de 28 jours, toujours chez des volontaires sains et
à des doses croissantes (1 à 600mg) ne s’accompagne pas
d’une toxicité notable (*355). Administré chez des 33 malades
souffrant de PR (*356) et traités par le MTX, il y a une bonne
tolérance du produit aux doses de 30, 100 et 300 mg par jour,
identique à ce qui est observé chez les volontaires sains. Bien
que non conçu pour montrer un effet thérapeutique, cet essai
suggère que les patients traités avec la dose de 300mg ont une
tendance à la baisse du DAS en fin d’étude (28 jours).
production des cytokines pro inflammatoires (*359).
Son cousin ARRY-162 est un inhibiteur de MeK développé dans
le traitement de la PR. Sa tolérance a été appréciée chez 30 PR
sous dose stable de MTX et qui recevaient le produit pour une
durée de 28 jours, ainsi que chez 60 volontaires sains durant
14 jours. Le produit est bien toléré et inhibe la production de
cytokines de façon dose dépendante (iL1, iL6 et TnF), sans
interaction avec le MTX. La tolérance est bonne (*358).
TRu-015 est un inhibiteur de CD20 de Wyeth, destiné à
provoquer une déplétion B dose dépendante. Le produit
a été testé en phase I. Une étude de phase I/II apprécie la
pharmacologue et la tolérance de doses répétées administrées
chez 44 patients souffrant de PR. Ces sujets ont été traités à
une ou plusieurs reprises (max 7 fois) avec des doses variant
de 2 à 15mg/Kg. un total de 138 cures est analysable sur
une durée minimale de suivi de 24 semaines. Le produit est
bien toléré, provoque une discrète augmentation des épisodes
infectieux urinaires et sinusiens parmi les138 cures analysables.
On observe une déplétion B attendue. On note aussi que
56 % des sujets ont une réponse de niveau ACR 20 à la
24ème semaine.
R788 est un inhibiteur non spécifique de Syk Kinase qui a
la propriété de bloquer la signalisation des cellules B et des
cellules portant des FcRécepteurs, il a montré ses effets in vitro
et in vivo, suggérant un intérêt dans le traitement de la PR. Une
étude prospective menée par Rigels Pharmaceuticals a enrôlé
189 PR avec une maladie active et en échec du MTX et les a
traités (double aveugle randomisé) avec des doses croissantes
de R788. L’objectif primaire est le taux de réponse ACR20 à
la 12ème semaine. L’analyse montre que la réponse est dose
dépendante, la dose de 150 mg par jour provoque des taux de
réponse ACR 20, 50 et 70 % respectivement de 72 %, 57 %
et 40 %, ce qui est tout à fait remarquable ; 47 % des patients
recevant cette dose sont en rémission à la 12ème semaine. Les
auteurs montrent en parallèle un déclin des biomarqueurs
pro-inflammatoires (iL6...) et cataboliques (MMP3). Les effets
secondaires sont fréquents (diarrhée 45 %, neutropénie 15 %,
vertiges 11 %..) et sont doses dépendants mais représentent la
limite principale de ce type d’inhibiteur peu sélectif (*1189).
ARRY-797 est un inhibiteur de P38MAPK (ARRAY Biopharma),
qui a fait la preuve de ses capacités à bloquer la production
de cytokines pro-inflammatoires telles TnF, iL1 et COX2.
Le produit a été testé dans une étude contre placebo randomisée
et prospective, chez 103 patients qui devaient bénéficier
d’extraction dentaires (*357). Les patients recevaient un placebo
ou 300 ou 400 mg de produit une heure avant et trois heures
après l’extraction. La douleur était mesurée de même que les
paramètres de l’inflammation. L’analyse montre une baisse très
significative de la douleur sous traitement (p< 0,002), cet effet
est prolongé (p=0,0001) et s’accompagne d’une réduction de
75 % de la CRP dans les bras traités. Le produit est bien supporté.
L’administration prolongée du produit sur une durée de 14 jours
à des volontaires sains est bien supportée et les études ex vivo
des éléments mononucléés du sang des patients, stimulés par
le LPS, montrent une inhibition complète et prolongée de la
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II- SPONDYLARTHRITES
ET RHUMATISME PSORIASIQUE
il existe, au cours des SPA, un découplage entre l’inflammation
et la construction osseuse. Les anti-TnF réduisent l’inflammation
mais n’empêchent pas l’évolution des syndesmophytes (*670).
L’explication de ce phénomène intéresse beaucoup d’équipes.
Il a été suggéré que la voie de signalisation intra cellulaire de
Wnt (voie ostéo formatrice) serait antagonisée par la voie de
DKK-1 (dikkopf-1) qui est un inhibiteur de l’ostéo formation.
L’hypothèse actuelle est que dans la SPA, le TnF serait un des
facteurs d’activation de DKK-1, et les anti-TnF seraient un des
inhibiteurs de DKK-1 conduisant à une ostéo formation accélérée.
D’autre part, il existerait un défaut de production de base de
DKK-1 dans la maladie expliquant l’excès d’ostéo formation...
Ce schéma trop simple est maintenant battu en brèche par de
nombreuses équipes (*483, 488, 494). Le groupe de J. Braun
montre qu’en fait, ce « découplage » n’est pas si réel que
cela mais serait à interpréter comme la suite logique d’un
processus qui nous échappe encore. L’analyse de 39 patients
avec une SPA, traités pendant 2 ans par anti-TnF et suivis en
radio et en IRM, montre la succession logique des processus
de syndesmophytose radiologique, qui apparaissent sur les
coins vertébraux qui ont présenté des signaux inflammatoires
auparavant (*2117), ce qui suggère une non-dissociation entre
les deux processus. Il est donc envisageable qu’une inhibition
plus forte du processus inflammatoire conduise à terme à une
inhibition de l’ostéophytose (*513). un modèle murin de
souris développant une SPA après injection de protéoglycanes
et traitées par anti-TnF semble lui donner raison : dans ce
modèle les anti-TnF bloquent l’inflammation périphérique et
n’empêchent pas les ostéophytes qui sembleraient contrôlés
par les populations Th-17 sur lesquelles les anti-TnF n’ont pas
d’action (*489).
Les anti-TnF ont apporté de nombreux bénéfices aux patients
souffrant de spondylarthrites... En voici un de plus qui est original
: la restauration des capacités sexuelles des patients ! Une équipe
coréenne montre que parmi 30 SPA masculines traitées par
anti-TnF, on observe une amélioration notable du BASDAi qui
s’accompagne d’une amélioration significative des fonctions
sexuelles (capacités physiques, érection, nombre de rapports,
satisfactions des patients...) alors que les patients sous AinS
n’ont pas cette amélioration (*1120).
Quel est l’apport de l’imagerie IRM
pour le diagnostic de SPA ?
L’analyses systématique radio et IRM de 185 patients (165
avec des lombalgies de tout type et 20 sujets sains) de plus
de 50 ans montre (*510) que la présence d’une ostéïte de
Romanus est fréquente dans les maladies inflammatoires
(67 %), dégénératives (63 %) et néoplasiques (39 %) du rachis.
Cet aspect n’est spécifique de SPA que si il est observé chez
des sujets de moins de 50 ans et si les lésions sont multiples.
un aspect d’œdème intra osseux en iRM est noté au cours des
SPA (11 %) des rachis dégénératifs (22 %) et métastatiques
(55 %). Par contre, des aspects inflammatoires intra osseux de
l’arc postérieur et des articulations sont hautement spécifiques
des SPA.
11
La constatation de lésion inflammatoire rachidienne de SPA
sans atteinte radiologique sacro-iliaque est une éventualité rare,
comme le montre M Rudvaleit. Dans sa série de 160 patients
avec des rachialgies inflammatoires mais une sacro-iliaque
normale à la radio et en IRM, la réalisation systématique d’une
IRM rachidienne ne montre des signaux évocateurs que dans
6,8 % des cas. Ces patients sont plus souvent de sexe féminin,
sans HLA B27 et ont, en règle, une maladie récente (*519).
De nombreuses équipes travaillent depuis des années sur
l’élaboration de modèles prédictifs, permettant de classer
correctement les PR (chronique ou non, destructrice ou non
…). Le même type d’approche peut être proposé dans la
spondylarthrite. En ayant décrit plusieurs traits génétiques
associés avec la SPA en plus de HLAB27 (à savoir les gènes
iL23R, ARTS1 et les régions 2p15 et 21q22 du génome
humain) le groupe de J. Reveille, aux uSA, montre (*1186) que
les valeurs prédictives positives et négatives liées à la présence
(ou non) de ces gènes permet de classer correctement plus de
patients que ne le permet l’imagerie IRM (dont la sensibilité est
estimée à 90 %). Ainsi, un patient avec une lombalgie basse
à une probabilité de 5 % d’avoir une SPA, mais si son iRM est
positive cette probabilité passe à 32 % (1 % si iRM normale).
Le même patient porteur de HLA B27 a un risque de 38 % de
faire une SPA, enfin le même patient avec les gènes HLAB27 +
les 4 gènes pré cités a une probabilité de 54 % d’avoir une SPA
alors que s’il n’en est pas porteur, le risque d’avoir la maladie
n’est plus que de 0,019 %. Comme le montrent les auteurs, le
profilage génétique des patients permettrait de diagnostiquer
plus sûrement une SPA que l’iRM.
L’autre étude de prédiction intéressante au cours de la SPA
est celle qui fut présenté par P. emery en plénière (*1185).
De nombreux patients se présentent avec une lombalgie
inflammatoire en consultation. Comment prédire ceux qui vont
devenir une SPA ? Pour ce faire il a analysé un groupe de 50
patients d’âge moyen 31 ans, présentant depuis 6 mois des
lombalgies, la moitié porte HLA B27. À l’inclusion, tous ont
une iRM des sacro iliaques. Dans ce groupe, 44 % répondent
déjà aux critères eSSG de SPA. Tous sont traités par AinS et si
besoin anti-TnF. 40 sont suivis pendant plus de 7 ans avec une
évaluation clinique et radiologique régulière. 16 % à l’entrée
et 33 % en fin d’étude répondent aux critères de new York.
Les auteurs montrent que la probabilité de devenir à terme une
vraie SPA est faible s’il existe un HLAB27 seul, ou une sacro-illite
de grade I (ratio respectif de 1,6 et 0,4). Si sont observe une
sacro-illite isolée de grade II ou III, ou bien de grade II associée
avec HLAB27, le ratio respectif augmente à 2,0 et 3,3. Si à
l’entrée on note une sacro-illite de grade III et un HLAB27, le
ratio passe à 8. Voilà, pour la première fois, la démonstration
de l’utilité de l’HLA B27 pour le clinicien : non pas comme outil
diagnostique mais comme marqueur prédictif de la sévérité
des SPA. est-ce pour cela suffisant pour traiter précocement ces
patients par anti-TnF.... ?
Le rhumatisme psoriasique quitte peu à peu sa place de maladie
laissée pour compte et entre dans le cercle fermé des « grands
rhumatismes inflammatoires ». nul doute que c’est l’émergence
de traitements efficaces qui justifie cette évolution. On a vu
proposer des recommandations thérapeutiques par les équipes
du groupe GRAPPA (Groupe for Research and Assessment
of Psoriasis and Psoriatic Arthritis) pour les différentes formes
de la maladie (*533), qui si elles n’apportent rien nouveau
en pratique, valident des conduites qui se semblaient pas
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forcément claires pour tous. Toutes les équipes reconnaissent
ainsi le manque d’efficacité du MTX et de l’ARA sur les atteintes
axiales, souvent soulagées par les AinS. Pour tous les anti-TnF
représentent l’étape suivante.
Quelle est la prévalence des atteintes sacro-iliaques au cours
du rhumatisme psoriasique et quelle est l’influence du terrain
génétique? L’analyse radiologique systématique d’une cohorte
de 260 patients montre (*539) que 55 % des hommes et 45 %
des femmes souffrant de rhumatisme psoriasique ont une sacroillite. Cette atteinte est unilatérale dans 25 % des cas masculins
et 45 % des cas féminins. Si on stratifie ces patients en fonction
de la présence ou non de HLAB27, on note qu’une sacro-illite
est présente chez 75 % des hommes B27 avec un rhumatisme
psoriasique (85 % bilatérale) et chez 55 % des femmes B27
avec un rhumatisme psoriasique (43 % bilatérale).
La définition d’un état de maladie faiblement active (MDA,
Minimal Disease Activity) au cours du rhumatisme psoriasique
(*672) devrait permettre aux cliniciens de mieux prendre en
charge ces patients et d’unifier leurs pratiques en définissant
un état qui ne soit pas encore une rémission mais un objectif
qui satisfasse à la fois le patient et le clinicien. Cet état de
MDA est en soi un objectif thérapeutique « minimal » à atteindre
pour chaque patient. La définition proposée du MDA (établi
par méthode DELPHI et courbes ROC) doit répondre à 5 des
7 critères suivants : TJC ≤1, SJC≤1, PASi ≤1, eVA douleur
patient ≤1, eVA globale patient ≤2, HAQ≤0,5 et nombre
d’enthèses douloureuses ≤1.
Il y a peu de nouveaux anticorps thérapeutiques présentés dans
le traitement du rhumatisme psoriasique. On se souvient de
l’échec de l’Aléfacept qui avait été efficace dans les atteintes
cutanées mais déclenchait des poussées articulaires. On
note quelques observations anecdotiques d’efficacité du RTX.
L’avancée est probablement représentée par l’ustékinumab.
L’ustékinumab est un anticorps monoclonal dirigé contre la
sous unité commune aux récepteurs de l’IL12 et de l’IL23, qui
a montré une efficacité puissante et durable dans le traitement
du psoriasis cutané. Il a été expérimenté dans une cohorte de
rhumatismes psoriasiques (*1102). L’objectif de l’étude était
une amélioration ACR20 qui est obtenue chez 64 à 74 % des
patients (selon la dose reçue) contre 10 % dans le groupe
placebo. Un effet marqué sur la CRP des patients avec un
syndrome inflammatoire est observé. Des données à long terme
en particulier sont nécessaires, mais le produit avait déjà montré
sa bonne tolérance chez les patients traités pour un psoriasis
cutané isolé et pourrait être une alternative thérapeutique
nouvelle intéressante dans cette affection.
Les infiltrations intra articulaires de corticoïdes sont largement
utilisées mais ont-elles une place méritée dans le rhumatisme
psoriasique ? Pour répondre à cette question (*F34), l’équipe
de Gladman au Canada a suivi 220 patients, ayant reçu au
moins une infiltration intra articulaire (total de 579). La cohorte
comporte 61 % d’hommes d’âge moyen 42 ans, avec une
maladie articulaire évoluant depuis 6,5 ans en moyenne. Les
articulations le plus souvent injectées sont les doigts (248, 43
%), le genou (151, 26 %), et le poignet (55, 10 %). Au moment
des injections, 45 % des articulations ont des dégâts structuraux.
Le nombre moyen d’articulations inflammatoires au moment de
l’injection est de 10 +/- 9, d’articulations endommagées de 3,5
+/- 7, et la VS moyenne de 29 +/- 21. La probabilité d’avoir une
articulation froide et inactive 3 mois plus tard est de 41 % (ce
qui est faible). Parmi celles qui s’éteignent, un tiers rechute dans
les 12 mois suivant l’injection. Pour ces auteurs, les infiltrations
sont peu efficaces dans cette maladie, permettent au mieux une
fois sur deux de soulager temporairement le patient et doivent
obligatoirement s’intégrer dans une stratégie globale de prise
en charge.
Le rhumatisme psoriasique fait, lui aussi, l’objet de travaux de
« tentative de prédiction ». Ainsi il apparaît que la réponse
au MTX, qui est assez modeste dans cette maladie, serait
conditionnée par la présence de certains allèles du gène
de la tétra hydro folate réductase. L’allèle SnP rs1232027
étant particulièrement associé avec une mauvais réponse au
MTX (*534). Chez les patients souffrant de psoriasis cutané,
il semble que la probabilité de faire une atteinte articulaire
soit plus forte si les patients ont une histoire familiale de
rhumatisme, un syndrome inflammatoire et une dystrophie
unguéale. Cependant, dans les cohortes de psoriasis cutanés
isolés, l’incidence annuelle des atteintes articulaires est
seulement de 5 % (*535). Parmi les patients avec un rhumatisme
psoriasique périphérique, l’incidence des nouvelles atteintes
axiales est modérée, de l’ordre de 1,5 %, au mieux prédite
par l’importance du syndrome inflammatoire et des antécédents
familiaux (*536). Une fois que l’atteinte axiale est installée, le
suivi sur 10 ans de ces patients montre que c’est le rachis cervical
qui s’enraidit le plus vite et le plus sévèrement. Parallèlement, les
douleurs axiales cervicales s’amenuisent alors que les douleurs
lombaires persistent avec le temps (*538).
III- CONNECTIvITES
1) Myosites.
Il n’est malheureusement pas possible en France de faire une
recherche exhaustive des auto anticorps associés avec les
myosites par défaut de laboratoire compétent.... Cela est
regrettable pour plusieurs raisons comme le montrent les travaux
présentés. Les tableaux cliniques sont atypiques, donc ces auto
anticorps apportent une aide diagnostique importante, d’autre
part ils s’associent avec un pronostic particulier qui justifie un
traitement plus agressif que dans les autres formes de myosites.
L’étude de 200 sérums de patients avec un syndrome des antisynthétases montre clairement que ces patients ont plus souvent
une atteinte poly-articulaire inflammatoire, une atteinte respiratoire
interstitielle et des CPK élevés, par contre ils ont plus souvent que
les autres myosites un EMG normal et une biopsie musculaire non
contributive (*166, 167). On sait que ces formes sont difficiles à
traiter et que les immunosuppresseurs sont souvent indispensables.
Un travail italien portant sur 15 patients avec une myosite antiJO1 résistants aux corticoïdes montre que la ciclospsorine (3
à 5 mg/kg/j) serait intéressante dans ces cas, permettant de
contrôler la maladie et de réduire les stéroïdes (*168).
Le risque néoplasique des myosites et en particulier des
dermatomyosites est souligné par tous les auteurs depuis de
nombreuses années. Parmi une cohorte de 192 maladies
musculaires inflammatoires suivies dans un seul centre américain,
on retrouve 20 cas pédiatriques mais aucun ne s’associe avec
un cancer (ce qui est connu). Parmi le 172 restant on découvre
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31 cancers (soit 18 % du total des myosites), mais si on trie ces
patients en mettant à part les dermatomyosites et les myosites à
inclusion on note que ces deux maladies regroupent 81 % des
cas de néoplasie. Soit 25 cancers chez 99 patients, environ une
« chance « sur 4… 80 % des cancers sont détectés la première
année de la maladie et 12 % la seconde (*172).
Les anti-TnF alpha ont été présentés comme une alternative
thérapeutique potentiellement intéressante au cours des myosites
inflammatoires. Ceci repose sur des travaux ouverts et portant
sur de petites séries. L’équipe de Bethesda présente un travail
prospectif randomisé chez 12 patients dont la maladie musculaire
reste active (activité IRM, testing musculaire et biologie anormale)
et dont le traitement par au moins un immuno suppresseur est
un échec. Ces patients reçoivent de l’iFL (ou un placebo) à la
dose de 5 mg/kg aux semaines 0, 2, 6 et 14. une évaluation
est faite à la 16ème semaine et les non-répondeurs reçoivent
alors une dose de 7,5mg/kg alors que les patients ayant reçu du
placebo entrent dans le bras actif. L’évaluation globale est faite à
40 semaines sur un score composite (*2059). L’analyse montre
que si le produit est bien supporté, il n’apporte rien dans la prise
en charge de ces patients.
13
Dans ces formes sévères de vascularites systémiques, le MMF
serait probablement une alternative intéressante (*2075). Le
groupe de la Mayo Clinic a traité 17 patients avec une néphrite
sévère liée à une MPA par le MMF. il s’agit de formes récentes
essentiellement rénales avec un BIVAS modéré (moyenne de 7).
Au terme des 6 mois de traitement une rémission est obtenue
chez 76 % des patients (qui se prolonge à 18 mois chez 70 %).
Ces chiffres sont identiques à ceux de l’endoxan mais la toxicité
du traitement est bien moindre, ce qui laisse favorablement
augurer du développement de la molécule dans cette indication
(*2075).
Le traitement des vascularites systémiques liées aux
cryoglobulinémies du virus C est complexe et le RTX pourrait être
intéressant dans cette indication, cependant des complications
sévères sont liées à cette pratique. Comme le montre P. Cacoub,
ce traitement provoque dans 25 % des cas une poussée de la
vascularite liée à une accélération de la formation du cryoprécipité
par reconnaissance du RTX par les immunoglobulines
monoclonales avec activité FR (*750), pouvant conduire à des
complications graves, à l’emploi de fortes doses de corticoïdes
ou aux échanges plasmatiques.
2) Vascularites
3) Sclérodermie
Le FFS est un score pronostique des vascularites systémiques
développé par l’équipe de L. Guillevin depuis une douzaine
d’années et basé sur l’analyse de 342 patients. Les auteurs
réévaluent le score sur une population de 1108 patients incluant
cette fois les maladies de Wegener (*2013). La mortalité globale
de la cohorte est de 20 % et les facteurs retenus pour définir le
pronostic de ces patients sont : âge > 65 ans, atteinte cardiaque,
atteinte digestive, insuffisance rénale. un cinquième facteur : la
présence de signes ORL réduit le risque d’un point. En utilisant
ces items, les auteurs montrent que la mortalité à 5 ans est de 0
% si FFS =0, de 20 % si FFS =1 (p 0,001), et de 47 % si FFS
=2. Pour les Wegener, les chiffres respectifs sont de 10, 12 et 20
%. L’analyse de cette grande cohorte démontre que les signes
neurologiques n’ont en fait pas de valeur pronostique, de même
que les hémorragies intra alvéolaires.
nous sommes démunis en ce qui concerne le traitement de la
sclérodermie, mais certains aspects cliniques pourraient être
corrigés avec intérêt pour le patient. Un travail canadien insiste
sur la fréquence des malnutritions au cours de cette affection.
L’étude de 440 patients (87 % de femmes, durée moyenne de
10 ans) montre que plus de la moitié d’entre eux sont dénutris,
que ceci corrèle (cause ou conséquence ?) avec les formes graves
mais que cette malnutrition est rarement prise en compte par
l’équipe soignante (*577).
Dans les formes graves multirésistantes de ces maladies il
est possible que les anti-TnF ou le RTX puissent être utiles en
pratique. Plusieurs études ouvertes ont en effet montré l’intérêt
de l’une ou l’autre molécule dans cette indication. Un travail
norvégien a traité en ouvert 10 Wegeners avec une forme grave
(*1872) par le RTX et montre une réponse importante à 6 mois
sur le score BiVAS, les marqueurs de l’inflammation et la dose
de corticoïdes. Le groupe de Guillevin a testé prospectivement
21 patients (*1873) avec des formes graves et réfractaires soit
par iFL (11 patients, 3 à 5 mg/kg pendant 12 mois) soit RTX (10
patients, 375 mg /sem x 4 sem, tous les 3 mois sur un an). Les
réponses sont équivalentes dans les deux groupes avec un léger
avantage au RTX dans ce travail (iFL 6 réponses dont 3 complètes
et 3 partielles, RTX 6 réponses dont 2 partielles et 4 complètes).
Le risque néoplasique lié à l’usage des anti-TnF chez ces patients
n’est pour l’instant retrouvé que dans la cohorte américaine de
WGeT qui avait étudié l’intérêt de l’association de l’eTA chez
des patients avec un Wegener grave. Après un suivi de 35 mois
après la fin de l’étude, le groupe a continué à suivre les patients
et démontre la persistance du risque lié à l’association Endoxan
et eTA. Cependant, aucun autre groupe dans le monde (en
particulier en France) ne retrouve ce risque (*F54).
Le Tadalafil® est un vasodilatateur (inhibiteur de la
phosphodiéstérase) de la série du Viagra dont on connaît l’intérêt
dans le traitement des crises de Raynaud. Un travail indien montre
que le Tadalafil donné par voie orale permet une réduction de la
fréquence et de l’intensité des crises occlusives chez ces patients
(*639). La molécule aurait aussi des propriétés intéressantes
dans le traitement des ulcères des doigts au cours de la maladie
comme le montre une étude ouverte (*1778).
Le produit qui semble cependant avoir le plus d’intérêt comme
traitement symptomatique au cours de la maladie est le MQX503,
qui est une préparation topique de trinitroglycérine, utilisée
comme traitement préventif des crises du Raynaud. (*1220,
1773, 1774, 1778). Cette préparation était d’usage courant
en France, jusqu’à la disparition de la pommade de trinitrine,
qui rendait bien des services chez ces patients. Le produit est
efficace chez les Raynaud primaires et secondaires, il à montré
prospectivement son efficacité versus un placebo dans une
cohorte de 200 patients, est bien toléré sans effet secondaire
notable.
Le Glivec® est un inhibiteur de la kinase c-Abl utilisé dans le
traitement des LMC. On le sait capable de bloquer les kinases
de PDGFR et du TGFßR (*2026). il a montré ses effets in vitro et
le voilà en essai de phase iia chez l’homme dans la sclérodermie.
Dix huit patients ont été traités à la dose de 400 mg par jour.
Les données ne sont pas disponibles ou encore trop éparses
pour se faire une idée de l’efficacité éventuelle ; mais l’analyse
intermédiaire montre que la tolérance est modeste, nombre de
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patients présentant des complications musculaires sous la formes
de myalgies, d’élévation des CPK et de faiblesse musculaire
conduisant parfois à la réduction des doses ou à l’arrêt du
traitement (*1222). L’analyse histologique de la peau des
patients traités montrerait une réduction des dépôts collagènes et
une réorganisation de l’architecture du derme (*1771).
Actuellement le Bosentan® est une des seules armes dont nous
disposions dans cette indication. Il est capable d’améliorer
l’hypertension artérielle pulmonaire de ces patients, avec un effet
maximal obtenu après le 4ème mois de traitement (*1770) et une
stabilisation ensuite. Sur les lésions digitales, le produit réduit le
nombre les ulcères des doigts ainsi que la durée de leur évolution
(*1785) et améliore la survie à long terme de ces patients. Dans
les séries historiques de malades, la survie de ces patients avec
une HTAp était évaluée à 55 % à 1 an, avec le Bosentan® elle est
maintenant autour de 70 % à trois ans, ce qui plaide pour l’usage
au long cours de ce produit dans cette indication (*1225).
Le bénéfice de l’endoxan dans cette indication reste l’objet de
débats et de controverses féroces. L’étude de Furst, présentée
dans le neJM il y a 2 ans, laissait entendre que ce traitement
immunosuppresseur avait la propriété de stabiliser la maladie
et d’améliorer cliniquement les patients. Tout le monde n’est pas
d’accord sur ce fait (*1768), arguant du fait que les patients inclus
dans l’étude étaient trop disparates et pas forcément évolutifs
au moins au plan pulmonaire. Il est possible que le produit ait
un intérêt dans les formes actives et rebelles d’alvéolites, mais
que cela ne puisse être détecté que sur la pratique systématique
d’un lavage broncho-alvéolaire avant l’usage de ce traitement
(*1772). Seuls les patients avec une alvéolite neutrophilique
active sembleraient bénéficier de cette stratégie.
À défaut de traitement efficace dans la maladie, il semble bien
que les sclérodermiques qui fument aient une maladie plus
active et plus sévère que les non fumeurs et développent plus de
complications vasculaires et digestives, comme le suggère une
étude canadienne portant sur 363 patients (*1792). Le tabac
retentissant négativement sur les crises de Raynaud (fréquence
et intensité), sur les nécroses digitales (nombre et durée) et sur le
risque d’amputation digitale. Faisons arrêter la cigarette à nos
patients (*1792).
Une étude en IRM des mains de 17 patients sclérodermiques
suggère (*F20) que nous sous-évaluons la fréquence et
l’importance des atteintes articulaires inflammatoires au cours de
la maladie. Ainsi, ces patients (10 formes diffuses et 7 limitées),
ont 10/17 des anomalies sévères en iRM des mains (synovites,
téno synovites, érosions, épanchement articulaires …), ce qui
laisse à penser qu’un traitement par MTX plus systématique
pourrait améliorer au moins la composante articulaire de ces
patients.
4) Lupus
La déplétion B est une stratégie à la mode actuellement dans le
traitement du lupus qui peut être conduite de diverses façons. La
plus simple consiste à cibler les populations B avec un anticorps
anti-CD20 ou CD22.
L’étude eXPLOReR est un travail prospectif qui enrôle des
patients avec un lupus extra rénal modéré à grave en échec
des stratégies conventionnelles et les randomise pour recevoir
un placebo ou du RTX.
C’est une étude phase II/III prospective randomisée réalisée
dans 55 centres d’Amérique du nord et qui appréciait l’intérêt du
RTX chez 257 patients lupiques avec une maladie extra rénale,
modérément active malgré un traitement immunosuppresseur.
Les patients recevaient soit du RTX (2 perfusions) soit un placebo
plus des corticoïdes. Ils étaient retraités 6 mois plus tard et
évalués à 52 et 78 mois. L’objectif primaire du travail était la
proportion de patients obtenant une réponse “majeure-A” ou
“partielle-B” selon les mesures du BiLAG à la 52ème semaine.
Les autres objectifs secondaires étaient : l’aire sous la courbe du
BILAG durant l’étude, la proportion de patients répondeurs, le
nombre et l’intensité des poussées à 52 semaines dans chaque
bras, la proportion de répondeurs de niveau “C” du BILAG, le
délai d’apparition de la première poussée, l’indice de qualité
de vie et le nombre de patients avec moins de 10mg par jour
de stéroïde en fin d’étude. Clairement, aucun des objectifs ni
primaire ni secondaire n’est atteint dans cette étude qui, sans
remettre en cause le principe des stratégies anti-B, jette un froid
sur l’intérêt du RTX dans la prise en charge au long cours des
lupus non rénaux modérément actifs. L’étude LunAR qui est en
cours selon un design similaire et apprécie l’efficacité du RTX
dans le traitement de la néphrite lupique, est attendue avec
intérêt.
5) Sjögren
un travail Hollandais (*713) a enrôlé 30 patients souffrant
de syndrome de Sjögren systémique et les a randomisés pour
recevoir soit un placebo soit du RTX à la dose utilisée dans le
traitement de la PR (*713). Ces patients ont un âge moyen de
43 ans, 29 sont des femmes et leur maladie dure depuis <4 ans
pour la majorité. Le suivi est de 24 mois et le critère primaire est
la mesure du flux salivaire. À l’entrée, le flux salivaire moyen est
de 0,77 ml/m et augmente à 0,87 dans le groupe traité alors
qu’il baisse à 0,28 dans le groupe placebo. en parallèle, on
note une réduction des signes de fatigue générale (mesure EVA).
Ces résultats préliminaires font dire aux auteurs que le produit
pourrait être intéressant dans cette indication.
Iv- PéDIATRIE
Il avait été suggéré, il y a deux ans, que les inhibiteurs de
l’IL1 pouvaient être utiles au traitement des formes systémiques
d’arthrite juvénile, devant les résultats de l’analyse génomique
de ces patients montrant une signature IL1 et sur une étude
ouverte américaine. L’étude AnAJiS est un travail prospectif
randomisé qui compare le bénéfice de l’iL1Ra chez 24 patients.
une moitié reçoit le placebo pendant un mois puis bascule
dans le bras actif (Anakinra 2 mg/kg/j, max 100 mg). Le suivi
est de 12 mois. L’étude montre, après un mois, une réponse
chez 8/12 enfant traités contre 1/12 dans le groupe placebo
(objectif primaire : amélioration de 30 % des scores ACR
pédiatriques, disparition de la fièvre et des signes systémiques
au moins 8 jours, corrections de la CRP). Les 10 enfants non
répondeurs du groupe placebo reçoivent ensuite le produit et
9/11 répondent un mois plus tard. La tolérance au long cours
est correcte. Clairement, la stratégie anti-iL1 est efficace dans la
forme systémique d’arthrite juvénile (*1245).
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La molécule semble également utile dans le traitement du
CinCA syndrome, forme pédiatrique grave de mutation CiAS-1,
comme le montre une étude américaine portant sur 20 patients
recevant l’Anakinra à des doses variables de 1 à 5 mg/kg/j.
Le traitement est efficace sur l’ensemble des manifestations
cliniques des patients et est bien toléré avec des reculs de 36
mois (*1249).
Les AJi (surtout les formes systémiques) peuvent développer une
complication redoutable, parfois fatale, le syndrome d’activation
macrophagique. Le diagnostic, mais encore plus le traitement en
sont difficiles, reposant sur la corticothérapie et la ciclosporine.
Plusieurs études suggèrent que cette curieuse complication
serait médiée par l’iL1 et que bloquer cette cytokine, même
temporairement, pourrait être bénéfique. il s’agit de 10 patients en
échec du traitement conventionnel et qui répondent cliniquement
(en 24 heures) et biologiquement (en 3 jours) à l’Anakinra à la
dose de 100 mg/j, permettant l’arrêt des corticoïdes en quelques
jours (*216, 217)
Canakinumab est un monoclonal totalement humanisé anti-iL1b
développé par novartis dans les syndromes CiAS1. une étude de
phase iii a été conduite sur une durée de 24 semaines chez des
patients souffrant de ces maladies : ils recevaient tous une dose
initiale de 150 mg de produit puis, au terme de 8 semaines de
suivi, ceux qui avaient une réponse complète étaient randomisés
pour recevoir soit le produit de manière prospective aveugle
et randomisée, soit un placebo. Les patients recevaient ensuite
le produit en ouvert. L’étude a analysé 35 patients, l’objectif
principal était le devenir d’un indice composite incluant un index
clinique (PAGDA) et les marqueurs CRP et SAA. 31 patients
entrent dans la seconde partie (donc 31/35 sont répondeurs
complets). Aucun patient dans le groupe traité ne fait de poussée
contre 75 % du groupe placebo (p<0,001), à la fin des 24
semaines 53 % des patients du groupe traité ont une maladie
inactive contre 0 % dans le groupe placebo. Les taux moyens
de CRP et SAA se normalisent dans le groupe actif chez tous les
patients contre aucun du groupe placebo. Pour les auteurs, le
produit est bien supporté et représente une avancée importante
dans le traitement des maladies médiées par l’IL1 (*L1).
On sait l’efficacité de l’Actemra dans le traitement des formes
systémiques d’AJi, celle-ci a été montrée dans des protocoles
prospectifs. Le suivi au long cours des patients a été présenté et
porte sur 128 enfants traités en ouvert pendant 6 ans. ils reçoivent
le traitement à la dose de 8mg tous les 15 jours. Au terme du
suivi (suivi moyen de 68 mois), on note des taux de réponse ACR
30, 50 et 70 % impressionnants chez respectivement 100 %,
100 % et 90 % des enfants traités. La tolérance au long cours
est bonne, aucune observation de tuberculose ni de néoplasie
n’est notée. Deux patients sont décédés d’amylose systémique et
d’activation macrophagique (*1244).
Les formes polyarticulaires d’AJi sont au mieux traitées par
le MTX, mais en cas d’échec, un anti-TnF est indispensable.
L’Enbrel® avait seul une AMM dans cette indication. L’Humira®
se positionne fortement dans cette affection. Lowell avait présenté
l’an passé les effets bénéfiques de la molécule dans une étude
randomisée. Il présente cette année le suivi au long cours de ces
enfants. Il s’agit de 128 patients traités en ouvert par l’association
MTX et ADA (moyenne 24 mg/m2 toutes les 2 semaines) pendant
2 ans. Les taux de réponses sont importants avec des niveaux
ACR pédi 30, 50, 70 et 90 % respectivement de 89, 86, 77 et
59 %. La tolérance est tout à fait satisfaisante (*1187).
15
Connaissez vous les atteintes articulaires de la trisomie (Down
Syndrome des anglo-saxons) ? Il semble que la trisomie
s’accompagne d’une atteinte oligo- (plus souvent que polyarticulaire) inflammatoire chronique avec syndrome inflammatoire
biologique. Dans l’expérience des auteurs américains (*1471),
cette complication est rarement détectée car méconnue ou
alors avec retard (délai diagnostique de 2 ans et demi), est
handicapante au plan fonctionnel et concerne 1 % des enfants
trisomiques (soit environ 6 fois plus que les autres formes
d’AJi). une prise en charge spécialisée est indispensable car
le traitement de l’atteinte articulaire semble améliorer la prise
en charge psychomotrice de ces enfants.
v- LA gOUTTE
Le péglotycase (PLG) est une uricase recombinante pégylée qui
est proposée dans le traitement des polyarthrites goutteuses en
échappement des hypo uricémiants. 212 sujets ont été inclus
dans les études GOuT 1 et 2 (Gout Outcome and urate Therapy)
et randomisés pour recevoir soit un placebo soit 8 mg de PLG
toutes les 2 ou 4 semaines. Par définition, ces patients avaient
au moins 3 crises de goutte sur les 18 derniers mois, ou au
moins un tophus ou une arthropathie goutteuse active, ou une
uricémie >80 mg en dépit d’un traitement. L’objectif de l’étude
était le nombre de patients avec une uricémie <60 mg à 3 et 6
mois. Les patients sont de sexe masculin pour 82 %, hypertendus
pour 71 % et insuffisants rénaux pour 22 %. L’analyse montre que
40 % des patients sous traitement par PLG atteignent l’objectif
primaire, ce qui n’est pas extraordinaire mais représente une
amélioration notable chez des patients considérés comme «
rebelles» aux traitements de référence (*635). La tolérance est
correcte mais on voit apparaître chez nombre de patients des
anticorps anti-enzyme ou anti-PeG, ces anticorps neutralisent
l’effet du produit, provoquant une non correction de l’uricémie et
s’associent avec les réactions d’intolérance lors des perfusions
(*1945). Si les patients répondent et ne développent pas
d’anticorps, on note une disparition des tophi chez 20 %
des patients traités à 13 semaines (*22). Les paramètres de
qualité de vie des patients s’améliorent également, avec un
effet plus marqué dans le groupe recevant le traitement tous
les 15 jours (*27)
Quelle est la fréquence des accès goutteux à uricémie normale ?
L’analyse prospective d’une cohorte de 340 patients goutteux
montre (*26) que 49 % d’entre eux ont une uricémie <80mg/l
au moment de la crise et 11 % une valeur encore plus faible,
< 60mg. Les crises sous allopurinol s’accompagnent plus souvent
d’une uricémie basse lors de la crise. Les patients avec plus ou
moins de 4 crises par an ont aussi une uricémie différente au
moment de la crise (94 vs 83 mg). enfin, les attaques monoarticulaires s’associent avec une uricémie plus faible que les
attaques polyarticulaires (84 vs 90 mg).
Le débat qui a longtemps partagé l’Amérique consistait
à savoir s’il fallait ou non traiter les goutteux au long cours
plutôt que seulement au coup par coup. Cette crainte reposait
sur le fait que l’allopurinol était considéré comme un produit
dangereux... Ainsi, beaucoup de goutteux américains ont
évolué à bas-bruit vers des maladies polyarticulaires sévères
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FORMATiOn MéDICALE COnTinue
souvent corticodépendantes... Il faut saluer la présentation d’un
travail qui démontre, en fait, que le traitement au long cours
par Allopurinol augmente l’espérance de vie des patients (*29,
1361). une cohorte de 9 924 vétérans (âge moyen 62 ans,
masculin à 87 %) a été constituée et suivie entre 2000 et 2007.
Tous ont une hyper uricémie chronique au moins égale à 70
mg. Durant le suivi, 1 021 sujets sont décédés. L’analyse montre
que ceux qui recevaient de l’allopurinol avaient plus d’HTA
et une uricémie plus forte (90 vs 82), mais après ajustement
pour ces variables et quel que soit le modèle utilisé, le groupe
traité par allopurinol bénéficie d’une réduction du risque de
mortalité toutes causes confondues. L’analyse de la database
américaine niS (nationwide inpatient Sample) montre que les
patients goutteux ont plus de risque cardiovasculaire que les
autres. L’analyse des 39 millions d’hospitalisations en 2005
indique que 446 000 ont été faites chez des goutteux, parmi
ceux-ci il a été noté 11 000 infarctus myocardiques. Sur la
même période, il a été procédé à 560 000 hospitalisation de
PR dont 7 220 pour infarctus (p< 0,001 par comparaison avec
les goutteux) (*30). Il faudrait donc traiter systématiquement les
hyperuricémies, même asymptomatiques.
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Prévention Nutritionnelle Précoce de l’Ostéoporose :
Impact des Apports Calciques et Protéiques sur la Croissance Osseuse*
Jean-Philippe Bonjour, Thierry Chevalley, Serge Ferrari, René Rizzoli
Division des Maladies Osseuses*, Département de Réhabilitation et Gériatrie, Faculté de Médecine et Hôpitaux
Universitaires de Genève, Suisse. * Centre Collaborateur de l’OMS pour la Prévention de l’Ostéoporose.
L
a masse minérale osseuse acquise en fin de croissance est un important déterminant
du risque de fractures survenant suite à un traumatisme modéré, chez la femme
après la ménopause et, dans les deux sexes à l’âge avancé (1). Cette masse
minérale combinée aux différentes caractéristiques de la macro- et micro-structure du
tissu osseux détermine le degré de résistance des os aux contraintes mécaniques.
Le terme vague, souvent utilisé, de “qualité osseuse“, intègre
ces différentes composantes et désigne en fait le degré de
résistance mécanique des pièces squelettiques. Néanmoins,
la mesure de la densité minérale osseuse de surface (DMOs),
exprimée en gramme d’hydroxy-apatite par cm2 de balayage
comme obtenue par la technique d’absorptiométrie aux rayons
X bi-énergétiques (DXA), demeure actuellement le test clinique
de référence, mondialement reconnu, pour le diagnostic de
l’ostéoporose. Cette reconnaissance est basée sur la relation
inverse existant entre la DMOs mesurée à des sites squelettiques
tels que la colonne lombaire ou le col du fémur et le risque
de fractures ostéoporotiques (1). La mesure de la DMOs est
très peu irradiante. C’est pourquoi cette mesure est largement
utilisée dans les études observationnelles ou interventionnelles
ayant pour objectif d’analyser l’influence de différents facteurs
génétiques ou de l’environnement sur la croissance osseuse,
depuis la naissance jusqu’à l’âge adulte (2).
CMO¸L2-L4¸(g)
Sujets¸Féminins
Sujets¸Masculins
70
70
60
60
50
50
40
40
30
30
20
20
10
0
120
P1
130
160
170
Facteurs¸génétiques
10
P2 P3 P4 P5
140 150
À la fin de la 2ème décennie, la DMOs, mesurée par exemple
au niveau de la colonne lombaire ou de l’extrémité supérieure
du fémur (ESF) atteint une valeur maximale désignée par le
vocable “Pic de Masse Osseuse“ (PMO). En l’absence de toute
pathologie osseuse, cette valeur maximale varie énormément
d’un individu à l’autre. Elle est largement indépendante de la
taille (3 , 4 , 5) (Figure 1).
Parmi les facteurs qui influencent le PMO, le déterminant
génétique est le plus important, rendant compte d’environ 60
à 80 % de la variance selon les sites squelettiques mesurés,
comme estimé par les études comparant des paires de
jumeaux monozygotes et dizygotes (6). Les gènes responsables
n’ont pas encore été identifiés. Seules des associations entre
certains polymorphismes de gènes “candidats“ et les valeurs
du PMO ont été rapportées, sans qu’une relation fonctionnelle
ait été formellement établie (2). Ce déterminant génétique
ou multigénétique interagit avec d’autres facteurs influençant
l’acquisition du PMO (Figure 2). Ces facteurs peuvent être
de nature endocrinienne, tels que les hormones sexuelles et
l’Insulin-like Growth Factor-I (IGF-I), mécanique, en particulier
activité physique et probablement poids corporel, et nutritionnel
(2) (Figure 2).
180
P1
P2 P3 P4 P5
0
120 130 140 150 160 170 180 190 200
Taille¸(cm)
Figure 1. Relation entre la taille et le contenu minéral osseux au
cours de la maturation pubertaire.
Le contenu minéral osseux (CMO) des vertèbres lombaires L2-L4, et la taille, ont
été mesurés chez 198 sujets en bonne santé, de sexe féminin (n=98) et masculin
(n=100), âgés de 9 à 19 ans. La moyenne des stades pubertaires P1 à P5 selon
Tanner, sont indiqués par les barres verticales placées sur l’axe horizontal. À noter
la grande dispersion des valeurs du CMO mesurées dans les deux sexes à la fin
de la croissance longitudinale, identifiée par les 2 barres verticales, située à une
taille correspondant à la moyenne des sujets adultes de la population de référence
correspondante. La valeur moyenne (ligne pleine horizontale) du CMO est environ
10 % inférieure chez les sujets féminins par rapport à celle des sujets masculins.
Adapté de Bonjour et coll.(3).
Facteurs¸
nutritionnels
Vitamine¸D
Calcium
Protéines
PIC
DE
MASSE¸OSSEUSE
Facteurs¸
endochriniens
Hormones¸sexuelles
IGF-1
Facteurs¸mécaniques
Acitivité¸physique
Poids¸corporel
Figure 2. Principaux déterminants du pic de masse osseuse.
Les flèches bidirectionnelles indiquent l’interdépendance des différents facteurs
impliqués. Non illustrés sur le schéma, les facteurs de risque, comme maladies
chroniques au cours de la croissance ou abus de produits toxiques tels que
tabac et l’alcool. Voir texte pour plus de détails.
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Ainsi, le “bénéfice osseux“, suite à des interventions bien
contrôlées sur des éléments environnementaux - augmentation
de l’activité physique ou de certains nutriments - est loin d’être
homogène parmi les enfants ou adolescents étudiés. Il existe en
plus également un synergisme entre facteurs environnementaux.
Comme décrit plus loin, c’est le cas de la stimulation du gain
de DMOsen réponse à une activité physique plus soutenue,
qui peut être potentialisée par un apport augmenté de certains
nutriments.
Ces différentes modalités d’interactions déterminent le
niveau du gain de la masse osseuse pendant l’enfance et
l’adolescence et donc, la valeur du PMO en fin de croissance.
En raison de ces influences multifactorielles qui, en plus,
varient en fonction de l’âge et de la maturation pubertaire,
il est évident que le degré de résistance mécanique atteint
au début de la 3ème décennie est le résultat de processus
extrêmement complexes. D’autre part, il n’est pas étonnant qu’il
soit difficile de dégager des recommandations consensuelles
précises, mondialement applicables sous l’égide de l’OMS,
sur les facteurs environnementaux modifiables dans le but
d’optimiser le développement osseux au cours de l’enfance et
de l’adolescence. C’est le cas de l’exercice physique, en termes
d’intensité, de fréquence et de type d’activité à prescrire au
cours de la croissance. C’est également le cas pour quantifier
précisément, du plus jeune âge à la fin de l’adolescence, les
apports à recommander pour les nutriments ayant un impact
physiologiquement spécifique sur le développement osseux.
Malgré ces limitations liées à la complexité de la croissance
des pièces squelettiques, l’analyse d’une série d’études permet
de dégager des concepts qui sous-tendent scientifiquement des
recommandations utiles pour optimaliser la croissance osseuse
et partant, de mettre en place une stratégie de prévention
précoce des fractures ostéoporotiques survenant au cours de
la vie adulte.
Comme d’autres variables biologiques telles que la taille ou le
poids corporel, la masse osseuse d’un individu suit une trajectoire
donnée au cours de la croissance. Cette trajectoire ou, en
d’autres termes, l’acquisition de la masse minérale osseuse par
unité de temps, bien que génétiquement déterminée, peut être
modifiée, notamment à la baisse par des facteurs endogènes,
comme dans certaines pathologies, ou exogènes comme par
l’immobilisation prolongée ou la malnutrition.
La question de tenter d’influencer à la hausse le gain
génétiquement déterminé s’est posée à la suite des travaux de
recherche sur le PMO, réalisés dans le contexte de la prévention
de l’ostéoporose alors reconnue comme un problème majeur
de santé publique. Deux observations essentielles ont motivé
cet intérêt :
• La grande dispersion des valeurs individuelles du PMO
en l’absence de toute pathologie patente. Ainsi, certaines
jeunes femmes à la fin de leur croissance et par ailleurs en
bonne santé, présentent une masse minérale osseuse pas
plus élevée que la moyenne des femmes de 75 ans !
• L’importance du PMO, quantifiée par la notion qu’une
augmentation de 10%, soit environ d’un Ecart-type (Et),
réduirait de 50 % le risque de fractures ostéoporotiques au
cours de la vie adulte.
D’où l’incitation à réaliser des études, soit observationnelles
prospectives soit d’intervention afin d’explorer quels facteurs
environnementaux peuvent modifier, à la hausse, la trajectoire
de croissance de la masse osseuse.
Apports cAlciques
Concernant les facteurs nutritionnels, la plupart des études
se sont concentrées sur l’impact du calcium. Plusieurs raisons
peuvent expliquer l’intérêt marqué pour ce cation :
• Physiologiquement, le calcium est non seulement un
constituant essentiel du cristal osseux, mais de plus, en tant
que régulateur principal de l’hormone parathyroïdienne
(PtH), il contrôle la production de l’hormone-clé de
l’homéostasie calcique et du remodelage osseux (7).
• Pour les études observationnelles, les apports calciques, qui
proviennent en général pour les 2/3 des produits laitiers,
sont relativement faciles à quantifier.
• Pour les études interventionnelles, il existe plusieurs sels
calciques disponibles; la confection de produits “placebos“
adéquats ne pose pas de difficultés particulières.
• Plusieurs essais cliniques randomisés, contrôlés avec placebo
et à double insu ont été conduits chez l’adulte (8-12),
fournissant des informations utiles quant à la faisabilité
d’étudier les effets de suppléments calciques au cours de
l’enfance et de l’adolescence.
etudes observAtionnelles
Rétrospectivement, il a été rapporté que chez les femmes
âgées de 20 à 49 ans, la masse minérale osseuse est d’autant
plus élevée que la consommation de lait avait été importante
pendant l’enfance et l’adolescence (13). Chez les femmes
âgées de plus de 50 ans, une consommation relativement élevée
de lait pendant l’enfance était associée non seulement à une
DMOsde l’ESF augmentée, mais également à une diminution
du risque de fractures ostéoporotiques (13).
Ces résultats obtenus chez l’adulte sont en accord avec des
études observationnelles réalisées dans des populations
d’enfants et d’adolescents en bonne santé, mettant en évidence
une relation positive entre consommation de calcium et gains de
la masse minérale osseuse.
Prospectivement, nous avons pu démontrer chez des
sujets sains appartenant aux deux sexes et âgés de 9 à 19
ans, une relation positive entre les apports calciques, évalués
par la méthode du semainier, et le gain annuel de la masse
minérale osseuse. Cependant, cette relation positive n’était
statistiquement significative que chez les enfants encore au
stade pré-pubères, P1 selon tanner (14) (voir plus bas).
toutefois, cette observation ne démontre pas de relation
causale entre la consommation de calcium et le gain de masse
minérale osseuse. En effet, d’autre nutriments associés, telles
que, comme décrit plus bas, les protéines présentes dans les
produits laitiers pourraient également être impliquées. Cette
étude oservationnelle prospective (14) soutient cependant la
suggestion que le système osseux semble répondre de façon
plus sensible à des variations de l’environnement, de nature
nutritionnelle ou mécanique, avant que pendant ou après la
période de maturation pubertaire (2).
etudes interventionnelles
Au cours des dernières années, plusieurs essais randomisés avec
placebo ont été réalisé chez des enfants et adolescents sains,
des deux sexes (15 , 16-19, 20-27) (tableau 1). Le calcium a
été testé sous forme de citrate malate, carbonate, lactate, et
également comme sel de phosphate extrait du lait (tableau 1).
La durée de l’intervention s’étendait de 10 et 36 mois pour un
nombre de sujet randomisés de moins de 50 à plus de 200.
Le supplément calcique variait entre 300 et 1200 mg par jour.
Il s’ajoutait à des apports spontanés également variables selon
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les essais, allant de 280 à 1200 mg par jour (tableau 1). Les
différences de gains moyens annualisés de DMOs entre groupe
calcium et placebo s’échelonnaient de +0.2 à +4.0 %, de 0 à
+2.2% et de 0 à +2.6% au niveau de la diaphyse radiale, de la
colonne lombaire, et de l’ESF, respectivement (tableau 1). Cette
variabilité inter-essais de la réponse au supplément calcique se
retrouve également dans la réponse individuelle. Dans deux
essais randomisés que nous avons conduits chez des filles et des
garçons, âgés respectivement de 7,9 ans et 7,4 ans au début de
l’étude, ayant un apport spontané de calcium de 890 et 760 mg/
21
jour l’augmentation du gain la plus significative a été enregistrée
au niveau de la diaphyse fémorale (DF) (19, 24). Chez les filles,
le gain annuel de DMOsau niveau de la DF était de +54±4
(Et=29.1; n=53) et +66±3 (Et=22.2; n=55) mg/cm2 dans le
groupe placebo et dans celui ayant consommé un supplément de
sel de calcium-phosphate extrait du lait, de 850 mg/jour pendant
une année, respectivement (p<0.01) (19). Chez les garçons, le
gain annuel correspondant était de +64±4 (Et=37.5; n=88) et
+76±3 (Et=27.8; n=86) mg/cm2 dans le groupe placebo et le
groupe calcium, respectivement (p<0.001) (24).
tableau 1. Etudes d’intervention: Difference annuelle (%) de la DMOsou du CMO entre groupe supplémenté en calcium et placebo
Etudes
(Sel –mg/j de Ca en
supplément)
Age
(ans)
Johnston et al. 1992
(Citrate malate – 1000)
6-14
Lloyd et al. 1993
(Citrate malate – 350)
Apports Ca Diaphyse
spontannés
Radiale
(mg/d)
DMO/CMO
CL
DMO/
CMO
ESF
DMO/
CMO
Diaphyse
Fémorale
DMO/
CMO
n
Durée
(mois)
Jumeaux
Prépubertaires
90
36
900
0.8/1.7*
0.2/0.9*
0.1/0.4
ND
11-13
F
94
18
960
ND
2.0*/1.6#
ND
ND
Lee et al. 1994
(Carbonate – 300)
6-8
F/M
162
18
280
1.1#
1.2
0.4
ND
Lee et al. 1995
(Carbonate – 300)
6-8
F/M
84
18
565
ND / 0.7b
0.6 / 2.7*
ND
ND
Bonjour et al. 1997
(Sel extrait du lait CaPi – 850)
6-9
F
144
12
900
1.7*
0.4
1
1.2*
Nowson et al. 1997
(Lactate gluconate –
1000)
10-17
F, Jumelles
74
18
730
ND
1.5*
0.9
ND
Dibba et al. 2000
(Carbonate – 700)
8-12
F/M
160
12
340
3.9***/2.1
ND
ND
ND
Cameron et al. 2004
(Carbonate– 1200)
8-17
F, Jumelles
48
24
715
ND
0.7
-0.3
ND
Prentice et al. 2005
(Carbonate– 1000)
16-18
M
143
13
1200
0.3 / 0.8
1.0/2.5**
1.5*/2.4*
ND
Chevalley et al. 2005
(Sel extrait du lait CaPi – 850)
6-8
M
235
12
750
0.7 / 0.7
-0.3 / 0.0
0.0 /
-0.1
1.3**/1.3
5-11
F/M
99
10
800
ND
ND / 0.1
ND
ND / 0.2
11-12
F
96
18
636
ND
2.1/4.0*
2.2*/2.3
ND
Iuliano-Burns et al.
2006
(Sel extrait du lait Ca-Pi
ou Carbonate -800)
Lambert et al. 2008
(Citrate malate –792)
Sexe
F/M
#p<0.10, *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001.. F= Féminin M= Masculin. ND: Non Déterminé. CL=Colonne Lombaire. ESF= Extrémité Supérieure du Fémur
References. Johnston CC et al. N Engl J Med 1992;327(2):82-7; Lloyd T et al. Jama 1993;270(7):841-4. Lee WT et al. Am J Clin Nutr 1994;60(5):744-50 and Br
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Ainsi, une augmentation des apports calciques de 800 à 1600
mg/jour environ entraînait une progression du gain de DMOs
d’un os compact porteur de 22,2 % et 18,8 % chez les sujets
prépubères de sexe féminin et masculin respectivement (19, 24).
À ce niveau du squelette, la croissance osseuse annuelle des
sujets recevant un placebos était de 54 et 64 mg/cm2 chez les
filles et les garçons, correspondant à un gain annuel de 5.3 et
6.3 %, respectivement. Donc, le supplément de calcium a majoré
le gain de +1,1% chez les filles et de +1,8 % chez les garçons.
Il n’est pas possible de prédire si cette différence de gain, à
condition qu’elle se maintienne au niveau enregistré durant
l’année d’intervention, pourrait se traduire par un accroissement
biologiquement significatif du PMO. Quantitativement, il est
intéressant de réaliser que chez les filles, la croissance osseuse
supplémentaire obtenue par le supplément calcique, amène le
gain total au niveau de celui du groupe des garçons randomisés
dans le groupe placebo. Cela n’est pas trivial, puisque le PMO
de la diaphyse fémorale des sujets masculins âgés de 20 ans est
8-10 % plus élevé que celui des jeunes femmes du même âge
(3, 28). Cette comparaison suggère que l’effet observé pourrait
se traduire par un accroissement biologiquement significatif du
PMO et de la résistance osseuse au cours de la vie adulte, en
accord avec les études observationnelles rétrospectives décrites
dans la revue citée plus haut (13).
les séquences promotrices ou codantes de certains gènes,
modulant ainsi leur niveau d’expression, ou le nombre de copies
d’ArN messagers, ou encore la fonctionnalité de leurs produits
protéiques. Ce deuxième type d’interaction est désigné par le
terme de “nutrigénétique“ (29-31).
Il faut souligner l’extrême variabilité de l’accroissement de
la masse osseuse enregistrable d’un individu à l’autre. Ainsi,
dans notre étude interventionnelle, chez les filles le “gain“
annuel entre 7,9 et 8,9 ans de DMOs mesurée au niveau de
la diaphyse fémorale variait de –19 à +127 mg/cm2 dans le
groupe placebo (n=53), et de +10 à +122 mg/cm2 dans le
groupe consommant un supplément de calcium (n=55) (19). Ces
chiffres indiquent que le supplément calcique a permis d’élever
d’environ 30 mg/cm2 la limite inférieure de la distribution des
valeurs individuelles. toutefois, l’intervention n’a eu aucun effet
sur la limite supérieure de la distribution. Comme discuté plus
bas, cette observation pourrait s’expliquer par un effet seuil du
supplément, en relation avec les apports spontanés en calcium.
Des interactions ont été recherchées entre nutrition et métabolisme
osseux en relation avec certains génotypes, en particulier entre
apport et métabolisme calcique, masse minérale osseuse et les
variantes séquentielles (polymorphismes) du gène codant pour
le récepteur de la vitamine D (VDr), comme analysé dans une
récente revue (2). Ainsi, des associations ont été rapportées
entre certains génotypes ou haplotypes du VDr et :
• le gain de la DMOs en réponse à un supplément calciques
dans une cohorte de filles pré pubères (32) ;
• l’absorption intestinale et la cinétique du calcium en relation
avec la vitesse de la minéralisation osseuse pendant la
puberté (33) ;
• la masse osseuse et la teneur en calcium du lait maternel
chez des mères adolescentes (34).
Egalement chez des garçons d’âge similaire, notre étude
interventionnelle souligne l’extrême variabilité individuelle
de l’accroissement de la masse minérale osseuse (24). Ainsi
la différence de DMOsmesurée au niveau de la diaphyse
fémorale de 7,4 à 8,4 ans variait de –12 à +140 mg/cm2
(n= 88) dans le groupe placebo, et de +2 à +160 mg/cm2
dans le groupe supplémenté en calcium (86) (24). Le fait d’avoir
limité le recrutement à des sujets ayant des apports calciques
spontanés relativement bas pourrait expliquer un effet du
supplément élevant à la fois les limites inférieures et supérieures
de la distribution du gain de DMO.
FActeurs pouvAnt inFluencer lA
réponse osseuse à un supplément
de cAlcium
Plusieurs facteurs paraissent déterminer l’ampleur de l’effet
calcium sur le gain de masse osseuse (Figure 3).
Facteurs génétiques
Les nutriments peuvent influencer l’induction ou l’expression des
gènes. Ils peuvent également modifier soit qualitativement soit
quantitativement les protéines ou leurs métabolites résultant de
l’activité génomique. Ce type d’interaction est désigné par le
terme de “nutrigénomique“ (29-31). De plus, des nutriments
peuvent interagir sélectivement avec des variantes composant
Genetique
Sexe
Autres Nutriments
Suppléments Calciques
Activité Physique
Site Squelettique
et
Gain de DMO/CMO
Stade Pubertaire
Apports Calciques Spontanés
Age de la Ménarche
Figure 3. Facteurs pouvant influencer le gain osseux en réponse
à une augmentation des apports calciques chez les enfants et
adolescents en bonne santé.
Voir texte et Tableau 1 pour la description et les références de données
suggérant le rôle potentiel de ces différents facteurs sur la réponse à une
augmentation des apports en calcium consommés spontanément ou par
ingestion de suppléments de sels calciques.
Ces études suggèrent, mais ne prouvent en aucun cas
l’existence de connexions fonctionnelles entre certaines
variantes séquentielles du gène codant pour le VDr et les
différences observées au niveau du métabolisme calcique et/
ou osseux. Il en va de même avec d’autres polymorphismes
génétiques associés à l’intégrité osseuse. Comme indiqué plus
haut, les gènes responsables de la variabilité très importante
des valeurs individuelles de PMO n’ont pas encore été identifiés
Ce manque de connaissances rend difficile de progresser de
façon rationnelle dans nos connaissances de nutrigénomique
et/ou de nutrigénétique en relation avec le gain de la masse
minérale osseuse au cours de l’enfance et de l’adolescence. Il
n’existe donc pas, à l’heure actuelle, de base scientifique fiable
qui permettrait de “prescrire“ individuellement des apports
calciques en adéquation avec les besoins réels de chaque
enfant ou adolescent afin d’optimaliser sa croissance osseuse
en fonction de son âge et de sa maturation pubertaire.
Sites squelettiques
La réponse à des suppléments calciques au cours de la croissance
diffère de façon marquée selon les sites squelettiques examinés.
L’augmentation de la DMOs en réponse à un supplément
calcique consommé en période prépubère est significativement
plus prononcée à des sites corticaux du squelette périphérique,
tels que les diaphyses radiales ou fémorales, qu’au niveau de
sites où l’os spongieux prédomine, tels que les corps vertébraux
lombaires (19, 24). La réponse de l’ESF est intermédiaire entre les
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Apports calciques spontanés
L’analyse de la réponse à l’augmentation des apports calciques
dans les essais randomisés avec groupe placebo, confirme ce
qu’intuitivement il paraîtrait logique de prédire, soit l’existence
d’un“seuil“ d’apports spontanés au-dessus duquel l’effet positif
s’atténuerait, voire tendrait à disparaître. Ainsi l’augmentation
du gain à un supplément calcique de 850 mg/j était hautement
significatif chez les fillettes ayant un apport spontané moyen
de 650 mg/j, mais minime et non significatif chez celles
consommant 1150 mg/j (Figure 4) (19). Parmi les essais
cliniques répertoriés dans le tableau 1, et dans lesquels la
DMOs de la diaphyse radiale a été mesurée, la différence de
gain la plus importante (+3,9 %) entre groupes supplémentés
et groupes placebos a été enregistrée chez des sujets ayant
l’apport spontané le plus bas (340mg/j) (21).
Apports Ca Spontanés
bonne santé des deux sexes et âgés de 9 à 19 ans nous avons
pu mettre en évidence une corrélation positive entre les apports
calciques et les gains annuels du contenu minéral osseux
(14). toutefois, après prise en compte du stade pubertaire le
coefficient de corrélation demeurait significative au stade pré
pubère P1 (r= 0.40, p<0.01) (Figure 5).
CMO L2L4
Croissanceannuelle
PI
3
Z-score Gain/an
sites corticaux périphériques et les os constitués principalement
de tissu spongieux du squelette rachidien.
23
r=0.40 p <0.01 n=45
3
P2-P4
r=0.14 NS n=67
3
2
2
2
1
1
1
0
0
0
-1
-1
-1
-2
-2
-2
-3
0
-3
500 1000 1500 2000 0
P5
-3
500 1000 1500 2000 0
r=0.14 NS n=81
500 1000 1500 2000
Apports Calciques (mg/j)
Médiane
< 855 mg/j >
6
Placebo
∆ DMO (% / année)
5
Ca Suppl.
4
3
2
36
36
31
41
694
±16
1238
±56
1175
±64
1805
±54
1
0
Total Ca Consommé mg/j
± ETM
Figure 4. Apports calciques spontanés et réponse osseuse à un
supplément chez des filles pré-pubères.
Changement de la DMOsaprès une année d’intervention entre 8 et 9 ans chez
144 filles en bonne santé, randomisées pour consommer soit un placebo soit
un supplément de calcium de 850 mg par jour. La cohorte a été subdivisée
en 2 groupes par la médiane (855 mg/jour) des apports spontanés en
calcium. Les résultats sont indiqués en pourcent de gain ± ETM (Ecart-Type de
la Moyenne). La consommation totale (spontanée ± supplément) est indiquée
sous les colonnes. Le nombre de participantes, analysées en intention de
traitement, est inscrit à l’intérieur des 4 colonnes. Figure adaptée de Bonjour
et coll. (19).
Sexe
Au stade prépubère, une analyse rétrospective de groupes
placebos de filles et de garçons d’âge comparable 7,9 et 7,4
ans ayant des apports calcique spontanés de 890 et 760 mg/j
indique une différence de gain de DMOs au niveau de la
diaphyse fémorale de 5,3 vs 6,3 %, respectivement (19, 24).
La réponse au même supplément de sel calcique extrait du lait
(+ 850mg/j) augmentait, par rapport au groupe placebo, de
+1,1 % et +1,8 % le gain à ce site, chez les filles et les garçons,
respectivement (19, 24). Ces données suggèrent que le gain de
DMOs entre 7,5-7,9 et 8,4-8,9 ans, aussi bien spontané qu’en
réponse à un supplément calcique est sensiblement inférieur
chez les filles que chez les garçons. Comme discuté plus bas,
cette différence par rapport au sexe pourrait être en relation
avec le degré d’activité physique.
Maturation pubertaire
La réponse à une augmentation des apports calciques semble
être plus prononcée avant que pendant ou peu après la période
de maturation pubertaire. Comme brièvement évoqué plus haut
dans une étude observationnelle prospective chez des sujets en
Figure 5. Relation entre apports calciques et changement annuel
du CMO lombaire en fonction de la maturation pubertaire.
Les apports calciques totaux (de source animale, végétale et minérale) mesurés
par la méthode du semainier appliquée à deux reprises, soit à 12 mois
d’intervalle, chez 193 sujets sains des deux sexe, âgés de de 9 à 19 ans. Le
CMO a été mesuré par DXA à la même période que les 2 semainiers. Chaque
symbole correspond au changement individuel de CMO, ajusté pour l’âge
et le sexe (Z-score), et réparti en fonction du stade pubertaire selon Tanner :
pré-pubertaire (P1), péri-pubertaire (P2-P4) et post-pubertaire (P5). Les droites
de régression sont dessinées et les coefficients de corrélation correspondant
indiqués. Une relation statistiquement significattive entre apports calciques
et changement de CMO est observée avant, mais pas pendant ou après la
maturation pubertaire. La méthode du semainier avec enregistrement des
apports en macronutriments associés est décrite dans Clavien et coll. (59).
Les mesures de CMO réalisées à une année d’intervalle sont détaillées dans
Theintz et coll. (4). La figure est adaptée de Bonjour et coll. (77).
Elle ne l’était plus ni au stade peri pubère P2- P4, ni post pubère
P5 (r=0,14, p>0,05) (Figure 5). Deux études d’intervention
effectuées chez des jumeaux, soulignent l’importance de ce
facteur sur la réponse à un supplément calcique (15, 23).
Les détails de ces 2 études sont colligés dans le tableau 1.
Dans l’étude de Johnston et al, (15) seuls les sujets encore au
stade pré pubère répondaient au supplément calcique par une
augmentation significative de la DMOsde la diaphyse radiale
(23). Dans l’étude de Cameron et al. (23) l’augmentation de
700-800 mg à 1900-2000 mg de calcium par jour pendant
2 ans n’a aboutit à aucun gain supplémentaire de DMO, à aucun
des sites squelettique mesurés (voir tableau 1). Comme analysé
précédemment (35), ces différentes études ne soutiennent pas
l’hypothèse que ce serait pendant la maturation pubertaire,
période au cours de laquelle la croissance osseuse est maximale,
que l’augmentation des apports calciques serait particulièrement
bénéfique. La non confirmation de cette hypothèse par les
résultats de plusieurs études adéquatement conduites pourrait
s’expliquer, en partie du moins, par la mobilisation de plusieurs
mécanismes physiologiques d’adaptation qui permettraient de
répondre à l’augmentation des besoins en mineral osseux au
cours de la maturation pubertaire (35). Parmi ces mécanismes,
il faut mentionner l’augmentation de la production de calcitriol
(1,25-dihydroxyvitamineD) et d’IGF-I stimulant à la fois
l’absorption intestinale de calcium et du phosphate inorganique
(Pi), et la réabsorption tubulaire rénale de Pi (35).
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FOrMAtION MéDICALE CONtINuE
L’âge de la ménarche semble également interagir avec la
réponse à un supplément de calcium. une ménarche relativement
précoce, en moyene 12 vs. 14 ans, parmi des jeunes filles en
bonne santé et donc sans aucune pathologie pouvant affecter
le tempo de la maturation pubertaire, est associée à un effet
positif prolongé du gain osseux obtenu en réponse à la prise
d’un supplément calcique entre l’âge de 8 et 9 ans (36). Cette
observation pourrait être en rapport avec le fait qu’une ménarche
relativement tardive est associée à un PMO abaissé à l’âge 20
ans, une DMOs diminuée chez des femmes préménopausées
âgées de 45 ans, ainsi qu’à des altérations de la microstructure
osseuse au niveau des metaphyses radiales et tibiales (37, 38).
Ces altérations peuvent expliquer le risque accru de fractures
ostéoporotiques enregistré chez les femmes post-ménopausiques
ayant eu une ménarche relativement tardive comme analysé
dans une récente revue (39).
En résumé, l’impact d’une augmentation des apports calciques est
plus marqué :
• au niveau du cortex des os porteurs que du tissu trabéculaire,
en particulier du squelette axial ;
• avant qu’après la maturation pubertaire ;
• chez les garçons que chez les filles ;
• chez les sujets ayant une consommation spontanée de calcium
relativement faible ;
• si associé à une activité physique soutenue, cette association
pouvant expliquer l’effet plus important observé chez les
garçon que chez les filles.
La possibilité d’interactions avec certains génotypes ou
haplotypes reste hypothétique.
Activité physique
Certaines données récentes suggèrent que le “timing” de la
maturation pubertaire, identifiable par l’âge de la ménarche,
pourrait également influencer la persistence d’un “effet calcique”
positif après cessation de la prise de supplément (36).
une augmentation des apports calciques favorisant l’effet
anabolique de l’activité physique a été documentée dans
un groupe d’enfants âgés de 3 à 5 ans (40). L’effet positif
de l’interaction entre exercice physique et apports calcique
était exprimé au niveau du tibia par une augmentation du
CMO mesuré par DXA, ainsi que de l’épaisseur corticale
déterminée par pQCT (40). Une telle interaction a également
été observée dans une autre étude randomisée, au niveau des
os périphériques porteurs, diaphyses du fémur, du tibia ou du
péroné, chez des garçons pré pubère ou au stade précoce de
maturation pubertaire (41).
De même, il n’est pas étonnant que les apports calciques
recommandés par différentes institutions d’Europe, d’Amérique
du Nord, d’Australie et de Nouvelle Zélance (1, 46-49) puissent
varier considérablement comme indiqué dans le tableau 2.
Compte tenu de ces différentes interactions, il n’est pas
surprenant de constater que l’évaluation globale des études
publiées, selon la méthode de méta-analyse ou autres types
d’analyses, puisse générer une certaine confusion comme il
ressort des conclusions de quatre récentes revues concernant
l’influence de l’augmentation de la consommation de calcium
sur la croissance osseuse (42-45).
tableau 2. Apports de calcium recommandés dans différents pays pour les enfants et adolescents
Age
année
Pays
RNI
A/A/S
RNI RU
LRNI RU
EU PRI
ANC
France
NR PNE
RDA
USA
RNI
Canada
AI USA/
Canada
RDI
Aust/NZ
1-3
600
350
200
400
600
600
800
500 -550
500
700
4-6
700
450
275
400
700
600
800
600
800
800
7-10
900
550
11-14 M
11001200
11-14 F
11001200
800
15-18 M
1200
15-18 F
1200
700
800
700 (7-9)
800 (7-8)
1300
(9-10)
900 F
(8-11)
800 M
(8-11)
900
12001500
900
(10-12)
1100
(13-15)
1300
1200
(12-15)
800
1000
(10-12)
1200
13-14)
900
12001500
1100
(10-12)
1000
(13-15)
1300
1000
(12-15)
480
1000
1200
900
12001500
900
(16-18)
1300
1000
(16-18)
450
800
1200
900
12001500
700
(16-18)
1300
800
(16-18)
550
700 (7-9 )
1000
1000
(10-12)
1200
(13-14)
325
1000
800
1000
325
325
Les valeurs sont en mg per jour. Sexe: F= Féminin; M= Masculin. Certaines sous-catégories d’âge sont indiquées entre parenthèse.
Adapté des publicatins suivantes : a) Valeurs de référence pour les apports nutritionnels. 1ère Ed. Société Suisse de Nutrition 2002. b) Departement of Health Nutrition and
Bone Health : with particular reference to calcium and vitamin D. Report on Health and Social Subjects 1998; 49. c) Martin AD, Apports nutritionnels conseillés pour la
population française. 3ème édition ed: TEC&DOC, Paris 2001. d) World Health Organization. Prevention and management of osteoporosis. Report of a scientific group.
WHO Technical Report Series 2003;921.
RNI A/A/S = “Reference Nutrient Intake” pour l’Autriche, l’Allemagne et la Suisse. RNI RU= “Reference Nutrient Intake” pour le Royaume Uni. LRNI RU = “Lower Reference
Nutrient Intake” pour le Royaume Uni.* PRI UE= “Population Reference Intake” pour l’Union Européenne. ANC = Apports Nutrionnels Conseillés pour la Population
Française. NR PNE = “Nutrition Recommendations” pour les Pays du Nord de l’Europe RDA USA = “Recommended Dietary Allowance” pour les Etats-Unis d’Amérique
RNI Canada = “Recommended Nutrient Intake pour le Canada. AI USA/ Canada = “Adequate Intake” pour les Etats-Unis d’Amérique et le Canada .
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FOrMAtION MéDICALE CONtINuE
Apports protéiques
Contrastant avec l’intérêt porté au calcium, la relation
entre apports protéiques et croissance osseuse au cours
de l’enfance et de l’adolescence a été très peu étudiée. Les
informations disponibles proviennent essentiellement d’études
observationnelles.
une premiere étude, conduite chez des enfants vivant au
Guatemala, démontrait une diminution de l’épaisseur corticale
des os du métacarpe en relation avec la malnutrition protéinocalorique (50).
Dans une étude prospective observationnelle conduite chez des
sujets sains des deux sexes, âgés de 9-19 ans, le gain annuel
de CMO était positivement associé aux apports protéiques (14).
Toutefois, l’association était statistiquement significative chez les
enfants, avant le début de la maturation pubertaire (14).
Deux autres études ont également démontré une relation
positive entre apports protéiques corrigés pour les apports
énergétiques, et la masse minérale osseuse au niveau du
squelette appendiculaire, radius et humerus, chez des enfants
et adolescents en bonne santé (51, 52).
CMO
PERO
>
<
<
<
>
P=0.002
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
-0.1
-0.2
-0.3
-0.4
0.5
P=0.035
0.4
P=0.839
P=0.980
0.3
0.2
0.1
0
-0.1
-0.2
-0.3
>
<
>
>
<
<
<
>
>
<
>
>
<
<
<
>
>
de l’association “Activité Physique-Apports Protéiques“ sur le
CMO du col du fémur a été observé (53). Cette augmentation
d’environ 0,7 Z-score du CMO était essentiellement due à un
élargissement du diamètre externe ou périmètre du col fémoral
(53) (Figure 6).
Cette accumulation sélective au niveau du périoste devrait
conférer à terme une plus grande résistance aux contraintes
mécaniques que si la masse minérale osseuse supplémentaire
s’était déposée de façon prédominante au niveau de la surface
corticale interne (médullaire) du col du fémur (58).
Dans notre étude chez les jeunes garçons âgés de 7-8 ans, vivant
à Genève, la moyenne (±Et) des apports protéiques journaliers
s’élevait à 1,78 ± 0,46 g par kg de poids corporel (p.c.) (53).
toutefois ce chiffre ne concernait que les protéines de source
animale, soit la somme des protéines contenues dans les produits
laitiers, la viande, les poissons et les œufs. Dans une enquête
précédente chez des garçons du même âge, utilisant la méthode
du semainier, appliquée pendant 5 jours, la consommation
journalière des protéines animales était similaire, soit 1,7 g/kg
p.c., tandis que celles de source végétale s’élevaient à 0,8 g, soit
au total 2,5 g par kg p.c. (59).
Ces deux types d’enquêtes révèlent des apports protéiques
nettement plus élevés que ceux recommandés pour cet âge et
fixés à 0,9-1,0 g/kg p.c. (49 , 60 , 61-63). Les apports protéiques
enregistrés à Genève, environ deux fois plus élevés que ceux
conseillés ou recommandés ne sont pas du tout exceptionnels. En
effet, les enquêtes réalisées chez des enfants du même âge en
France, Allemagne, Australie et Amérique du Nord, ont rapporté
des consommations journalières variant entre 1,9 et 2,0 g par kg
p.c.(49 , 51 , 52 , 64).
DMO
Z-score ± SEM
P=0.896
Activité Physique<
(kcal/j)
Apports protéiques
± SEM
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
-0.1
-0.2
-0.3
-0.4
Z -score
Z -score
± ETM
P=0.001
25
Médiane
>
(g/ j)
Figure 6. Influence des apports protéiques sur l’impact osseux
de l’activité physique.
Chez 232 garçons pré-pubères âgés en moyenne de 7,4 ans, une activité
physique relativement plus intense (> médiane) est associée à une augmentation
statistiquement significative du contenu mineral osseux (CMO, P=0,001)), du
périmètr osseux (PERO, P=0.02) et de la densité minérale osseuse (DMO,
P=0,035) du col du fémur dans la mesure où les apports protéiques sont
relativement plus élevés (> médiane). Les traits horizontaux correspondent aux
moyennes des Z-scores; les extrémités des colonnes associées à l’écart-type de
la moyenne (ETM) des Z-score. Figure adaptée de Chevalley et coll. (53).
Dans une publication très récente, nous avons pu démontrer chez
232 garçons âgés de 7 à 9 ans, l’existence d’une interaction
entre apports protéiques et activité physique (53). En analyse
par régression simple, le CMO de plusieurs sites squelettiques
incluant la colonne lombaire, le radius et le col du fémur,
était associé positivement à l’activité physique, aux apports
protéique et calciques. Cependant, en analyse par régressions
multiples, seuls l’activité physique et les apports protéiques
demeuraient des déterminants statistiquement significatifs du
CMO (53). De plus, l’impact d’une augmentation substantielle
de l’activité physique (300-330 vs. 170 kilocalories/jour) était
associé à une élévation hautement significative du CMO, mais
dans la mesure où les apports protéiques se situaient au-dessus
plutôt qu’au-dessous de la médiane (2.0 vs. 1.5 g de protéines
par kg de poids corporel et par jour) (53). En effet, chez ces
garçons en bonne santé, le bénéfice d’une augmentation à la
fois de l’activité physique et des apports protéiques était loin
d’être négligeable, puisque la différence de CMO atteignait
environ 0,8 Z-score pour la moyenne des 6 sites squelettiques
examinés (53). Pour rappel, une augmentation de 1.0 Z-score
est sensé réduire le risque fracturaire à l’âge adulte d’environ
50 % (54 , 55 , 56, 57). un impact quantitativement similaire
Dans une revue récente, il a été souligné que la littérature
scientifique ne contenait aucune étude menée spécifiquement
pour déterminer la quantité de protéines nécessaires aux enfants
en bonne santé, âgés de 8 à 12 ans (65). C’est pourquoi les
recommandations actuelles demeurent sujettes à caution, ayant
été calculées par interpolation entre les valeurs estimées chez
des enfants en bas-âge et chez de jeunes adultes (62, 63, 65). À
noter encore que l’estimation de ces valeurs est problématique,
puisque la méthode se base sur le calcul du bilan azoté mesuré
sur une très courte durée, soit de 10-14 jours (65). Dans la
conclusion d’un rapport d’experts sur les apports en protéines
et acides aminés chez l’enfant, il est expressément précisé que
les besoins devraient être estimés non seulement sur le gain de
poids corporel et le bilan azoté, mais également sur des mesures
fonctionnelles à court et long termes (66). Cette recommandation
de réaliser des mesures fonctionnelles à long terme paraît tout à
fait appropriée à l’étude de l’influence des apports protéiques sur
la croissance osseuse. Notre étude (37) suggère que des apports
protéiques au-dessus de ceux conseillés pourraient favoriser
l’impact de l’exercice physique sur la croissance osseuse, du
moins avant le début de la maturation pubertaire.
Comme déjà évoqué, il existe une relation positive entre la
consommation de produits laitiers et la croissance osseuse au
cours de l’enfance et l’adolescence (67-71). Cette relation
positive a été attribuée presque exclusivement à l’augmentation
des apports calciques. De même, dans une étude souvent citée,
conduite dans deux communautés yougoslaves, la différence de
masse minérale osseuse observées chez les jeunes adultes fut
attribuée au calcium (72). Cependant, les apports protéiques et
l’activité physique étaient également associés positivement à la
masse minérale osseuse (72).
La raison pour ne pas considérer que les apports protéiques
contribuent, avec le calcium, aux effets positifs des produits
laitiers sur la croissance osseuse, peut s’expliquer par un préjugé
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négatif vis-à-vis des protéines animales. Ce préjugé est basé sur
une hypothèse connectant arbitrairement une série d’observations
indépendantes, laissant suggérer que les protéines animales, en
raison de leur pouvoir acidifiant, entraîneraient une dissolution du
minéral osseux et par conséquent, représenteraient une classe de
nutriments délétères pour la santé osseuse, provoquant à terme
une augmentation des fractures ostéoporotiques. Cette hypothèse
est en contradiction avec de nombreuses données expérimentales
précliniques et cliniques démontrant que les protéines jouent un
rôle bénéfique essentiel dans la santé osseuse (73, 74 , 75,
76). Cet effet favorable s’explique probablement, du moins en
partie, par une stimulation de la formation osseuse (Figure 7).
En effet, les protéines stimulent par l’action de certains acides
aminés essentiels, la production hépatique d’IGF-I, un facteur de
croissance ayant des récepteurs sur les cellules responsables de la
formation osseuse. De plus, l’IGF-I exerce un impact positif sur deux
fonctions rénales jouant un rôle essentiel dans la minéralisation
osseuse, soit la réabsorption tubulaire du phosphate inorganique
(Pi) et la production de la forme hormonale de la vitamine D,
la 1,25-dihydroxyvitamine D. Cette hormone stimule l’absorption
intestinale du calcium et du Pi. Ainsi de par cette double action
rénale, l’IGF-I élève le taux extracellulaire du calcium et du Pi,
les deux constituants principaux du cristal osseux, favorisant
ainsi la minéralisation osseuse. À noter que dans l’étude de
Cadogan et coll. (67), la consommation par des adolescentes
âgées de 12,2 ans à l’entrée dans l’étude, de 300 ml de lait
supplémentaire pendant 18 mois, l’augmentation significative du
CMO de la totalité du squelette était associée à une élévation
de l’IGF-I circulant de 35 % au lieu de 25 % dans le groupe
contrôle. L’apport supplémentaire de protéines était environ de
11 g/j, soit une augmentation de 25 % par rapport au groupe
contrôle. Dans cette étude, l’effet positif de la consommation de
lait sur l’acquisition du CMO peut être attribué non seulement
à l’augmentation de la consommation de calcium laitier, mas
également à l’apport supplémentaire de proteines dont l’impact
osseux s’explique, du moins en partie, par l’augmentation de la
production d’IGF-I (voir Figure 7).
A pports A limentaires
C a, P i, V itamine D
A pport C utané
V itamine D
F oie
P rotéines
IG F -1
GH
Os
+
a.a.
Intes tin
Ca
Pi
Ca
Pi
+
LEC
IG F -1
+
Hérédité
Hormones S exuelles
C ontraintes Méc aniques
+
T mP i
1,25D
R ein
+
+
25D
En résumé, les apports protéiques exercent un impact positif
sur la santé osseuse tout au long de la vie.
Au cours de la croissance:
• une relation positive existe entre consommation de
protéines et gain de la masse minérale osseuse; cette
relation est plus marquée avant qu’après le début de la
maturation pubertaire.
• les protéines pourraient agir par l’intermédiaire de
l’IGF-I un facteur agissant favorablement sur la formation
osseuse et l’économie phospho-calcique.
• l’impact de l’activité physique sur la croissance osseuse
est renforcé par les apports protéiques.
• une consommation plus élevée de protéines que celle
généralement conseillée pour les enfants de 7-10
ans semble favoriser l’influence postive d’une activité
physique soutenue sur le squelette, suggérant un effet
synergique entre ces deux déterminants du pic de masse
minérale osseuse.
c
onclusion
Les apports calciques et protéiques jouent un rôle important
dans l’acquistion de la masse minérale osseuse au cours
de la croissance. Avec l’activité physique, ces nutriments
exercent des effets positifs sur le développement des pièces
squelettique et permettent ainsi d’optimiser la trajectoire de
croissance osseuse prédéterminée par les facteurs transmis
génétiquement. Cette optimisation tend à augmenter le pic
ou capital de la masse minérale osseuse acquise en fin de
croissance, un déterminant essentiel du risque de survenue
de fractures ostéoporotiques au cours de la vie adulte.
C’est pourquoi, assurer des apports calciques et protéiques
adéquats, tout en maintenant une activité physique régulière
au cours de l’enfance et de l’adolescence, peut être
considéré comme une stratégie de prévention nutritionnelle
précoce de l’ostéoporose.
Ca Pi
Figure 7: Relation entre les nutriments essentiels pour l’acquisition
de la masse minérale osseuse, l’IGF-I et le métabolisme phosphocalcqiue au cours de l’enfance et de l’adolescence.
La production hépatique de l’IGF-I (Insuline-like Growth Factor-I) est sous
l’influence positive de l’hormone de croissance (GH) et des acides aminés
essentiels (a.a.). L’IGF-I exerce une action directe sur la croissance osseuse.
Au niveau rénal l’IGF-I augmente la capacité de la réabsorption tubulaire du
phosphate inorganique (TmPi) ainsi que la production de la forme endocrine
de la vitamine D, en convertissant la 25-hydroxyvitamine D (25D) en 1,25dihyroxyvitamine D (1,25D). Cette hormone stimule l’absorption intestinale
du calcium et du Pi. Ainsi, en plus de son action directe sur la formation
osseuse, l’IGF-I de par cette double action rénale favorise l’élévation du
produit phosphocalcique dans le liquide extracellulaire (LEC) et partant la
minéralisation osseuse.
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FOrMAtION MéDICALE CONtINuE
réFérences
Cette article documente une conférence donnée lors de la 13éme
Journée d’Etude du Club Européen des Diététiciens de l’Enfance’, Paris
le 20 mars 2009, et lors du 8ème Congrès National de la Fédération
Fançaise de Rhumatologie, Paris 27-28 mars 2009. Il est également
publié dans la revue ’Information Diététique’ sous le titre ’Nutrition et
croissance osseuse: implications des apports calciques et protéiques’.
*
1.
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3.
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Sans titre-1 1
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Formation médicale continue
30
Le système immunitaire pour les rhumatologues
Edouard Pertuiset
Service de Rhumatologie, Centre Hospitalier René Dubos, Pontoise
I
l est possible de comparer le système immunitaire à un vaste théâtre aux
multiples scènes où se jouent des pièces différentes faisant partie d’un
même répertoire et où les acteurs se dédoublent à l’infini, jouant des rôles
multiples. Au fil des progrès des connaissances en immunologie, les acteurs et les
scènes se sont multipliés, rendant toujours plus complexe ce théâtre où peuvent se
jouer comédies et tragédies, notamment dans le cadre de l’immunopathologie. La
présentation du système immunitaire est d’autant plus complexe que les mécanismes
mis en jeu varient selon les situations physiologiques ou pathologiques, et peut
aussi varier entre l’homme et la souris !
Devant cette complexité, le rhumatologue clinicien doit pouvoir saisir la substantifique
moelle et ne pas se perdre dans ce qui n’est pour lui que détails. La nécessité en
est renforcée par l’évolution de notre spécialité et avec l’apparition des traitements
biologiques ciblés, appelés biothérapies, qui sont venus révolutionner l’arsenal
thérapeutique des rhumatismes inflammatoires. Vouloir résumer cette complexité au
sein d’un article est une gageure. Néanmoins, nous avons accepté de relever ce défi
en espérant l’indulgence des immuno-rhumatologues et l’intérêt des cliniciens.
IntroductIon au fonctIonnement
du système ImmunItaIre
Le système immunitaire a un double objectif :
- défendre l’organisme contre les agressions à la fois extérieures
(le meilleur exemple étant représenté par la lutte contre les
agents infectieux) et intérieures (le meilleur exemple étant
représenté par la lutte anti-tumorale) pouvant mettre en jeu
son intégrité. Dans ce système de défense, l’inflammation est
étroitement liée au système immunitaire.
- tolérer ses propres antigènes (auto-antigènes) : c’est la
tolérance immunologique.
Le système immunitaire comporte deux parties
interdépendantes.
L’immunité innée est un système de défense primitif, non
spécifique de l’antigène, d’action rapide et n’entraînant aucune
mémoire immunologique
L’immunité adaptative est un système de défense spécifique
de l’antigène (Ag) et induisant une mémoire immunologique
prolongée permettant à l’organisme de mieux se défendre lors
d’une rencontre ultérieure avec l’agent agresseur.
Si l’immunité innée peut être suffisante pour éliminer certains
agents pathogènes, les deux systèmes sont liés car l’immunité
innée représente habituellement la première étape de la mise
en route de l’immunité adaptative par le biais des cellules
présentatrices de l’antigène (CPA), cellules fondamentales
représentées par les cellules dendritiques, et à un moindre
degré par les monocytes/macrophages et les lymphocytes B.
L’immunité innée est une réponse immédiate
permettant d’éliminer des agresseurs extérieurs.
Elle fait intervenir 5 principaux systèmes :
a) les cellules épithéliales de la peau et des
muqueuses
b) les cellules phagocytaires. Ce sont d’une part
les polynucléaires neutrophiles (PNN) et d’autre part les
monocytes/macrophages et, à un moindre degré, les cellules
dendritiques (CDT). Ces cellules reconnaissent des motifs
partagés par les agents pathogènes, appelés PAMPs, qui se
fixent sur des récepteurs membranaires appelés PRR (dont font
partie les Toll-like receptor ou TLR). Cette liaison PAMPs-PRR a
pour conséquence l’activation des cellules phagocytaires ce
qui provoque une inflammation locale et une élimination de
l’agresseur par phagocytose.
c) les protéines du système du complément
d) l’inflammation locale (enzymes, prostaglandine, NO)
qui est déclenchée par l’activation des cellules phagocytaires et
du complément et entraîne localement une vasodilatation et un
chimiotactisme (afflux de cellules au site de l’inflammation)
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es
FoRMATion MéDiCALe ConTinue
e) les lymphocytes NK (natural killer) qui sont les seules
cellules lymphocytaires intervenant dans l’immunité innée.
Activées par des cytokines sécrétées par les macrophages
activés (TnFα et iL-12), elles jouent un rôle important dans la
lutte contre les agents infectieux intra-cellulaires.
La spécificité de l’antigène est à la base de
l’immunité adaptative
La spécificité vis-à-vis de l’Ag est la caractéristique majeure
de l’immunité adaptative. L’Ag est défini comme une molécule
capable de provoquer une réaction immunitaire adaptative
(donc spécifique et induisant une mémoire immunologique), ce
qui nécessite :
- qu’il soit reconnu par un récepteur spécifique situé sur des
lymphocytes naïfs (récepteur à l’Ag situé sur des lymphocytes
n’ayant jamais été en contact avec l’Ag),
- qu’il soit reconnu par les effecteurs de la réaction immunitaire
que sont les anticorps (Ac) spécifiques et des lymphocytes
sensibilisés (récepteur à l’Ag).
31
Répartition et maturation des cellules de
l’immunité dans l’organisme
Les cellules de l’immunité sont retrouvées dans tous les vaisseaux,
sanguins et lymphatiques, et dans tous les organes. Malgré
cette répartition ubiquitaire, il existe une compartimentation des
cellules dans les organes lymphoïdes centraux (thymus et moelle
osseuse) et les organes lymphoïdes périphériques (ganglions
lymphatiques, rate et tissu lymphoïde annexé aux muqueuses).
il existe une circulation des différentes cellules de l’immunité
entre les organes lymphoïdes primaires, les organes lymphoïdes
périphériques et les tissus non lymphoïdes, via les vaisseaux
sanguins et lymphatiques. Ces phénomènes de circulation et de
recirculation sont fondamentaux pour la surveillance immune et
le développement des réactions immunitaires. La migration et la
localisation d’un type cellulaire particulier dans un compartiment
donné impliquent l’action de chémokines (molécules solubles
de petite taille exerçant un effet de chimiotactisme vis-à-vis des
leucocytes) ainsi que la présence de molécules d’adhésion
qui sont impliquées dans l’interaction entre les lymphocytes
circulants et les cellules endothéliales.
La mémoire immunologique, deuxième caractéristique de
l’immunité adaptative, est spécifique de l’Ag. elle est due à la
persistance de clones de lymphocytes spécifiques de l’Ag qui
peuvent déclencher une réaction immunitaire de type secondaire,
plus rapide, plus intense et plus efficace qu’une réaction de type
primaire. Les agents infectieux possèdent plusieurs Ag différents
et la réaction immunitaire qu’ils engendrent fait intervenir des
clones lymphocytaires différents.
Toutes les cellules de l’immunité naissent de la moelle osseuse
à partir de deux familles de progéniteurs (provenant a priori
d’une même population de cellules souche hématopoiétiques
pluripotentes) :
Tolérance immunitaire
Les populations lymphocytaires effectuent leur maturation et leur
différenciation T ou B dans les organes lymphoïdes centraux :
thymus pour les Ly T et moelle osseuse pour les Ly B. Le thymus
possède la particularité de se développer tôt chez le fœtus, de
continuer son développement pendant toute la période de la
croissance, puis d’involuer progressivement après la puberté.
La maturation dans les organes lymphoïdes centraux, qui est
indépendante des stimulations antigéniques, joue un rôle
majeur dans le développement de la tolérance immunitaire
par sélection des clones lymphocytaires. Elle fait intervenir une
élimination des clones lymphocytaires auto-réactifs (délétion
clonale par apoptose) qui sont dirigés contre les peptides du
soi, phénomène bien connu dans le thymus pour les Ly T (action
des cellules épithéliales du stroma thymique présentant les Ag
du soi), mais existe aussi dans la moelle pour les Ly B. Toutefois
elle est incomplète car persistent de manière physiologique des
clones lymphocytaires autoréactifs. Les lymphocytes matures
vont ensuite coloniser les organes lymphoïdes périphériques.
L’organisme comprend de multiples auto-antigènes et la
tolérance par l’organisme de ses propres Ag (tolérance
immunitaire) est un mécanisme fondamental et indispensable
pour empêcher une auto-agression (que l’on peut observer dans
les maladies auto-immunes). Les lymphocytes auto-réactifs sont
donc physiologiquement éliminés ou sous contrôle.
La distinction entre immunité humorale et
cellulaire est classique :
a) L’immunité humorale repose sur les lymphocytes B (Ly B)
et la sécrétion des anticorps (Ac) qui sont des immunoglobulines
(ig) solubles jouant le rôle d’effecteurs. L’immunité humorale peut
être transférée à un individu vierge de toute immunisation par
le sérum d’un sujet immunisé, via les Ac spécifiques. Dans la
classification classique de Gell et Coombs, l’immunité humorale
est à l’origine des réponses immunitaires de type i (anaphylaxie
et atopie), de type ii (cytotoxicité dépendant des Ac et du
complément) et de type iii (réactions dues aux complexes
immuns, comme la maladie sérique).
b) L’immunité cellulaire repose principalement sur les
lymphocytes T (Ly T) et la formation des diverses cellules
lymphocytaires T sensibilisées qui vont jouer le rôle d’effecteurs
par la sécrétion de molécules solubles non spécifiques de l’Ag,
les cytokines, et par une action de cytotoxicité (Ly T cytotoxiques).
L’immunité cellulaire peut être transférée à un individu vierge de
toute immunisation par les lymphocytes T sensibilisés venant d’un
sujet sensibilisé mais pas par le sérum. Dans la classification
de Gell et Combs, elle est à l’origine des réactions de type iV
(hypersensibilité retardée, rejet aigu de greffe).
- celle des lymphocytes ;
- celle des cellules myéloïdes (qui aboutira à la lignée des
monocytes/macrophages, aux cellules dendritiques, mais
aussi aux différents polynucléaires et aux mastocytes).
Les organes lymphoïdes périphériques sont le siège du
développement de la majorité des réponses immunitaires
adaptatives. On y trouve des macrophages, des cellules
dendritiques (CDT) et des lymphocytes B et T. Les organes
lymphoïdes périphériques sont le siège de la rencontre entre les
lymphocytes matures et leur Ag spécifique. C’est cette rencontre
antigénique qui est à l’origine du développement d’une réaction
immunitaire adaptative de type primaire (lymphocytes naïfs) ou
secondaire (lymphocytes sensibilisés). En dehors des ganglions
et de la rate, le tissu lymphoïde associé aux muqueuses (appelé
MALT en anglais) joue un rôle très important car les muqueuses
sont le siège d’échanges permanents avec l’environnement. Le
tissu MALT est particulièrement développé dans le tube digestif
(système GALT) et l’arbre respiratoire (système BALT).
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32
FoRMATion MéDiCALe ConTinue
Les ceLLuLes de L’ImmunIté
et Leurs marqueurs
Les marqueurs
Les marqueurs de surface des cellules de l’immunité sont reconnus
par des anticorps monoclonaux. Les cellules peuvent être typées
par des techniques d’immunofluorescence en milieu liquide
et alors être comptées par technique de cytométrie de flux, ou
être mises en évidence avec un microscope à fluorescence par
exemple sur des prélèvements tissulaires.
nous avons regroupé au tableau 1 les principaux marqueurs
membranaires des cellules de l’immunité qui sont les classes de
différenciation (clusters de différenciation ou CD) définies par les
Ac monoclonaux ayant servi à les mettre en évidence. Les antigènes
de différenciation ont habituellement une fonction définie, qui est
variable : facteur d’activation ou de co-stimulation, récepteur,
ligand, etc. On peut distinguer trois types de marqueurs :
- des marqueurs spécifiques d’une lignée cellulaire : CD3 pour
le Ly T, CD20 pour les Ly B.
- des marqueurs de différenciation qui ne sont exprimés que
de manière sélective et transitoire à des stades précis de
la maturation lymphocytaire : CD1 pour les thymocytes
corticaux.
- des marqueurs d’activation : CD25 présent sur les Ly T activés
mais pas sur les Ly T au repos.)
Cellules dendritiques
Les cellules dendritiques (CDT) constituent un ensemble hétérogène
de cellules de localisation et de fonction variées.
il semble exister deux origines aux CDT :
- une voie principale provenant de la cellule souche myéloïde
et passant par le monocyte. Le monocyte peut se différencier
soit en macrophage, soit en CDT immature. Ces CDT portent
le marqueur CD11c de la lignée monocytaire et sont les CDT
majoritaires dans les tissus. Dans le sang, c’est la population
de CDT myéloïde.
- une voie accessoire provenant de la cellule souche lymphoïde
et à l’origine des CDT plasmacytoïdes du sang circulant
(phénotype CD11-, CD123+).
- dans le sang circulant où les CDT représentent 1 % des cellules
mononucléées.
il existe deux types de CDT ayant deux fonctions différentes qui
se succèdent au cours de la réaction immunitaire :
a) Les CDT immatures qui ont pour principale fonction la
capture et l’apprêtement (processing) des Ag. Leur principale
localisation est tissulaire. Elles peuvent capturer l’Ag par plusieurs
mécanismes (macropinocytose, endocytose, phagocytose).
L’antigène est dégradé en peptide dans des compartiments
lysosomiaux spécialisés puis associé à une molécule HLA de
classe ii : c’est l’apprêtement.
b) Les CDT matures. Elles sont formées à partir des CDT
immatures ayant digéré et préparé leur Ag et quand il existe
des stimuli inflammatoires locaux. Quand elle est située dans les
tissus non lymphoïdes, la CDT migre alors vers les zones T des
organes lymphoïdes périphériques. Elle est alors devenue
la cellule présentatrice de l’antigène (CPA) la plus
puissante et la plus spécialisée, présentant l’Ag aux Ly T
en association avec une molécule HLA de classe ii. Par rapport
aux autres CPA (macrophages, Ly B), la CDT exprime 10 à 100
fois plus de complexes Ag peptique/HLA-ii et exprime de grandes
quantités de molécules de co-stimulation (CD80, CD86, CD40).
Les CDT matures sécrètent des quantités importantes
de cytokines activatrices des Ly T comme IL-12, IL-23
et IL-6.
Les CDT jouent aussi un rôle important dans la tolérance immunitaire :
- tolérance immunitaire centrale dans le thymus par présentation
aux cellules T des complexes HLA/auto-antigènes aboutissant
à la délétion partielle des clones T autoréactifs
- probablement dans la tolérance immunitaire périphérique
(démontrée chez la souris) où certaines CDT peu matures
présenteraient, en dehors de tout contexte inflammatoire, des
auto-antigènes issus de cellules apoptotiques phagocytées,
avec pour conséquence une anergie des Ly T autoréactifs.
Sur le plan phénotypique, les CDT sont caractérisées par
l’absence des marqueurs habituels des lignées lymphocytaires
(CD3-) et monocytaires (CD14-, CD16-), et par la forte expression
membranaire des molécules HLA de classe ii (DP, DQ, DR).
On trouve les CDT dans tous les tissus :
- dans la peau et les muqueuses. Les cellules de Langerhans
sont les CDT de l’épiderme où elles sont nombreuses (3-8 %
des cellules).
- dans tous les tissus non lymphoïdes (sauf la cornée centrale et
le parenchyme cérébral) il existe des CDT dites interstitielles,
en faible quantité.
- dans les organes lymphoïdes centraux et périphériques. Les
CDT sont présentes principalement dans les zones
T. Certaines CDT sont résidentes dans les organes lymphoïdes
périphériques (placées à des endroits stratégiques de passage
comme des sentinelles), d’autres ont migré à partir des tissus
périphériques (cellules de Langerhans, CDT interstitielles).
- dans les canaux lymphatiques
lymphocyte T
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FoRMATion MéDiCALe ConTinue
33
Tableau 1. Principaux marqueurs de surface des cellules de l’immunité (antigènes de différenciation)
CD
Distribution tissulaire
Fonction
CD1
Thymocytes corticaux
Cellules de Langerhans
Présentation de peptides (CD1d) ou de lipides (CD1b)
CD2
Thymocytes, Ly T matures,
cellules NK
Molécule d’adhésion : ligand de LFA-3 (CD58)
Activation des Ly T
CD3
Thymocytes, Ly T matures,
cellules NK
Activation des Ly T
Transduction des signaux issus du TCR
CD4
Thymocytes,
Ly T auxiliaires
macrophages
Ligand de la molécule HLA de classe II, reconnu en association avec
l’Ag
Activation Ly T
CD5
Thymocytes, Ly T matures,
sous-population Ly B
Co-stimulation des Ly T
CD8
Thymocytes
Ly T cytotoxiques
Ligand de la molécule HLA de classe I, reconnu en association avec
l’Ag
Activation les Ly T
CD11a
Panleucocytaire
Molécule d’adhésion : ligand d’ICAM-1, etc
CD11b
Monocytes
Cellules NK, granuleux
Molécule d’adhésion : récepteur C3bi
CD16
Macrophages
Cellules NK, granuleux
Récepteur de faible affinité pour le Fc d’IgG (Fc γ RIII)
CD19
Précurseurs des Ly B (pro-B)
Ly B matures
Activation des Ly B
CD20
Cellules pré-B
Ly B matures
Régulation de l’activation et de la prolifération des Ly B
CD25
Ly T activés,
Ly T régulateurs
Ly B activés
Cellules NK, monocytes
Chaîne α du récepteur à l’IL-2
CD28
Ly T
Ligand des molécules de la famille b7 : CD80 et CD86
Transduction du signal de costimulation
CD30
Ly T et B activés
Ligand de CD153
Transduction du signal d’apoptose
CD38
Lignée B : plasmoblastes et
plasmocytes
CD45
Panleucocytaire comportant
plusieurs isomères :
- CD45RA : Ly T naïfs
- CD45RO : Ly T mémoires
Activité tyrosine kinase (portion intracytoplasmique)
modulant sur les Ly T la transduction du signal du TCR
CD56
Cellules NK
Induction de l’activité cytotoxique non restreinte au CMH
CD80
CD86
Cellules dendritiques
Monocytes activés
Ly B activés
Ligand de CD28 et de CTL-A4 : activation lymphocytaire (costimulation)
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FoRMATion MéDiCALe ConTinue
Les lymphocytes T
Les Ly T sont le support de l’immunité à médiation cellulaire
et jouent de plus un rôle majeur dans le développement de la
réaction immunitaire en général, y compris de la réaction à
médiation humorale par coopération avec les lymphocytes B,
dans le phénomène de mémoire immunitaire et dans la régulation
de la réponse immunitaire (Ly T régulateurs).
Tous les Ly T matures sont caractérisés par la présence à leur
surface :
- du marqueur membranaire CD3
- du récepteur à l’Ag des Ly T, appelé TCR.
Sur le plan morphologique, on distingue :
- les Ly T au repos qui sont de petits Ly (non distinguables
cytologiquement des Ly B) caractérisés par un rapport
nucléocytoplasmique élevé
- les Ly T activés, appelés lymphoblastes et immunoblastes,
dont la taille augmente, dont le noyau change d’aspect (large
nucléole), dont le rapport nucléocytoplasmique diminue du
fait de l’augmentation du volume du cytoplasme qui devient
basophile (riche en ARn). on les trouve surtout dans la
moelle osseuse et les organes lymphoïdes périphériques. Sur
le plan phénotypique, les Ly activés expriment des marqueurs
d’activation (CD25, CD69) et des molécules HLA de classe ii.
in vivo car elle permet à une réaction immunitaire de débuter
rapidement avec des TCR de faible affinité (en effet, la chance
qu’un Ag rencontre rapidement un TCR très spécifique et de
grande affinité est faible).
Le TCR reconnaît donc à lui seul et simultanément le couple
formé par le petit peptide et une molécule HLA qui est :
-
une molécule HLA de classe i pour les Ly T CD8+
une molécule HLA de clase ii pour les Ly T CD4+
Le signal d’activation provoqué par la fixation de l’Ag sur le
TCR est médié par le CD3 membranaire qui est étroitement
associé au TCR. De plus, les molécules CD4 et CD8 sont des corécepteurs qui multiplient par 100 la sensibilité et la capacité
d’activation.
A côté des Ag protéiques classiques, il existe des superantigènes
d’origine bactérienne qui peuvent se lier aux molécules HLA et
au TCR de façon différente et peuvent stimuler un très grand
nombre de Ly T de type CD4+.
Sur le plan fonctionnel, on distingue en première approche :
a) les Ly T naïfs qui n’ont jamais été sensibilisés par
l’antigène
b) les Ly T effecteurs répartis en deux grandes populations :
- les Ly T auxiliaires (Helpers), CD4+, qui agissent
en amplifiant la réponse immunitaire, en stimulant la
différenciation lymphocytaire B et la production d’Ac vis-àvis des Ag thymodépendants, et en sécrétant des cytokines,
notamment des cytokines pro-inflammatoires.
- les Ly T cytotoxiques, CD8+, qui agissent en entraînant
une cytolyse de cellules pathologiques (infectées par un virus,
cellules tumorales, cellules allogéniques).
c) les lymphocytes T mémoires, qui sont produits à la suite
d’une réaction immunitaire primaire et qui sont à l’origine
d’une réaction immunitaire secondaire en cas de nouvelle
rencontre avec l’Ag
d) les lymphocytes T régulateurs.
Le Ly T reconnaît son Ag grâce à un récepteur spécifique, le
TCR qui est l’équivalent d’une ig de surface et dont la structure
s’apparente au fragment Fab d’une ig. La grande majorité de Ly
T porte un TCR hétérodimérique αβ qui comprend : un domaine
constant et un domaine variable qui est le siège de la diversité
et de la reconnaissance de l’Ag. Cette diversité du répertoire
lymphocytaire T est la conséquence du réarrangement des gènes
VDJ (chaîne β) ou VJ (chaîne α) qui se déroule dans le thymus.
Le TCR ne peut reconnaître que des antigènes peptidiques de
petite taille (8 à 15 acides aminés) et seulement si ce peptide
est présenté par une molécule HLA syngénique (même individu).
Cette présentation est le fait d’une CPA, principalement une CDT.
il est important de comprendre qu’un Ly T donné peut reconnaître
plusieurs peptides différents. en effet, s’il reconnaît avec une très
forte affinité un seul peptide (en fait un couple Ag-HLA), il peut
reconnaître avec une faible affinité d’autres peptides (d’autres
couples Ag-HLA). Cette polyspécificité des TCR est nécessaire
Cellule sanguine
Lymphocytes B
Les Ly B ne représentent qu’environ 10 % des Ly sanguins. La
majeure partie d’entre eux se situe dans les tissus, notamment
dans les organes lymphoïdes secondaires. Les Ly B (notamment
les Ly B naïfs) sont caractérisés par l’existence à leur surface
d’ig de type igM et igD (et aussi d’igA de surface dans la
muqueuse intestinale). ils possèdent un récepteur à l’antigène,
le BCR, qui est un complexe moléculaire formé par une igM de
surface associée à d’autres glycoprotéines impliquées dans la
transduction des signaux d’activation.
Contrairement aux Ly T, les Ly B peuvent reconnaître les Ag
sous forme de protéine intacte (molécule native non apprêtée).
Le BCR peut reconnaître des Ag de nature protéique ou
non et de taille variée (allant d’un haptène à un complexe
macromoléculaire de grande taille). L’interaction entre l’Ag
et le BCR spécifique est suivie par l’endocytose de l’Ag et
détermine le devenir du Ly B.
Les Ly B expriment certains récepteurs de surface qui jouent un
rôle essentiel dans la coopération entre Ly B et Ly T :
- antigènes HLA de classe ii (DP, DQ, DR)
- molécule CD40. Son interaction avec son ligand CD40L
(exprimé par les Ly T activés) est fondamentale pour cette
coopération B-T.
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FoRMATion MéDiCALe ConTinue
Les Ly B ont de nombreuses fonctions :
a) la fonction principale est la sécrétion des Ac (Ig).
Elle est assurée par les plasmocytes qui proviennent de la
différenciation des Ly B. Les plasmocytes sont caractérisés
par la disparition des ig de surface et des marqueurs B
(CD20, CD22), et par l’expression membranaire du CD38.
Les Ac sont les effecteurs de l’immunité humorale.
La sécrétion des Ac est le plus souvent dépendante
de la collaboration avec les Ly T pour les Ag
appelés T-dépendants qui sont principalement
les Ag protéiques. Mais certains Ag (surtout de
structure polysaccharidique) sont à l’origine d’une
réponse B indépendante des Ly T. Ils sont appelés
Ag T-indépendants.
Les igM sont des Ac de faible affinité qui sont sécrétés à la phase
précoce de la réponse primaire pour les Ag T-dépendants et
au cours des réponses T-indépendantes. Les igG et les igA sont
dirigées contre les Ag T-dépendants.
elles ont une plus forte affinité pour l’Ag que les igM et sont
sécrétées à la phase plus tardive de la réponse primaire et
immédiatement lors de la réponse secondaire. La sécrétion
d’igG et d’igA implique un phénomène de commutation
isotypique au niveau des gènes des ig.
De plus, la production d’Ac de haute affinité implique des
phénomènes de mutation somatique au niveau des gènes des ig.
b) Certains Ly B activés ont la capacité de présenter
l’Ag aux Ly T.
Le Ly B peut donc être une CPA. Cette fonction s’observe surtout
pour des auto-antigènes et joue un rôle dans les phénomènes
d’auto-immunité.
35
c) Les Ly B participent à la genèse des organes
lymphoïdes périphériques.
Les Ly B issus de la moelle osseuse circulent à travers les
vaisseaux lymphatiques et sanguins, la rate, les ganglions et
les tissus lymphoïdes des muqueuses.
Le maintien de la structure des organes lymphoïdes
périphériques implique la sécrétion par les Ly B d’une
molécule, la lymphotoxine α1/β2. en l’absence de rencontre
avec son Ag, le Ly B meurt par apoptose.
en revanche, si le Ly B est stimulé par son Ag et bénéficie de
la coopération des Ly T et des CDT, il prolifère et se différencie
(centrocytes, centroblaste, plasmablaste, plasmocyte).
Ces phénomènes se déroulent dans les follicules
lymphoïdes appelés centres germinatifs.
C’est à leur niveau que s’effectue la différenciation terminale
en Ly B mémoires et en plasmocytes à longe durée de vie.
d) Les Ly B peuvent sécréter de nombreuses
cytokines. ils peuvent amplifier la réponse immunitaire et
exercer une activité pro-inflammatoire. Comme pour les Ly
T, on distingue des Ly Be1 sécréteurs d’iL-2 et d’iFnγ, et les
Ly Be2 sécréteurs d’iL-4 et d’iL-10. Ces deux populations
de Ly B peuvent aussi sécréter de l’iL-6.
Ainsi, le rôle du Ly B semble beaucoup plus diversifié que
ce qui était auparavant appréhendé, notamment dans les
phénomènes d’auto-immunité. C’est dans les maladies autoimmunes qu’a été démontré le rôle d’un facteur d’activation
des Ly B appelé BAFF ou BLyS. Cette cytokine peut être sécrétée
par les monocytes et les CDT et stimule en priorité les Ly B autoréactifs.
Lymphocyte B
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FoRMATion MéDiCALe ConTinue
Les cytokInes (tabLeau 2)
Généralités
Les cytokines sont des glycoprotéines qui constituent un des moyens
de la communication entre les cellules de l’immunité. Certaines
cytokines ont une action spécifique dans la réaction de l’immunité
adaptative, alors que d’autres ont des actions biologiques variées :
- dans les réactions immunitaires : elles modulent les capacités
fonctionnelles des cellules de l’immunité (notamment des Ly T et
B) en contrôlant (de manière positive ou négative) l’activation, la
prolifération, la différenciation et l’apoptose,
- dans la réaction inflammatoire,
- dans d’autres fonctions biologiques comme la résorption osseuse,
l’hématopoïèse, la fibrose.
De très nombreuses cellules sécrètent des cytokines.
Dans le système immunitaire, les Ly T auxiliaires CD4+
et les CPA (CDT et macrophages) sont les cellules qui
produisent les quantités les plus importantes de
cytokines. Les cytokines sont sécrétées principalement
par les cellules en état d’activation.
Les cytokines fonctionnent dans un système de réseau
(réseau cytokinique) :
- la production d’une cytokine est modulée de façon positive ou
négative par de nombreux facteurs, dont l’action d’une ou de
plusieurs autres cytokines (il est parfois difficile de savoir si l’effet
biologique d’une cytokine est lié à son action propre et/ou à
celle d’autres cytokines qu’elle stimule) ;
- un même type cellulaire peut produire des cytokines différentes;
- une même cytokine peut être produite par des types cellulaires
différents;
- une cytokine donnée peut avoir plusieurs actions biologiques
différentes (pléiotropie).
- une activité biologique donnée peut résulter de l’action biologique
de cytokines différentes (redondance) qui agissent parfois en
synergie.
La majorité des cytokines sont des monomères (mais pas celles de la
famille de l’iL-12/iL-23).
Si les cytokines sont essentiellement des molécules solubles
sécrétées par une cellule et allant agir sur une autre cellule
« à distance » (sans contact intercellulaire direct), certaines
cytokines sont présentes à la fois sous forme soluble et sous
forme membranaire (c’est le cas du TnFα). Les cytokines
membranaires nécessitent alors un contact intercellulaire pour
exercer leur action biologique.
Les cytokines exercent leur action biologique en se fixant sur un
récepteur membranaire spécifique présent à la surface de la cellule
cible. Les récepteurs cytokiniques sont classés en familles sur la
base de leur structure moléculaire. il est fréquent que le récepteur
cytokinique soit formé de plusieurs sous-unités (dont certaines sont
communes à des récepteurs différents) dont l’association forme un
récepteur de haute affinité. une fois la cytokine fixée à son récepteur,
celui-ci va transmettre le signal d’activation à des systèmes intracellulaires complexes. il y a dans la cellule deux étapes principales
aboutissant à l’effet biologique :
- l’activation de seconds messagers (ou médiateurs) intra-cellulaires
qui sont des systèmes de kinases intra-cytoplasmiques
(activité de phosphorylation) appartenant à plusieurs familles,
notamment celles de la famille JAK qui jouent un rôle majeur.
- L’activation du système précédent aboutit à l’activation des
facteurs de transcription, notamment ceux de la famille
STAT, ce qui permet la transcription des gènes impliqués dans
l’action biologique de la cytokine.
Cytokines pléiomorphes et pro-inflammatoires
Trois cytokines sont proches les unes des autres, car elles sont
douées d’une grande pléiotropie, elles interviennent aussi bien
dans les réactions immunitaires et inflammatoires, et elle ont une
action de stimulation. Ce sont l’iL-1, l’IL-6 et le TNFα qui ont de
nombreux effets biologiques communs. L’IL-1 est un puissant
stimulant de la production d’IL-6 et de TNFα. il est parfois
difficile de savoir ce qui revient à l’une ou l’autre, ou à leurs actions
concertées.
On peut y associer maintenant l’IL-17 qui semble à la fois
stimuler la production de ces cytokines (iL-1, iL-6, TnFα) et agir en
synergie avec elles. De plus, iL-1 et il-6 jouent un rôle important au
stade précoce de la différenciation en Ly TH17. L’iL-17 peut être
considérée comme un régulateur responsable du niveau précis de la
réaction inflammatoire.
De plus, ces cytokines pro-inflammatoires agissent directement ou
indirectement sur les phénomènes de résorption osseuse et sont
impliquées dans les phénomènes de destruction ostéo-cartilagineuses
au cours de la synovite rhumatoïde.
il existe deux types de récepteurs à l’iL-1 : iL1R-i et iL1R-ii. La fixation
de l’iL-1 à son récepteur iL1R-i est responsable de l’induction de la
réponse intracellulaire, après que ce soit formé un hétérodimère
comprenant une protéine accessoire (iL1-ACP). en revanche, iL1R-ii
ne possède qu’un court domaine intracytoplasmique et fonctionne
comme un leurre qui n’entraîne pas d’action biologique, diminue
les taux d’iL-1 disponible et est également libéré sous forme soluble.
Il existe un antagoniste soluble du récepteur à l’IL-1,
appelé IL-1Ra, qui inhibe de façon compétitive la liaison
activatrice de l’IL-1 avec son récepteur IL1R-I.
Il existe deux types de récepteurs au TNF : le récepteur
TNFR de type I (p55) et le récepteur TNFR de type II (p75).
Le TnFR-i est exprimé de manière constitutive et en faible quantité. Le
TnFR-ii est présent sur les monocytes et son expression est inductible.
Les deux récepteurs sont associés à des fonctions différentes : le
TnFR-i conduit à la mort cellulaire par apoptose tandis que le TnFRii conduit à la prolifération cellulaire.
Le récepteur de l’IL-6 (IL-6R) est formé de deux chaînes :
gp80 et gp130. L’iL-6 se fixe sur gp80 et c’est gp130 qui assure
la transduction du signal d’activation après formation d’un complexe
comprenant 2 molécules de gp80, 2 molécules de gp130 et 2
molécules d’iL-6. il existe aussi de l’iL-6R soluble. Le complexe iL-6/iL6R se fixe sur la gp130 membranaire et cette liaison est activatrice.
Cytokines plus spécifiques de la réaction
immunitaire
- L’iL-2 joue un rôle fondamental dans l’activation et la
prolifération des Ly T mais aussi des Ly B.
- L’iL-4 joue un rôle fondamental dans la prolifération des Ly
TH2 et inhibe la voie TH17.
- L’iL-10 est une cytokine inhibitrice des monocytes (inhibition
de la sécrétion des cytokines) et des Ly TH1, mais stimulatrice
des Ly B.
- L’iL-12 est une cytokine clé de la différenciation des Ly TH1
(avec il-18).
- L’iL-23 est une cytokine clé de la différenciation des Ly TH17.
- L’iFnγ joue un rôle important dans la polarisation vers la
réponse TH1 et inhibe les voies TH2 et TH17. L’iFnγ stimule
l’effet des cellules cytotoxiques.
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FoRMATion MéDiCALe ConTinue
37
Tableau 2. Les principales cytokines
Cytokine
IL-1
Sources cellulaires
Cibles cellulaires
Effets biologiques*
Macrophages
Ly T, Ly B
Cellules épithéliales
Ly T, Ly B,
Monocytes/macrophages
Cellules endothéliales
Hépatocytes
Fibroblastes, chondrocytes
Activation des lymphocytes, des monocytes/macrophages,
des cellules endothéliales, etc
Induction de la production d’autres cytokines : IL-2, IL-6
TNF
Induction des protéines de la phase aiguë de l’inflammation
(hépatocytes)
Activité procoagulante et pro-inflammatoire
Hypothalamus : effet pyrogène
Stimulation de la résorption osseuse
IL-2
Ly T
Ly T, Ly B,
Cellules NK
Prolifération des Ly T avec induction d’autres cytokines
Maturation des Ly T CD8 cytotoxiques
Formation des Ly T régulateurs CD4+CD25+
Prolifération des Ly B et sécrétion des Ig
Stimulation des cellules NK (activité anti-tumorale)
IL-4
Ly T
PN basophiles
Ly T
Ly B
Précurseurs hématopoiétiques
Prolifération et différenciation des Ly T auxiliaire TH2
Stimulation des Ly B avec expression membranaires des
molécules HLA et production de certaines Ig (IgE)
Inhibition de la voie TH17
Ly T
Monocytes, macrophages
Fibroblastes
Cellules endothéliales
Ly T, Ly B
Hépatocytes
Précurseurs hématopoiétiques
Activation des Ly T et différenciation en Ly T CD8+ cytotoxiques
Ly B : prolifération des cellules productrices d’Ac
Induction des protéines de la phase aiguë de l’inflammation
(hépatocytes)
Activité procoagulante
Hypothalamus : effet pyrogène
Stimulation de la résorption osseuse
Monocytes/macrophages
Ly T
Ly T, Ly B
Macrophages
Cellules endothéliales
Hépatocytes
SNC
Activation cellulaire T, B, macrophages
Capacité d’induire la lyse de cellules tumorales par apoptose
Induction de la production d’autres cytokines :
Activité procoagulante et pro-inflammatoire
Hypothalamus : effet pyrogène
Stimulation de la résorption osseuse
Action cachectisante (inhibition de la lipoprotéine lipase)
IL-10
Ly T (CD4+ de type TH2)
Ly B, macrophages
Monocytes/Macrophages
Ly B
Inhibition de la production des cytokines (IFN ) par les TH1
activés
Inhibition de la production par les monocytes de IL-1, IL-6 et
TNF
Prolifération et différenciation des Ly B (et production d’Ig)
IL-12
Monocytes/macrophages
CDT
Ly B
Ly T
Ly T cytotoxique
Cellules NK
Différenciation des Ly T auxiliaires de type TH1
Induction de la production d’IFN (Ly T, NK)
Stimulation des capacités de cytotoxicité
IL-17
Ly TH17
Macrophages
Synoviocytes
Chondrocytes
Ostéoblastes
Cellules endothéliales
Augmentation de la production d’IL-6 (et IL-1 et TNF )
Actions synergiques avec IL-1 et TNFα
Favorise le recrutement des polynucléaires neutrophiles
Stimulation de la résorption osseuse
Altérations cartilagineuses
IL-23
CDT
Ly T
Induction, amplification et maintien des Ly T CD4 de type
TH17
Ly T activés TH1
Macrophages
Ly T cytotoxiques
Cellules NK
Autres cellules
Augmentation des fonctions de cytotoxicité (macrophages,
Ly T NK)
Augmentation de l’expression membranaire des Ag HLA I
Augmentation de l’expression membranaire des Ag HLA II
(macrophages, Ly B)
Inhibition de la voie TH2 et TH17
IL-6
TNFα
IFNγ
* listes non exhaustives
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FoRMATion MéDiCALe ConTinue
Les voIes de La co-stImuLatIon
entre Les ceLLuLes de L’ImmunIté
adaptatIve
L’immunité adaptative est basée sur la reconnaissance par un Ly
de son Ag spécifique par le biais de son récepteur qui est le TCR
pour le Ly T. Le Ly T reconnaît le complexe peptide et molécule HLA
qui est présenté par la CPA : une CDT, mais aussi un monocytes/
macrophages ou un Ly B. La liaison entre le TCR et le complexe
peptide-HLA constitue un premier signal d’activation du Ly T.
Mais pour qu’il y ait une activation lymphocytaire T complète,
et de manière générale une réponse immunitaire complète,
ce premier signal d’activation doit être suivi par un second
signal d’activation indépendant de l’Ag. Ce second signal
repose aussi sur un contact intercellulaire direct et
fait intervenir un couple ligand/récepteur, chacun
des membres de ce couple étant respectivement
exprimé à la surface du Ly et de la CPA. Ce second
signal, que l’on appelle co-stimulation, a plusieurs
fonctions : stabiliser l’interaction entre Ly T et
CPA, assurer l’activation lymphocytaire complète,
prévenir un état d’anergie ou une apoptose des Ly T,
permettre une coopération bidirectionnelle activant
alors la CPA, induire la différenciation des Ly T en Ly
T effecteurs et en Ly T mémoires.
Néanmoins, le signal délivré par une voie de co-stimulation
peut être :
- activateur, comme nous venons de le décrire
- inhibiteur, ce qui correspond à des mécanismes de régulation
physiologique de la réponse immunitaire.
Les molécules des voies de co-stimulation sont exprimées par
les cellules du système immunitaire de manière constitutive et/
ou induite après activation. il existe de nombreuses voies de costimulation dont nous ne présenterons que les deux principales.
La voie impliquant CD28, CTLA-4 et B7-1, B7-2
(Figure 1)
Cette voie concerne l’initiation de la réponse immunitaire au
cours de laquelle le Ly T est activé par son Ag spécifique par le
biais d’une CPA.
Le ligand activateur présent sur les Ly T CD4+ (naïfs ou activés)
est le CD28.
Les récepteurs présents sur la CPA peuvent être B7-1 (CD80) ou
B7-2 (CD86). B7-1 et B7-2 ne sont exprimés que sur les CPA
originaires de la moelle osseuse (CDT, macrophages, Ly B). B7-2
est exprimé de manière constitutive alors que l’expression de
B7-1 est induite après activation de ces cellules.
CPA non activée
Ly T CD4
CPA
Pas de réponse ou anergie
IL-2
HLA-peptide
TCR
Ly T CD4
activé
Ly T CD4
CPA
B7-1
B7-2
CD28
Prolifération cellulaire, survie et
différenciation en Ly T effecteurs
(auxiliaires, cytotoxiques, mémoires)
CPA activée : microbes,
immunité innée, cytokines,
etc
Figure 1. Voie de la co-stimulation CD28 avec B7-1(CD80) et B7-2 (CD86) dans
l’activation du lymphocyte T (Ly T) par la cellule présentatrice de l’antigène (CPA)
La voie de co-stimulation CD40/CD40L (Figure 2)
Cette voie intervient surtout dans la coopération entre Ly T et Ly B,
mais aussi dans la coopération entre Ly T et une autre CPA. il faut que
celui-ci ait été préalablement activé par l’Ag (TCR) ce qui entraîne
l’expression rapide à sa surface de CD40L. Le récepteur CD40 est
exprimé de manière constitutive à la surface des Ly B, mais aussi des
macrophages et des CDT. Le Ly B peut présenter l’Ag (associé à une
molécule HLA de classe ii) au Ly T après l’avoir apprêté.
Quand la liaison entre CD40L et CD40 est formée, le contact
intercellulaire devient stable et surtout il y a un deuxième signal
d’activation qui est déclenché. Mais ici c’est la CPA qui est
activée, et non pas le Ly T :
- production de cytokines pro-inflammatoires par la
CPA
- sensibilisation des Ly B à l’action des cytokines
- différenciation du Ly B avec survenue du phénomène
de switch des Ig, stimulation de la production d’Ac
d’isotypes divers et formation des Ly B mémoires.
L’interaction entraîne aussi une augmentation de l’expression des
molécules d’adhésion sur les cellules endothéliales et la production
d’un important médiateur de l’angiogénèse (VeGF).
Capture de l’Ag par BCR
Antigène
Présentation de l’Ag : Signal d’activation du Ly T
BCR
La liaison de CD28-CD80/CD86 entraîne une stimulation
complète des Ly T impliquant une prolifération cellulaire, une
activation lymphocytaire et la sécrétion de cytokines (iL-2, iFnγ,
etc).
Ce système est complété par CTLA-4 (CD152) qui est
exprimée faiblement par les Ly T non activés mais plus
fortement après activation par l’Ag. Comme CD28,
CTLA-4 se lie spécifiquement avec CD80 et CD86. Mais
cette liaison est compétitive avec CD28 : l’affinité de
CTLA4 pour les récepteurs est 100 fois supérieure
à celle de CD28. Surtout, cette liaison n’est pas
activatrice mais au contraire inhibitrice, aboutissant
à un signal négatif par inhibition de la transcription
de l’IL-2.
TCR
HLA-peptide
HLA-peptide
TCR
Ly T CD4
Ly B :
Processing de l’Ag
Activation via CD40-CD40L
Différenciation du Ly B
Phénomène du switch
Synthèse des Ig
CD40
Ly B
Activation du Ly B via les cytokines
CD40L
Ly T CD4
Cytokines activatrices des Ly B :
IL-2, IL-5, IL-10
Figure 2. Voie de la co-stimulation CD40L-CD40. Ici est présenté son rôle dans
l’activation par le Ly T du Ly B, après que celui-ci ait présenté l’antigène au Ly T.
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FoRMATion MéDiCALe ConTinue
TH1
IL-12
IL-12, IL-18
TH1
Macrophages
IFN-γ
(T-bet)
Défense : germes
intra-cellulaires
IL-18
IFN-γ :
_
C T naïve
Th0
action inhibititrice
IL-1 + IL-6
IL-23
Th17
Auto-immunité
_
Th17
Neutrophiles
IL-17
Défense : germes
Extra-cellulaires
(RORγ-t)
_
IL-4 :
39
Inflammation
_
Auto-immunité
action inhibitrice
IL-4
Th2
IL-4
Th2
Eosinophiles
IL-4
Défense :
parasites
(gata-3)
Allergie
Asthme
Figure 3. Les trois voies des Lymphocytes T auxiliaires (TH1, TH2, TH17) et les principales cytokines impliquées (différenciation, contre-régulation, sécrétion), ainsi que les
principales fonctions biologiques associées.
L’ampLIfIcatIon et L’orIentatIon
de La réponse LymphocytaIre t
Les Ly T auxiliaires
Les Ly T auxiliaires CD4+ jouent un rôle fondamental
dans l’initiation et le développement des réponses
immunitaires adaptatives. Ils agissent en amplifiant la
réponse immunitaire, en stimulant la différenciation
lymphocytaire B et la production d’Ac vis-à-vis des
Ag thymodépendants, en sécrétant des cytokines,
notamment des cytokines pro-inflammatoires.
il existe différentes sous-populations de Ly T auxiliaires qui
interviennent selon le type de l’Ag stimulant, le type de CPA
et l’environnement cytokinique. Les réponses immunitaires
effectrices prédominent plus ou moins sur l’immunité humorale
ou cellulaire, ce qui a amené au concept d’une dualité des
Ly T auxiliaires qui a ensuite été confirmée par l’identification
des réponses TH1 et TH2, cette hétérogénéité ayant été plus
récemment étendue avec l’identification d’une réponse TH17.
Ces trois types de réponses sont le fait de 3 grands types de
sous-populations de Ly T auxiliaires (Figure 3).
Les Ly T auxiliaires naïfs ou précurseurs sont appelés THp. ils
sont vierges de toute stimulation antigénique et ne produisent
que de l’iL-2. Dans les réponses immunitaires physiologiques
où l’Ag est rapidement éliminé, les Ly T auxiliaires stimulés par
l’Ag expriment un phénotype mixte TH1 et TH2, produisant
des cytokines appartenant à ces deux types de réponses. La
démonstration des réponses TH1 et TH2 a été faite
par l’étude des réactions immunitaires chroniques,
où la stimulation antigénique est répétée, comme
dans les infections parasitaires, les allergies et les
maladies auto-immunes.
La réponse TH1
Elle est caractérisée par :
- une différenciation des Ly T CD4+ vers le Ly TH1 qui est
stimulée par l’IL-12 et l’IL-18 qui agissent en synergie
(cytokines produites par les CDT agissant comme CPA).
- la sécrétion par le Ly TH1 des cytokines suivantes :
IL-2, IFNγ.
- son implication dans les réactions d’hypersensibilité retardée,
l’élimination des agents pathogènes intracellulaires et dans
des phénomènes d’auto-immunité
L’IFNγ sécrété lors de la réponse TH1 inhibe la
différenciation des Ly TH2 (phénomène de contrerégulation).
La réponse TH2
Elle est caractérisée par :
- une différenciation des Ly T CD4+ en Ly TH2 qui est stimulée
par l’IL-4, elle-même sécrétée précocement et de manière
autocrine
- la sécrétion par les Ly TH2 des cytokines suivantes :
IL-4, IL-5, IL-10.- son implication dans la prolifération et la
différenciation des Ly B, et dans la production de certaines
sous-classes d’ig (par exemple ige)
- son implication dans les réactions d’immunité humorale, dans
l’allergie et dans l’élimination de certains agents pathogènes
extra-cellulaires comme les parasites.
L’IL-10 sécrétée lors de la réponse TH2 inhibe la
différenciation des Ly TH1 (phénomène de contrerégulation réciproque).
Les lymphocytes TH17
Les Ly TH17 sont caractérisées par :
- une différenciation sous la dépendance d’une
cytokine sécrétée par les CDT et les monocytes :
l’IL-23. La différenciation initiale nécessite des
cytokines pro-inflammatoires : IL-1 et IL-6 ;
- la sécrétion de l’IL-17, mais aussi d’IL-21 (facteur
de différenciation autocrine) et d’IL-22 (défense
de la peau et des muqueuses) ;
- leur implication dans le recrutement et l’activation
des polynucléaires neutrophiles, jouant un rôle clé
dans la protection contre de nombreuses infections,
notamment à germes extra-cellulaires ;
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FoRMATion MéDiCALe ConTinue
- leur implication dans l’inflammation et dans des
maladies auto-immunes comme la PR, la SEP et
le psoriasis. La réponse TH17 inhibe la fonction des Ly T
régulateurs par le biais de l’effet de l’iL-17, cette action étant
renforcée par la présence d’iL-1, d’iL-6 et de TnFα.
La différenciation en Ly TH17 est inhibée par d’une
part par l’activation de la voie TH1 (via l’IFNγ) et
d’autre part par l’activation de la voie TH2 (via
l’IL-4).
Les Ly T cytotoxiques
Les Ly cytotoxiques ont pour rôle d’éliminer des cellules
dangereuses pour l’organisme comme des cellules infectées par
un virus, des cellules tumorales et des cellules provenant d’un
individu différent (allogreffe). il en existe deux grands types :
les cellules nK pour l’immunité innée, les Ly T cytotoxiques pour
l’immunité adaptative.
La majorité des Ly T cytotoxiques sont de phénotype CD8+ et
reconnaissent leur Ag spécifique présenté en association
avec une molécule HLA de classe I par le biais de leur
TCR spécifique. La propriété de cytotoxicité n’apparaît donc
qu’après sensibilisation vis-à-vis de l’Ag (activation après
présentation par une CPA et stimulation par l’iL-2 agissant de
manière autocrine) et est spécifique de l’Ag et de l’individu. Le
Ly T cytotoxique détruit sa cellule cible après un contact direct
et grâce à la sécrétion d’enzymes (granzymes, perforines) qui
vont entraîner l’apoptose de la cellule cible.
Les Lymphocytes mémoIres
La mémoire immunologique est une des bases de l’immunité
adaptative. elle est spécifique de l’Ag (déclenchée après une
première rencontre et une réaction primaire) et permet les
réactions immunitaires secondaires qui sont plus intenses et plus
efficaces lors d’une rencontre ultérieure avec l’Ag. elle repose
sur l’existence de Ly mémoires qui peuvent survivre de manière
quiescente, ou avec un faible niveau de prolifération, pendant
des années (voire toute la vie) après l’élimination de l’Ag. il existe
les Ly T mémoires et des Ly B mémoires, qui ont la morphologie
de petits Ly. Certains restent nichés dans les organes lymphoïdes
secondaires tandis que d’autres recirculent dans le sang, la rate
et les ganglions lymphatiques. ils ont la capacité de migrer
préférentiellement vers les tissus inflammatoires.
Les Ly B mémoires ont les caractéristiques suivantes :
- expression d’ig de surface de type igG, igA ou ige
- présence du marqueur de surface CD27
- capacité, après rencontre avec l’Ag, de produire de grandes
quantités d’ig de haute affinité et d’isotype igG, igA ou ige
Les Ly T mémoires :
- ont le plus souvent pour marqueur de surface
CD45RO et expriment un taux élevé de récepteurs
à l’IL-7 (IL-7R) qui est une cytokine nécessaire
à leur survie car permettant une faible activité
proliférative.
- sont hétérogènes : CD4+ (parfois TH1 ou TH2) ou CD8+.
Leur activation est à l’origine de la fonction propre déjà
décrite.
Les Lymphocytes t réguLateurs
La régulation du système immunitaire est fondamentale. En effet,
une fois déclenchée, la réaction immunitaire se doit d’être contrôlée
pour éviter une réaction inflammatoire trop importante qui serait
susceptible d’être nocive pour l’organisme, pour moduler cette
réaction au mieux du degré de l’agression et pour terminer la réaction
une fois que le but fixé est atteint. De plus, la régulation immunitaire
est nécessaire au phénomène de la tolérance immunologique qui
contrôle l’auto-réactivité vis-à-vis des auto-antigènes.
Les mécanismes de régulation sont très complexes et encore
imparfaitement connus. La régulation immunitaire semble en grande
partie due aux Ly T régulateurs dont il existe plusieurs populations.
Ces T régulateurs ont une fonction de type suppressive (on les
appelait autrefois les Ly T suppresseurs). ils ont un phénotype
caractéristique CD4+, CD25++. Les Ly T régulateurs sont
maintenant appelés Treg. Ils sont activés après une
rencontre avec leur Ag spécifique, mais leur action
suppressive n’est pas spécifique de l’antigène. Cette
action suppressive s’exerce par l’inhibition de la
prolifération et de l’action des Ly T auxiliaires CD4+ ou
CD8+. Leur principal mécanisme d’action est l’inhibition
de la transcription du gène de l’IL-2. Mais il semble
exister d’autres mécanismes d’action (sécrétion d’IL-10
pour les Tr1) et d’autres cibles cellulaires (CPA).
Il existe deux lignées différentes de Treg :
a) les ly T régulateurs naturels ou nTreg. ils sont issus du
thymus (où ils ont été sélectionnés) et apparaissent spontanément
dès les premiers jours de la vie, indépendamment de toute
stimulation par l’Ag. ils jouent un rôle fondamental dans le contrôle
de l’auto-réactivité et donc dans la tolérance immunologique. ils
reconnaissent de nombreux auto-antigènes. ils sont dépendant de
l’iL-2 exogène qu’ils sont incapables de produire après stimulation
par l’Ag. Les nTreg ont pour caractéristique d’exercer leur action
suppressive par un contact intercellulaire direct et de manière
indépendante des cytokines.
b) les Ly T régulateurs induits ou iTreg. ils proviennent
de la lignée des Ly T CD4+ matures et sont formés après une
réaction immunitaire déclenchée par l’Ag en présence de
certaines cytokines (TGFβ et iL-10). L’activité suppressive
des iTreg est dépendante de la présence de certaines
cytokines comme IL-10 et TGFβ (qui sont d’ailleurs
produites par les Treg), et d’autres comme l’IL-35.
Tous les Treg expriment fortement le facteur de
transcription FoxP3 (phénotype CD4+, CD25+, FoxP3+)
qui est caractéristique des Treg. L’expression de FoxP3 est
associée à la fonction de régulation/suppression. Les mutations
invalidantes de FoxP3 sont à l’origine d’un syndrome auto-immun
et dysimmunitaire sévère (syndrome iPeX), ce qui démontre le rôle
des Treg dans le contrôle de l’auto-réactivité. FoxP3 est impliqué
dans la transcription de nombreux gènes comme ceux de l’iL-2,
de l’iFnγ, de CTLA-4. CTLA-4 est exprimée de façon
constitutive par les Treg et son expression est majorée
par la stimulation des Treg. CTLA-4 semble impliquée dans
l’homéostasie (prolifération, apoptose) et la fonction suppressive
des Treg en inhibant la réponse lymphocytaire T par plusieurs
mécanismes, dont l’inhibition de la co-stimulation CPA et Ly T
dans la présentation de l’antigène (inhibition de l’interaction entre
CD80/CD86 et CD28). Certaines données récentes suggèrent
que les Treg ne seraient pas suppresseurs des Ly TH17.
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FoRMATion MéDiCALe ConTinue
Les traItements bIoLogIques
actueLs en rhumatoLogIe
Les traitements biologiques anti-cytokine
ils s’opposent aux actions biologiques de telle ou telle cytokine
par un effet d’inhibition ou plutôt de modulation négative. Les
trois principales cibles sont les trois cytokines pléiotropes dont les
inter-relations sont très étroites. Le traitement biologique peut donc
avoir dans ces cas des effets multiples à la fois sur les réactions
immunitaires, mais sur les réactions inflammatoires en général et
sur d’autres systèmes comme celui de la résorption osseuse.
Modulation de l’IL-1
L’anakinra (KineReT®) est une forme recombinante de l’antagoniste
du récepteur de l’iL-1 humaine (r-metHuiL-1ra). il neutralise l’activité
biologique de l’iL-1 par inhibition compétitive de la liaison de l’iL-1
avec son récepteur iL-1Ri.
Modulation du TNF α
il existe à ce jour 3 traitements biologiques anti-TnFα utilisables en
France, que l’on peut répartir en deux classes :
- les récepteurs solubles : étanercept (enBReL®). il s’agit d’une protéine
de fusion qui constitue un récepteur soluble du TnFα. elle est formée
d’un fragment Fc d’une igG1 humaine et de deux portions extracellulaires du récepteur de type ii du TnF (p75).
- les anticorps monoclonaux anti-TnFα de type igG1. il s’agit
de l’infliximab (ReMiCADe®) qui est un anticorps chimérique
(comportant 25% d’antigènes murins) et de l’adalimumab
(HuMiRA®) qui est un anticorps totalement humanisé.
Le principal mécanisme d’action de ces anti-TnFα, commun aux
deux classes, est la fixation au TnFα soluble, ce qui empêche ce
dernier de se fixer sur ses récepteurs membranaires. Les anticorps
monoclonaux ont un deuxième mécanisme d’action qui est la
fixation au TnFα membranaire, ce qui peut avoir pour conséquence
une cytolyse de la cellule cible.
Modulation de l’IL-6
Le tocilizumab (en voie de commercialisation), auparavant appelé
MRA, est un anticorps monoclonal igG1 humanisé dirigé contre
le récepteur de l’iL-6 humaine (iL-6R). il agit par compétition avec
l’iL-6R membranaire et l’il-6R soluble, inhibant par conséquent la
fixation de l’iL-6 à ses différents récepteurs et donc ses activités
biologiques. De plus, il a la capacité de dissocier les liaisons déjà
existantes entre l’iL-6 et iL-6R (membranaire ou soluble). Le complexe
tocilizumab/siL-6R n’est pas capable d’activation.
Les traitements biologiques à visée cellulaire
Le lymphocyte B
Le rituximab (MABTHeRA®) est un anticorps monoclonal chimérique
andi-CD20 de type igG1. Après perfusion iV, le rituximab entraîne une
déplétion prolongée en Ly B sanguins (mais pas des cellules souches, ni
des cellules pro-B, ni des plasmocytes, qui ne portent pas la molécule
CD20). en effet, il induit une cytolyse des cellules B CD20+ par 3
mécanismes : cytotoxicité dépendante des Ac, cytolyse dépendante
du complément et apoptose directe.
Le lymphocyte T
L’abatacept ou CTLA-4ig (oRenCiA®) est une protéine de fusion
associant le domaine de fixation extra-cellulaire de la molécule
CTLA-4 et le fragment terminal modifié d’une igG1 humaine. il
41
inhibe sélectivement la voie de co-stimulation CD28/CD80-CD86
en se liant spécifiquement à CD80 et CD86 avec une forte affinité.
L’abatacept module donc la réponse lymphocytaire T dépendante
et a un effet anti-inflammatoire avec diminution de la production de
cytokines comme le TnFα.
c
oncLusIon
S’il est indispensable de garder une vision synthétique du système
immunitaire, il devient nécessaire d’en connaître un certain nombre
de mécanismes précis qui constituent les cibles des biomédicaments
d’aujourd’hui et de demain. A côté de ceux que nous avons évoqué,
il faut ajouter les inhibiteurs des systèmes des kinases intracellulaires
qui sont de petites molécules immunomodulatrices agissant sur les
mécanismes de biologie cellulaire.
Agir sur des systèmes biologiques ayant des rôles physiologiques
n’est pas sans risque. Nos traitements ne doivent pas bloquer
complètement les mécanismes impliqués, ce qui nécessite de trouver
un dosage adéquat ayant un rapport bénéfice/risque satisfaisant. Le
système immunologique jouant un rôle important dans les défenses
anti-infectieuses et la surveillance anti-tumorale, toute nouveau
traitement biologique est particulièrement surveillé concernant les
risques d’infection sévère et de tumeur. Mais d’autres systèmes
peuvent être impliqués, notamment pour la modulation des cytokines
pléiotropes (et peut-être demain des voies de signalisation intracellulaire), comme l’hématopoïèse ou les réactions inflammatoires
en général. Les facteurs génétiques intervenant dans les réactions
du système immunitaire sont également importants et la recherche
de facteurs prédictifs individuels de réponse à une biothérapie
donnée est un objectif majeur.
abrévIatIons
Ac : anticorps
Ag : antigène
CDT : cellule dendritique
CPA : cellule présentatrice de l’antigène
HLA : système d’histocompatibilité chez l’homme (CMH)
Ig : immunoglobuline
Ly : lymphocyte
IL : interleukine
IFN : interféron
Treg : lymphocytes T régulateurs
références
1. Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Cellular and molecular immunology. 6th
Edition. Saunders Elsevier 2007.
2. Boissier M-C, Assier E, Falgarone G et al. Du déséquilibre de la balance
Th1-Th2 à celui de la balance Th17-Treg : évolution du paradigme de la
polyarthrite rhumatoïde. Rev Rhum 2008 ; 75 : 555-7.
3. Boissier M-C, Assier E, Biton J et al. Les cellules T régulatrices (Treg) dans la
polyarthrite rhumatoïde. Rev Rhumatisme 2009 ; 76 : 10-15.
4. Chatenoud L, Bach J-F. Immunologie. 5° édition. Médecines-Sciences
Flammarion 2008.
5. Club Rhumatismes et Inflammations (CRI). Immunopathologie pour le
praticien. Fiches téléchargeables sur le site du CRI à l’adresse : http://www.
cri-net.com/formation/index.asp.
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In : MF Kahn, T Bardin, O Meyer, P Orcel, F Lioté. L’Actualité rhumatologique
2008. Elsevier Masson 2008.
7. Sibilia J. Naissance et développement de l’immunothérapie ciblée : la
révolution des biomédicaments. Rev Rhum 2007 , 74 (hors série n° 4) : 4251.
8. Wendling D. L’interleukine-23 : une cytokine clef dans les maladies
inflammatoires chroniques. Rev Rhum 2008 ; 75 : 773-5.
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Formation médicale continue
42
L’outil FRAX® fête son premier
anniversaire !
Mickaël Rousiere
Service de Rhumatologie, Hôpital SAINT-ANTOINE, PARIS.
I
l est important de rappeler que la prévention médicamenteuse de
l’ostéoporose ne devrait être envisagée que lorsque que le risque fracturaire
est significativement majoré. Comme souligné dans les recommandations de
l'Afssaps actualisées en 2006, l'évaluation de ce risque constitue donc une étape importante
essentielle à la mise en route d'un traitement [1]. Celle-ci est actuellement de mieux en
mieux codifiée et repose sur la mesure de la densité minérale osseuse (DMO) par DXA
couplée à la recherche de facteurs de risque de fracture. Si tout le monde s'accorde sur la
nécessité de pondérer la valeur prédictive de ces différents facteurs de risque additionnels
à la DMO, il faut bien reconnaître que jusqu'à présent, cette approche restait subjective et
imprécise en l'absence de d'outil spécifique. C'est dans ce contexte que les algorythmes
OMS de prédiction du risque fracturaire annoncés depuis des années étaient attendus avec
impatience. Depuis le 21 février 2008, cet outil de prédiction est disponible sur Internet
(http://www.shef.ac.uk/FRAX/) permettant une utilisation simple et interactive.
DMO en valeur absolue (en g/cm2) mesurée exclusivement au
col fémoral (en mettant un point dans le résultat, par exemple
0.940 et non une virgule).
Figure 1. Capture d’écran de l’outil FRAX® sur Internet.
Procédures d’élaboration et
d’utilisation en Pratique de
l’index Frax®
Le score FRAX® estime la probabilité d’avoir une fracture dans
les 10 ans à venir pour un individu donné (dans les deux sexes),
en tenant compte de l’âge (entre 40 et 90 ans) et de certains
facteurs de risque cliniques, associés ou non aux valeurs de la
DMO [2]. Dans la dernière version de FRAX®, ce n’est plus le
T-score ni le Z-score qui doivent être retenus. L’utilisateur doit
entrer la marque constructeur du densitomètre ainsi que la
Ces dernières années, plusieurs équipes d’épidémiologistes
britanniques et suédoises, coordonnées par John Kanis ont publié
les résultats de plusieurs méta-analyses de données individuelles
issues de neuf cohortes (regroupant 46 340 hommes et femmes)
et réparties sur quatre continents (Europe, Amérique du nord,
Asie et Australie) [3, 4]. Elles ont ainsi pu identifier dans
ces populations des facteurs communs associés au risque de
fracture après ajustement pour la DMO. Pour la France, deux
études prospectives ont été retenues : OFELY(ostéoporose des
femmes de Lyon) et EPIDOS (concernant des femmes de plus de
75 ans). Pour le choix définitif des facteurs, l’OMS a défini le
cahier des charges suivant une optique de santé publique mais
également pour l’utilisation pratique au cabinet du praticien.
Les critères cliniques choisis devaient être utilisables pour un
dépistage dans le cadre des soins primaires au cours d’une
seule consultation, sans la nécessité d’examen biologique.
Pour satisfaire cette condition, seuls les facteurs de risque
cliniques ont été retenus. Ces variables cliniques sont donc
l’âge, l’index de masse corporelle, l’antécédent personnel de
fracture de fragilité, l’antécédent parental de fracture du fémur,
un tabagisme en cours, une corticothérapie générale présente
ou passée (5 mg/jour ou plus d’équivalent prednisone pendant
au moins trois mois), un antécédent de polyarthrite rhumatoïde
(PR), les autres causes d’ostéoporose secondaire (uniquement
pour le calcul sans la DMO et en l’absence de PR) et une
consommation d’alcool excessive (3 unités par jour ou plus).
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FORMATIOn MéDICALE COnTInuE
Dans un second temps, les facteurs de risque retenus ont été
combinés pour modéliser avec ou sans la DMO, la probabilité
de survenue, dans les 10 ans à venir, soit d’une fracture de
l’extrémité supérieur du fémur, soit des principales fractures
ostéoporotiques (comprenant outre la fracture du fémur, celles
du poignet, de l’humérus proximal et les fractures vertébrales
cliniques). Il en résulte une sous-estimation de la prédiction de
toutes les fractures ostéoporotiques, puisqu’elle ne sont pas
toutes prises en compte. Lorsque la DMO est disponible, la
prédiction est améliorée (augmentation de la sensibilité sans
perte de la spécificité). Ces modèles sont été calibrés pour la
mortalité et l’épidémiologie des fractures des différents pays.
Ainsi, des modèles statistiques différents ont été élaborés pour
les pays à très haut risque de fracture (pays scandinaves), à
haut risque (Europe de l’Ouest), à risque modéré (Europe du
Sud) ou à faible risque (pays en voie de développement).
La dernière étape a consisté à valider ces algorithmes dans
11 nouvelles cohortes (230.486 hommes et femmes, soit 1,2
million de personnes-années) issues de zones géographiques
comparables à celles des populations ayant servi à établir les
modèles. Le poids respectif des facteurs de risque varie en fonction
de l’âge et du type de fracture, notamment pour l’antécédent
parental de fracture. Comme on pouvait s’y attendre, les
facteurs les plus importants sont, par ordre décroissant, l’âge,
la notion de fracture prévalente personnelle ou parentale, la
corticothérapie générale et la PR. La consommation alcoolotabagique a l’influence la plus faible dans ce modèle prédictif.
La probabilité de fracture augmente avec l’accumulation
des facteurs de risque. Par contre, l’effet des traitements de
l’ostéoporose n’est pas pris en compte dans l’outil FRAX®. Il ne
peut donc être utilisé que chez les personnes naïves
de traitement de l’ostéoporose.
quels sont les
l’index Frax® ?
avantages
de
Cet outil, facilement disponible en ligne et en langue française
a des avantages évidents : il est simple et permet d’obtenir un
risque absolu de fracture, ce qui change des risques relatifs
habituels, peu parlants pour une patiente et peu facile à manier
dans une décision thérapeutique.
quels sont les limites dans le
calcul de l’index Frax® ?
Il existe quelques limites importantes apparaissant à l’usage de
la liste des facteurs de risque retenus dans l’outil FRAX®.
Plusieurs écueils concernent l’utilisation en pratique de l’item
« antécédent personnel de fracture prévalente » :
• Absence de prise en compte de l’effet site : le modèle ne
prend pas en compte le site anatomique de la fracture
prévalente, alors que le risque relatif de récidive de fracture
varie entre 2 et 5 en fonction du site anatomique de la
fracture antérieure [5].
• Absence de prise en compte de l’effet temps : le modèle
statistique ne prend pas en compte le délai entre l’antécédent
fracturaire et son calcul le jour de la consultation, alors que,
par exemple le risque relatif de fracture de la hanche est
de 2 pour un antécédent récent (mois de 5 (cinq) ans) de
fracture vertébrale mais de 1,4 si la fracture vertébrale
prévalente date de plus de 10 ans [6].
•
43
Absence de prise en compte de l’effet dose : l’index ne
prend en compte que la présence ou non d’antécédent
personnel de fracture, mais pas le nombre de fractures alors
qu’il s’agit d’un déterminant essentiel du risque de fracture
incidentes. Ainsi, la probabilité est sous-estimée en présence
de fractures multiples [7].
De même, l’index ne prend pas en compte l’effet dose en ce
qui concerne d’autres facteurs de risque, comme la prise de
corticoïde, l’intoxication tabagique présente ou l’intoxication
alcoolique [8]. Ces items ne peuvent pas être remplis de
manière quantifiée mais seulement de manière binaire (oui/
non). Pourtant, les données épidémiologiques ont bien montré
que pour ces paramètres, plus l’exposition est élevée, plus le
risque fracturaire est majoré.
Par ailleurs, le modèle ne prend en compte que la corticothérapie
comme traitement susceptible d’induire une perte osseuse.
Cependant, les données récentes de la littérature montrent
qu’il existe d’autres toxiques osseux (anti-aromatases, antiépileptiques, anti-dépresseurs, glitazones…) qui devront être
pris en compte, hors FRAX®, dans la décision thérapeutique.
La valeur de la DMO utilisée est exclusivement celle du col
fémoral, qui était le seul site étudié dans la totalité des cohortes
utilisées pour le calcul. Cette décision est pertinente pour
les auteurs dans la mesure où il a été antérieurement montré
que l’estimation du risque de fracture par la DMO au col
fémoral était au moins comparable à celle utilisant la DMO
au rachis. Cette limitation est cependant gênante dans
la pratique car le col fémoral est de loin le site le plus difficile
à mesurer et celui sur lequel le plus grand nombre d’erreurs
sont relevées dans la pratique de la densitométrie. Cependant,
si le modèle est construit pour la DMO au col fémoral,
la plupart des leaders d’opinion considèrent que la mesure
à la hanche totale est équivalente pour prédire une fracture
chez la femme.
quand utiliser et ne Pas utiliser
l’index Frax® en Pratique ?
Récemment, le GRIO s’est efforcé de fournir les données utiles
et consensuelles à l’utilisation de FRAX® [9].
1. Tout d’abord, l’outil FRAX® ne modifie pas la définition
de l’ostéoporose, qui reste basée sur les résultats de la
densitométrie osseuse (T-score ≤ -2,5) . Il s’agit donc plutôt
d’un outil pédagogique permettant de comprendre la place
des facteurs de risque.
2. L’utilisation du FRAX® nécessite le respect d’un certain
nombre de précautions d’emploi : connaissance par le
praticien des limites de l’outil précédemment explicitées
et utilisation des données nationales. Cet outil international
ne peut être utilisé que dans les pays pour lesquels les
données épidémiologiques sont disponibles.
3. L’outil FRAX® ne devra pas être utilisé dans les circonstances
où la décision thérapeutique est déjà prise ou dans
les situations où le résultat est probablement faux, et au
minimum contre-intuitif (tableau 1).
4. Le GRIO propose donc d’utiliser l’outil FRAX® dans
deux situations. D’une part, chez la femme récemment
ménopausée et sans facteur de risque particulier afin de
confirmer la faiblesse du risque fracturaire à 10 ans et
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44
FORMATIOn MéDICALE COnTInuE
de justifier l’abstention thérapeutique. D’autre part, dans
les situations complexes où le praticien hésite. Le FRAX®
peut alors apporter un élément quantitatif à la décision
thérapeutique. Par exemple, il pourrait être utile dans les
situations d’ostéopénie où le risque fracturaire est souvent
complexe à évaluer alors même que 30 à 50 % de
l’ensemble des fractures par fragilité se recrutent dans cette
population.
Tableau 1. Situations dans lesquelles le FRAX ne doit pas être utilisé.
• Patients recevant ou ayant reçu un traitement
contre l’ostéoporose
• Patients avec une ou plusieurs fractures
prévalentes caractéristiques de l’ostéoporose
• Patients sous corticoïdes par voie générale
• Patients avec un T-score au-dessous de -3
• Patients avec un T-score lombaire très inférieur à
celui du col fémoral
• Patients de moins de 50 ans et probablement aussi
entre 50 et 60 ans
quels seuils théraPeutiques Pour
Frax® ?
La prédiction du risque fracturaire n’a d’intérêt que si un seuil
d’intervention thérapeutique est défini. Son choix est plus une
décision politique que médicale. Pour le moment, les seuils
proposés ont surtout été définis sur des critères économiques.
Ils peuvent ainsi être fixés en fonction de la propension
à payer d’un pays, d’une assurance ou même d’un individu.
En Angleterre, Kanis et coll. ont évalué le seuil de rentabilité
d’un générique de l’alendronate [10]. Ils estiment que
la prise en charge du risque fracturaire excédant 7 %
(fractures ostéoporotique majeures) devient rentable, à tous
âge, en termes de coût et d’efficacité. Dans deux publications
américaines récentes, une modélisation suggère qu’un
traitement ostéoporotique serait économiquement utile si
la probabilité de fracture du col fémoral à 10 ans dépasse
3 % [11, 12]. Actuellement, les instances sanitaires françaises
ne fournissent pas de seuil d’intervention thérapeutique.
Dans un récent éditorial, Christian Roux et Thierry Thomas
ont proposé des seuils d’intervention basés sur des données
épidémiologiques (Tableau 2) [8]. Ces seuils devront être
validés et restent soumis à modifications en fonction des
études cliniques en cours.
Tableau 2. Proposition française de seuils d’intervention thérapeutique
de l’outil FRAX
• R
isque de fracture de l’extrémité supérieur du
fémurà10ans≥5à7%
• R
isquedefracturenonvertébraleà10ans≥10à
15%
• Risquedefracturevertébraleà10ans≥15à20%
c
onclusion
La démarche actuelle dans la prise en charge de l’ostéoporose
est donc d’évaluer le niveau de risque de fracture des patientes
ou patients et de les traiter s’ils sont à haut risque.
L’objectif principal des traitements de l’ostéoporose, le
critère sur lequel ils ont été évalués au cours des essais
cliniques, est bien de réduire ce risque de fracture de
fragilité. À l’instar de la prise en charge des maladies
cardio-vasculaires, nous disposons maintenant d’un index
permettant de mieux évaluer le risque individuel absolu de
fracture sur une période de dix ans. Il reste encore à définir
le seuil thérapeutique au-dessus duquel il convient de traiter
les patients avec des rapports bénéfice-risque individuel
et coût-bénéfice global satisfaisants.
En France, pour le moment, le score FRAX® vient en plus des
recommandations de l’Afssaps actualisées en 2006. Son
rôle reste donc plus éducatif qu’opérationnel. Cependant,
il est recommandé dès à présent d’intégrer cette démarche
d’évaluation du risque individuel à partir des différents critères
densitométriques et cliniques reconnus dans la littérature.
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Formation médicale continue
45
Nouveautés au sujet de la Fibromyalgie en 2009
L
Françoise Laroche
Centre d’Evaluation et de Traitement de la Douleur, Hôpital Saint-Antoine, Paris
Membre du Cercle d’Etude de la Douleur en Rhumatologie
a fibromyalgie demeure encore en 2009 une pathologie controversée. En
effet, de nombreuses discussions sur son existence, sa reconnaissance, son
diagnostic et sa physiopathologie secouent le monde scientifique, médical
mais surtout les patients.
Sa fréquence n’est pas négligeable, d’après les dernières enquêtes épidémiologiques
puisqu’elle concerne 2 à 4 % de la population adulte. Elle est classée parmi les troubles
somatoformes associés à des comorbidités tels les troubles anxieux, la dépression et la
tendance au mésusage médicamenteux.
L’hypothèse physiopathologique la plus consensuelle actuellement, est celle d’un
dysfonctionnement du système nerveux central avec hypersensibilisation.
Des recommandations internationales sont désormais disponibles et un consensus
se dégage concernant la prise en charge qui se doit d’être multimodale, associant des
traitements médicamenteux d’action centrale et des approches physiques, éducatives et
psychocorporelles.
Comment faire le diagnostiC :
fiabilité des Critères aCr 1990?
La définition ACR 1990 est bien connue de tous actuellement :
« Syndrome douloureux diffus depuis plus de 3 mois, réparti sur
l’ensemble du corps, touchant l’hémicorps gauche et droit, les
parties supérieures et inférieures du corps avec une localisation
axiale et perception d’une douleur à la palpation d’au moins
11 points douloureux sur les 18 (1). Ces points sont situés à
la face antérieure des épaules, la région des trapèzes, des
épicondyles, du grand trochanter et à la face interne du genou
en regard de la patte d’oie (1, 2, 3, 4, 5).
L’intérêt en pratique quotidienne des critères diagnostiques de
l’American College of Rheumatology (ACR1990) est cependant
controversé, même s’ils sont largement utilisés en recherche
clinique et en épidémiologie. En effet, les « 11 fameux points
douloureux » ne sont pas indispensables au diagnostic, qui
est porté dans plus de 80 % des cas sans ces critères (6). De
plus, le nombre de points est corrélé au « stress » ressenti par
les patients et la limite de 11 points sur les 18 examinés est
arbitraire et ils varient chez le même individu d’un jour à l’autre
(3, 5). En revanche, le nombre de points douloureux est bien
corrélé à la sévérité de la douleur (7). De nouveaux critères sont
en cours d’élaboration et seront peut-être proposés par l’EULAR
(European League Against Rheumatism) prochainement.
L’American Pain Society (APS) a proposé des recommandations
en 2005 en termes de bilan biologique minimum à effectuer
qui inclue une NFS plaquettes, des enzymes musculaires, une
fonction hépatique et un bilan thyroïdien chez les nouveaux
patients ayant moins de 11 points à l’examen clinique mais
dont le diagnostic est très probable (6).
fibromyalgie
Quelles seraient les Causes de la
fibromyalgie ?
- Un dérèglement central ?
On observe dans la plupart des syndromes douloureux
chroniques, y compris la fibromyalgie, une sensibilisation centrale
(3, 4) avec hyperalgésie, allodynie, diminution du seuil de
perception de la douleur, inflammation neurogène et activation
en IRM fonctionnelle (14). Cette sensibilisation centrale est, de
plus, amplifiée par des mécanismes périphériques.
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FORMAtION MéDICALE CONtINUE
- Une origine psychologique ?
Chez les patients douloureux chroniques on observe souvent une
dépression (37 %), une anxiété (25 %), et un abus de substances
(12 %) (20, 21).
Le « catastrophisme » ou la « dramatisation » sont fréquents,
(22) tout comme l’alexithymie (incapacité à ressentir et/ou à
exprimer ses propres émotions), l’ergomanie ou excès d’activités.
Les événements stressants survenus tôt dans la vie (violences,
viol), les syndromes douloureux périphériques (PR, arthrose…),
les traumatismes physiques (accidents), certains événements
catastrophiques (guerre) et les infections sont aussi des facteurs
de risque de fibromyalgie.
- Une origine génétique ?
Il existe des agrégations familiales, même si l’on n’a pas
individualisé de gène responsable pour l’instant. Plusieurs gènes,
leur interaction et / ou l’environnement semblent impliqués dans
le déclenchement et l’entretien de la fibromyalgie. Les anomalies
génétiques observées concernent surtout le polymorphisme des
gènes du système sérotoninergique et des catécholamines COMt- (dont les anomalies du promoteur du gène du transport
de la sérotonine) (17) et ceux codant les récepteurs des opioïdes
(18, 19).
- Un trouble hormonal ?
On a observé un dysfonctionnement de l’axe hypothalamohypophysaire et du système nerveux autonome au cours de la
fibromyalgie avec une perte du cycle nycthéméral du cortisol
(15, 16).
Comment aider les patients
souffrant de fibromyalgie ?
Une enquête américaine récente a recueilli auprès de 294
fibromyalgiques leurs attentes de soulagement après une
consultation unique auprès d’un rhumatolgue. Les patients étaient
satisfaits si la douleur diminuait de 56 %, la fatigue de 61 % et la
détresse émotionnelle de 63 %. Leurs attentes sont donc très fortes
dans une pathologie considérée pourtant comme rebelle (23). De
plus, on sait que les patients à qui l’on a donné le diagnostic ont
un moindre recours au système de santé (24).
Quid des médiCaments
pour la fibromyalgie ?
- Les antalgiques et les anti-inflammatoires
Seul le tramadol, à action centrale : opioïdergique et
noradrénergique, a montré une certaine efficacité (25). Les
résultats montrent que le tramadol améliore la douleur, la fonction
et la qualité de vie. Les AINS seuls ne sont pas efficaces, les
opioïdes forts et les corticostéroïdes ne sont pas recommandés
par l’EULAR 2006 (26) (Annexe).
- Les antidépresseurs
Les Recommandations de l’EULAR 2006 concluent a une efficacité
antalgique des antidépresseurs (26). Parmi les traitements à
action centrale : l’amitriptyline (antidépresseur tricyclique), est
efficace à faible dose sur la douleur, les troubles du sommeil et le
bien-être des patients avec une action rapide mais un épuisement
à 3 mois. 40 % des individus seraient répondeurs (27, 28, 29).
Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS)
(fluoxétine, citalopram, paroxétine) ont une action modeste, non
prolongée, nécessitant d’augmenter les posologies (26, 29).
Les inhibiteurs mixtes de la recapture de la sérotonine et de la
noradrenaline (IRSNa) - milnacipran (30, 31), duloxetine (32)
et venlafaxine (33) sont efficaces. Ces antidépresseurs à action
mixte, sont antalgiques indépendemment de leur effet thymique,
et leur effet est plus prolongé que les autres molécules.
- Les antiépileptiques
Les traitements antiépileptiques sont souvent proposés aux
patients souffrant de douleur chronique. La pregabaline (34) et
la gabapentine (35), ayant l’AMM en France dans les douleurs
neuropathiques, seraient efficaces sur la plupart des critères
cliniques (douleur, sommeil, fatigue).
- Les autres molécules
Les agonistes dopaminergiques D3 (Ropinirole et Pramipexole)
sont inclus dans les recommandations de l’EULAR, mais les
résultats des études sont à confirmer par des essais de meilleure
qualité méthodologique (26, 36). Par ailleurs, le clonazepam,
les myorelaxants et les traitements agissant sur le sommeil n’ont
pas démontré leur efficacité.
Quel intérêt des traitements
non médiCamenteux de la
fibromyalgie ?
- A quoi servent les approches multidisciplinaires ?
fibromyalgie
Les approches multidisciplinaires ont montré leur efficacité
dans la prise en charge de la fibromyalgie. Elles sont d’ailleurs
largement recommandées (26, 29). Elles permettent aux patients
de comprendre l’intérêt d’une prise en charge multimodale
réadaptative sans objectif de guérison. Les patients peuvent
ainsi reprendre le contrôle sur la douleur et devenir partenaire et
acteur du traitement. Les programmes associent aux traitements
médicamenteux, des exercices physiques, de l’éducation et des
thérapies cognitives et comportementales (tCC). Burckhardt a
publié une analyse de 17 études (dont 10 études randomiséescontrôlées, 2 études contrôlées et 7 études non contrôlées) qui
montre une efficacité sur la douleur (mais pas dans tous les
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FORMAtION MéDICALE CONtINUE
essais et de façon modérée), le sommeil, la fonction, la fatigue,
la qualité de vie et l’efficacité personnelle (38). Ces résultats ont
été confirmés dans une autre méta analyse (29).
- A quoi sert de bouger ?
Les exercices ont fait la preuve de leur efficacité, surtout les
exercices aérobies et en milieu aquatique (43), les étirements
musculaires seraient moins intéressants (29, 44). Dix sept études
(n= 724) sont répertoriées dans l’analyse de la dernière revue
Cochrane (44). L’amélioration est observée sur la douleur, les
points douloureux et les performances aérobies. Lorsque les
exercices sont associés à d’autres thérapeutiques (éducation,
biofeedback), l’amélioration porte aussi sur le sommeil, la
fatigue et le bien-être général des patients. Ce type d’exercices
est recommandé par l’EULAR (26).
- Pourquoi proposer des approches cognitives et
comportementales ?
Les thérapies cognitives et comportementales (tCC) ont montré
leur efficacité en termes de douleur, de fonction, de fatigue et
d’humeur dans des études randomisées et contrôlées, d’une
durée de 6 à 30 mois (29, 37, 38, 39, 40).
Van Koulil a publié en 2007 une métaanalyse de 30 études
randomisées contrôlées associant tCC et exercices (39).
Cependant, les résultats sont modestes chez les patients souffrant
de douleurs anciennes et de dépression sévère. Les meilleures
réponses ont été observées chez les patients « très stressés »
souffrant de handicap important et depuis moins longtemps.
L’utilisation de stratégies individualisées adaptées aux
caractéristiques des patients semble améliorer nettement les
résultats de ces thérapies. On cherche alors à identifier des
« patients-répondeurs » à tel ou tel type d’approche. Ce type
de thérapie ne réduit pas la douleur mais diminue l’incapacité
(physique et psychique), la dépression, la peur de la douleur et
favorise l’acceptation de la douleur.
- Faut-il conseiller la relaxation et la méditation ?
Les techniques de relaxation avec imagerie mentale, biofeedback
et hypnose ont aussi été évaluées au cours d’essais avec des
résultats intéressants (29).
Le « mindfulness-based stress reduction » est de plus en plus utilisé
dans le domaine de la douleur. Cette technique de méditation
est définie comme « un moment d’attention et de pleine
conscience sans jugement ». De nombreuses études (polyarthrite
rhumatoïde, sclérose en plaque, cancer, fibromyalgie…) ont
montré une amélioration de la douleur, de l’acceptation de la
douleur, de la fonction, du bien-être général, de l’anxiété et de
la dépression (41, 42).
- Est-il utile de faire de l’acupuncture ?
L’efficacité de l’acupuncture au cours de la fibromyalgie a montré
des résultats contradictoires (3 études positives et 2 négatives).
Deux études de bonne qualité méthodologique montrent son
efficacité à 6 mois (45).
47
- Et les champs magnétiques transcraniens ?
Une étude randomisée, contrôlée, en double aveugle, parmi
60 patientes, a évalué l’efficacité de la stimulation magnétique
transcrânienne répétée du cortex moteur (1 séance par jour
pendant 10 jours). Les résultats à court terme sont significatifs
sur la douleur et la qualité de vie. Une étude à plus long terme
incluant des séances d’entretien est en cours (46).
y a-t-il des reCommandations ?
L’OMERACt a mis en place des groupes de travail sur les outils
d’évaluation de la fibromyalgie et de son retentissement (3, 4,
13). Le plus faible changement pertinent pour un patient est
difficile à définir et les troubles cognitifs ne facilitent pas cette
évaluation.
Les recommandations IMMPACt, pour les investigateurs de
recherche clinique, permettent de faciliter la comparaison des
données, de favoriser la recherche dans ce domaine et d’aider
l’analyse des données publiées (47).
L’EULAR (European League Against Rheumatism) (26)
et l’American Pain Society (APS) (8) ont publié des
recommandations thérapeutiques qui insistent sur les stratégies
non médicamenteuses. Les recommandations de l’EULAR 2006
reposent sur l’analyse exhaustive de la littérature avant 2006 (37
études médicamenteuses et 57 études non médicamenteuses).
Le niveau de preuves est annexé à chaque recommandation
(26).
C
onClusion
La fibromyalgie entre dans le cadre des « symptômes
médicalement inexpliqués » ou troubles somatoformes,
dont l’origine est multifactorielle. Le diagnostic fait
l’objet de discussions qui permettront de faire évoluer
les critères de l’ACR 1990.
Différentes recommandations thérapeutiques (selon
les règles de la médecine fondée sur les preuves)
sont disponibles. Celles-ci conseillent l’association de
médicaments à action centrale à des approches non
médicamenteuses.
Les programmes de « self management » associent des
exercices physiques, de l’éducation, de la relaxation et
des approches cognitives et comportementales.
L’identification de sous-groupes de patients-répondeurs,
l’arrivée de traitements curatifs plus spécifiques et de
traitements préventifs sont des pistes d’avenir.
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recommendations. The Journal of Pain 2008; 9: 105-21.
LE RHUMATOLOGUE 70 / MAi 2009
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50
Formation médicale continue
Conduite à tenir devant un purpura vasculaire
Diagnostic d’une vascularite cutanée
Michel De Brandt
Hôpital Robert Ballanger, Aulnay-sous-bois
généralités
Le purpura palpable (papules purpuriques) est le signe clinique
le plus caractéristique de la vascularite cutanée, il est en fait
synonyme de vascularite cutanée des vaisseaux de petite taille
et se rencontre dans de nombreuses affections.
Le purpura résulte de l’extravasation de globules rouges au travers
de la paroi vasculaire lésée par le processus inflammatoire.
Ces lésions ne blanchissent pas à la pression et laissent souvent
une cicatrice pigmentée cicatricielle. Bien souvent, les lésions
purpuriques ne sont pas isolées et s’accompagnent d’autres
manifestations : lésions d’hémorragies en flammèche, lésions
non palpables (taches, macules..), ou encore de vésicules,
de lésions ulcérées, d’urticaire…
Il est prudent de garder à l’esprit que le purpura vasculaire
en apparence banal et « bénin » peut être le seul signe
annonciateur d’une évolution rapidement catastrophique vers
une glomérulonéphrite rapidement progressive, une hémorragie
intra-alvéolaire fatale ou une multinévritre dévastatrice…
Bien souvent, l’aspect de l’atteinte cutanée d’une vascularite
donnée est totalement indissociable de celui de telle ou
telle autre vascularite définie. Ainsi, l’atteinte cutanée d’une
polyangéïte microscopique est tout à fait identique à celui
d’une vascularite cutanée essentielle… etc. Le tableau clinique
de la seconde restera cantonné à la peau alors que le première
touchera successivement le rein, le poumon, les nerfs….
Les vascularites touchant les vaisseaux de moyen calibre ne
donnent théoriquement pas de purpura palpable. Ces maladies
sont moins fréquentes que les vascularites des petits vaisseaux.
Les signes cliniques sont des nodules, des ulcérations cutanées,
un livedo, des infarctus, des aspects papulo nécrotiques.
Mais ceci n’est pas spécifique, de nombreuses vascularites
des petits vaisseaux pouvant se traduire par une atteinte
prédominante des moyens vaisseaux, alors que l’inverse est tout
à fait rare. Les vascularites systémiques touchant la peau forment
un groupe d’affections très disparates.
Si l’approche diagnostique que nous proposons est basée
sur la taille des vaisseaux, il faut savoir qu’elle est imparfaite
du fait du chevauchement important entre diverses affections
touchant les vaisseaux de la peau, même si l’on considère
des maladies dites « spécifiques » des vaisseaux de petite
ou de moyenne taille.
L’apport diagnostique de certains auto anticorps est
considérable, ainsi les ANCA (anticorps anti-cytoplasme des
polynucléaires) à coté des anticorps anti-DNA, de la recherche
de cryoglobulinémie et du dosage des fractions du complément,
sont devenus indispensables à cette démarche.
Il faut enfin se souvenir que si les vascularites ont des
manifestations cutanées, l’épiderme est avasculaire, et que les
lésions siègent, pour la plupart d’entres elles, en-dessous, c’està-dire dans le derme et l’hypoderme. Au niveau de la peau, on
définit les petits vaisseaux comme ceux de moins de 50 microns
de diamètre (capillaires, veinules… du derme papillaire), les
vaisseaux de moyen calibre ont un diamètre compris entre 50
et 150 microns, ils sont situés dans le derme réticulaire et à la
jonction dermo hypodermique. Il n’y a pas de vaisseaux de gros
calibre dans la peau. De la qualité de la biopsie cutanée et
de sa profondeur dépendra en partie la clé diagnostique. Une
bonne biopsie emporte de la graisse sous cutanée.
Après un examen clinique cutané et général soigneux,
la démarche diagnostique procède de la biopsie, avec
un prélèvement pour examen optique et un examen pour
immunofluorescence directe, tout à fait indispensable à la
démarche. Son omission conduit à de nombreuses impasses ou
erreurs diagnostiques.
aspects histologiques des
vascularites des petits
vaisseaux
- Considérations générales
Idéalement, l’examen histologique est réalisé sur une lésion
récente de moins de 48 heures. Certains aspects sont communs
à toutes les vascularites, en particulier l’œdème endothélial,
et l’extravasation érythrocytaire… L’infiltrat cellulaire est
habituellement mixte (mono- et polynucléé). L’aspect de
« leucocytoclasie » est banal et traduit un fait non spécifique,
à savoir la destruction des noyaux des polynucléaires au sein
du processus inflammatoire.
Certains aspects sont évocateurs : un infiltrat lymphocytaire est
le fait d’une vascularite de connectivite mais aussi d’une lésion
dont la biopsie est trop tardive, quelle que soit son origine. Un
infiltrat très riche en éosinophiles est un petit argument en faveur
d’un syndrome de Churg Strauss.
- Examen en immunofluorescence directe
La technique procède de l’incubation de la lésion fraîche avec
des sérum anti-IgG, IgA, IgM et anti-C3 puis leur révélation par
un antisérum marqué avec un fluorochrome. Une fois exposée
en lumière spéciale, cette méthode permet de préciser le type de
dépôt immunologique. Sa lecture demande un expérimentateur
entraîné en raison des risques de faux positifs et négatifs.
C’est la seule méthode qui permette de poser un diagnostic de
syndrome de Henoch-Schonlein.
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re
ForMAtIoN MéDICALe CoNtINUe
- Aspects histologique
moyens vaisseaux
des
vascularites
des
Pour les vascularites des vaisseaux de moyen calibre, l’aspect
le plus caractéristique est celui de la nécrose fibrinoïde de la
paroi vasculaire (de moyen calibre), qui demande, pour être
observé, une biopsie profonde (figure). Des aspects, plus rares,
de granulome nécrotique peuvent être observés, parfois seul un
granulome est noté sans signe de vascularite.
L’examen en immunofluorescence directe est moins important
dans ce cadre-ci.
HSP
CLA
AMCA
CRYO
Epidermis
CTD/RV
PAN
Sh
bio
Pur
bio
Ext
bio
La figure montre la taille et la localisation des vaisseaux sanguins
de la peau, incriminés dans diverses formes de vascularites cutanées
ainsi que les profondeurs atteintes avec les diverses méthodes de biopsie
dont nous disposons.
(HSP : purpura de Henoch Schonlein, CLA : angéïte cutanée essentielles,
ANCA : vascularites des ANCA, CRYO : vascularites des
cryoglobulinémies, CTD/RV : vascularites des connectivites et de la PR,
PAN : vascularite de la PAN).
au lit du patient
Devant un patient avec une lésion active persistant depuis 2
à 3 semaines et/ou qui présente des signes généraux, une
biopsie doit être faite rapidement, et son résultat obtenu en 24
à 48 heures. en attendant, un examen complet comportant NFS,
plaquettes, protéines de l’inflammation, mesure de la fonction
rénale, de la protéinurie et du sédiment urinaire, enzymes
hépatiques, enzymes musculaires, sera demandé.
Si la biopsie montre un dépôt prédominant d’IgA, le diagnostic
de purpura rhumatoïde est retenu.
Si la biopsie confirme le diagnostic de vascularite sans élément
d’orientation, un complément d’investigation est demandé :
sérologies rhumatoïdes, FAN, anti-DNA, anti-eCt, ANCA,
dosage des fractions du complément, électrophorèse des
protides (sang et urines), recherche de cryoglobulinémie.
51
1) Vascularite leukocytoclasique cutanée
Autrefois nommée vascularite d’hypersensibilité, cette maladie
est une atteinte cutanée isolée sans aucun signe systémique ni
anomalie immunologique.
Son diagnostic est d’élimination après avoir minutieusement
recherché une autre affection et retrouvé le toxique souvent à
son origine (prise d’un médicament : AINS, antibiotique…).
2) Purpura rhumatoïde
La classique tétrade diagnostique est rarement présente, même
chez l’enfant (atteinte cutanée, articulaire, intestinale et rénale).
Le diagnostic en est facile si un examen en immunofluorescence
est réalisé (ce qui trop souvent n’est pas fait surtout chez l’adulte
ou la maladie est sous estimée). Il existe un dépôt abondant
d’IgA, au sein des lésions de vascularite des vaisseaux de
petite taille. L’atteinte des vaisseaux de moyen calibre est
exceptionnelle et doit faire rechercher une forme associée à une
gammapathie monoclonale à IgA.
3) Vascularite urticarienne
La vascularite urticarienne se caractérise par la présence
de lésions urticariennes de durée prolongée (2 à 3 jours),
comportant des éléments purpuriques et laissant des cicatrices
pigmentaires. Plusieurs variantes existent :
La forme normocomplémentémique, qui n’est qu’une variante
de la vascularite leukocytoclasique cutanée.
Les formes chroniques persistantes doivent être différenciées avec
soin de l’urticaire neutrophilique, une variante de l’urticaire qui
n’est jamais associée avec une vascularite.
La forme hypocomplémentémique fait rechercher 3 affections,
une cryoglobulinémie (voir plus loin), un lupus et un syndrome
de Mc Duffie (dépourvu d’anticorps anti-DNA, mais avec
présence d’anticorps anti-C1Q).
4) Vascularite de la cryoglobulinémie
Les vascularites des petits et moyens vaisseaux observées au
cours des cryoglobulinémise sont le fait des cryo de type II
et III. L’aspect est celui d’un purpura palpable et de lésions
urticariennes, voire de lésions ulcéro-nécrotiques.
L’atteinte des vaisseaux de moyens calibre, la baisse de la
fraction C4 du complément, la présence de facteur rhumatoïde
et de FAN, la présence de C3 et d’IgM en immunofluorescence
directe sont caractéristiques. La recherche de cryoglobulinémie
peut être négative si le prélèvement n’est pas fait dans des
conditions techniques parfaites.
Le virus de l’hépatite C est un grand pourvoyeur de ces tableaux
de vascularite associée à une cryoglobulinémie.
5) Vascularites des connectivites
Ces tableaux cliniques surviennent rarement en absence
d’un tableau évident de connectivite. Ils sont invariablement
associés à une hypocomplémentémie et un taux souvent élevé
de FAN. L’immunofluorescence démontre des dépôts de C3,
IgG et IgM (immuns complexes). L’aspect est une vascularite
lymphocytaire.
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ForMAtIoN MéDICALe CoNtINUe
Le purpura hyperglobulinémique de Waldenström est un variant
de ce tableau, l’anticorps présent est alors un anti-SSA.
6) Vascularites associées aux ANCA
Les sujets souffrant d’une vascularite avec ANCA ont souvent une
atteinte cutanée. typiquement, à côté de la présence de l’auto
anticorps, un second fait doit attirer l’attention : c’est l’absence
de dépôt immun en immuno fluorescence directe (d’où le terme
de vascularite « pauci immune »).
L’aspect clinique est aspécifique, tout en sachant que l’atteinte
est le plus souvent située au niveau des petits vaisseaux mais
que des atteintes des moyens vaisseaux sont chose courante.
Des lésions nodulaires nécrotiques et/ou papulonécrotiques des
coudes sont fréquentes dans le Wegener et le Churg-Strauss.
Par définition (conférence dite de Chapel Hill), une maladie
de Wegener s’accompagne d’un granulome polymorphe
(intra-, péri- ou extra vasculaire) avec une nécrose et des ANCA
de type C (anti-Pr3 en eLISA), la polyangéïte microscopique
s’accompagne d’ANCA de type P (anti-MPo en eLISA) et de
lésions de nécrose fibrinoïde sans granulome. La maladie de
Churg Strauss ne s’accompagne théoriquement pas d’ANCA,
mais d’une maladie asthmatique et d’une hyper éosinophilie
(parfois présente dans les lésions de vascularite).
7) Maladie de Behçet
La maladie de Behçet possède une particularité unique, à savoir
la capacité de toucher toutes les tailles de vaisseaux, que ce
soit du réseau artériel ou du réseau veineux, de l’aorte aux
capillaires les plus distaux. Le diagnostic ne peut pas être retenu
sans un ensemble de signes cliniques dont l’aphtose (les aphtes
ne présentent pratiquement jamais d’aspect histologique de
vascularite), les signes oculaires, neurologiques ….
Deux aspects cliniques sont fréquents : la pseudo folliculite
due à une vascularite des vaisseaux de petite taille du derme,
l’érythème noueux qui a la particularité de pouvoir évoluer vers
des lésions ulcérées (par opposition aux autres formes) et qui est
du, en fait, à une panniculite septale.
8) Erythema elevatum diutinum (EED)
C’est une forme rare de vascularite leukocytoclasique limitée à
la peau, dont les lésions sont disposées de façon symétrique sur
les faces d’extension des articulations des mains des genoux…
(en épargnant le tronc). Une autre caractéristique est une
réponse rapide aux sulfones. Sans traitement, les lésions évoluent
vers la chronicité sans autre signe systémique. Les lésions
associent des papules, des plaques et des nodules, un purpura
est plus rare.
L’aspect histologique est caractéristique, associant une
vascularite leukocytoclasique et une nécrose fibrinoïde.
L’eeD peut être idiopathique ou exister en association avec
une polyarthrite rhumatoïde, un lupus, une gammapathie
monoclonale à IgA, une connectivite inclassée, une infection
VIH etc.
9) Péri artérite noueuse (PAN)
Par définition (conférence dite de Chapel Hill, 1994),
la PAN est une vascularite exclusive des vaisseaux de moyen
calibre, sans atteinte veineuse et dépourvue d’ANCA.
C’est une maladie à complexe immun, dont l’origine est virale
(hépatites B, C, VIH, parvovirus…) L’atteinte cutanée la plus
fréquente est faite de nodules sous cutanés douloureux.
La forme cutanée limitée de la PAN est une entité rare.
10) Vascularite rhumatoïde
La forme systémique doit être différenciée de la lésion péri
unguéale en flammèche de bon pronostic. Le mode de
présentation le plus fréquent de la vascularite rhumatoïde est
fait en général de lésions purpuriques avec ou sans lésions des
moyens vaisseaux. en immunofluorescence, un dépôt de C3 et
d’IgM sont observés. Des ulcères creusants malléolaires et une
multinévrite sont souvent associés.
11) Maladie de Buerger
Une atteinte veineuse est souvent la première manifestation
(thrombophlébite migrante récidivante) et se présente sous la
forme de nodules douloureux des extrémités. Puis surviennent
les atteintes des vaisseaux de moyen et gros calibre, conduisant
à l’ischémie digitale. La biopsie des lésions aiguës peut montrer
un microthrombus, et des micro-abcès au sein des lésions de
vascularite.
classification des vascularites cutanées
en fonction de la taille des vaisseaux incriminés :
Atteinte prédominante ou quasi exclusive
des vaisseaux de petite taille (<50u)
1) Vascularites à complexes immuns
Vascularite leukocytoclasique cutanée
Purpura d’Henoch Schonlein
Cryoglobulinémie
Vascularites des connectivites
erythema elevatum duitinum
2) Vascularites avec ANCA (pauci immunes)
Maladie de Wegener
Polyangéïte microscopique
Syndrome de Churg Strauss
3) Divers
Maladie de Behçet
Vascularite para néoplasique
Vascularites infectieuses
Vascularites des entétocolopathies inflammatoires
Atteinte prédominante ou quasi exclusive
des vaisseaux de moyen calibre (50-150u)
PAN classique
PAN à forme cutanée pure
Vascularite de la PR
Maladie de Kawasaki
Maladie de Buerger.
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le coin de l’imagerie
53
Cas clinique
Dr David Petrover,
Centre d’imagerie Bachaumont, Hopital Lariboisiere, Paris.
D
ouleur avec tuméfaction de la cheville gauche depuis au moins six mois, d’horaire mixte,
avec notion d’entorse ancienne à répétition.
Antécédent d’accident de la voie publique avec fracture enclouée du tibia contro-latéral.
Les clichés standard sur la cheville gauche montrent une discrète déminéralisation sous-chondrale talienne,
sans corps étranger calcifié ou arrachement osseux visible.
Une IRM est réalisée.
1
2
3
1, 2 zt 3- sagittales T1 puis T2 Fat sat :
Sagittales T1 après injection de Gadolinium et
saturation de la graisse (figure 1-a, b et c).
4
4- sagittales T2 écho de gradient :
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54
le coin de l’imagerie
Synovite villo-nodulaire tibio-talienne
Description raDiologique :
Comblement tissulaire en hyposignal T1 et T2 des récessus tibiotaliens antérieurs et postérieurs par du matériel se réhaussant de
manière intense après injection de Gadolinium.
On note la présence de formations en hyposignal T2 au sein de
cette prolifération tissulaire compatible avec de l’hémosidérine.
Lésion ostéochondrale du dôme du talus à sa partie antérieure,
mieux visualisée sur les coupes sagittales T1 et T2, avec un
œdème en hypersignal T2 réactionnel au contact.
En revanche, la forme articulaire diffuse, comme dans notre cas,
intéresse le genou dans 65 % - 80 % des cas, mais également la
hanche dans 4 % à 16 % des cas.
L’épaule, la cheville et le coude sont des localisations moins
fréquentes, mais n’importe quelle articulation, y compris une petite
articulaire postérieure du rachis, peut potentiellement être atteinte.
En imagerie, les clichés standard sont normaux, ou montrent des
érosions d’origine extrinsèque, liées à la prolifération synoviale.
La prolifération tissulaire présente un hyposignal marqué sur cette
séquence témoin du contenu en hémosidérine des lésions.
L’absence de calcification permet d’éliminer la présence de corps
étranger calcifié comme diagnostic différentiel, et la présence
d’hémosidérine en hyposignal T2 sur les séquences écarte le
diagnostic de prolifération synoviale bénigne de type rhumatismal.
commentaire :
Du fait de sa petite capacité articulaire, les localisations aux
chevilles, comme dans notre cas, sont plus volontiers le siège
d’érosions osseuses contrairement aux genoux.
La synovite villo-nodulaire pigmentée (SVN) a été décrite initialement
par Chassaignac en 1852 comme une prolifération synoviale
nodulaire intéressant les tendons des doigts.
Il s’agit d’une tumeur bénigne liée à une hypertrophie villeuse,
nodulaire ou villo-nodulaire de la synoviale, son caractère pigmenté
étant lié à son contenu en hémosidérine.
Cette dernière caractéristique est variable en fonction des lésions.
Elle peut siéger dans une articulation, ou une gaine tendineuse, mais
également au sein d’une bourse anatomique.
Son incidence clinique est estimée à respectivement 9.2 cas et 1.8
cas pour 1 million dans la population générale pour l’atteinte extraarticulaire et intra-articulaire de la maladie.
L’atteinte intra-articulaire diffuse ne représente que 23 % des cas. Sa
fréquence est identique chez l’homme et la femme, avec une atteinte
commune entre la 3ème et la 5ème décade, la symptomatologie
révélant la maladie étant très variable en fonction de la localisation
et de l’importance des lésions.
Dans la majorité des cas, il s’agit d’une formation tissulaire nodulaire
dans les atteintes tendineuses.
Les symptômes révélant le type intra-articulaire sont la douleur, voire
un gonflement articulaire, un dysfonctionnement articulaire étant
beaucoup moins fréquent, et la palpation d’une masse rare.
Une histoire de traumatisme est retrouvée chez la moitié des
patients.
La localisation anatomique dépend du type d’atteinte.
En cas de tumeur à cellules géantes des gaines (TCG), l’atteinte du
poignet et des doigts, en particulier de l’index, est classique (65
% - 89 %).
La TCG représente d’ailleurs la deuxième cause la plus fréquente de
tumeur des parties molles de la main et du poignet.
La SVN intra-articulaire dans sa forme focale (une formation
nodulaire tissulaire intra-articulaire) intéresse quasi-exclusivement
l’articulation du genou.
L’IRM est en général relativement typique, montrant une prolifération
de la synoviale qui présente comme caractéristique cette chute
de signal en T2 en rapport avec la présence de l’hémosidérine
en particulier sur les séquences dites en T2 écho de gradient qui
majore l’artéfact de susceptibilité magnétique (Blooming effect).
Une confirmation histologique reste néanmoins dans tous les cas
indispensable afin de confirmer la bénignité de la lésion.
Son caractère destructeur local qui fait le pronostic de la maladie
nécessite une prise en charge spécialisée.
Dans notre cas, le patient a bénéficié d’une chirurgie avec exérèse
du pannus synovial par voie antérieure, mais également postérieure,
du fait de l’importance de ces pannus, et une synoviorthèse a été
réalisée secondairement.
c onclusion
La synovite villo-nodulaire est une tumeur liée à une prolifération
synoviale contenant des dépôts d’hémosidérine.
Deux formes cliniques : - localisation articulaire (forme diffuse,
ou focale) ;
- localisation à la gaine des tendons.
L’importance de la destruction articulaire et des érosions osseuses
au moment du diagnostic fait le pronostic de la maladie et le
risque d’arthrose secondaire.
Le traitement est dans tous les cas chirurgical, avec synovectomie
et éventuellement traitement complémentaire.
Une surveillance doit être réalisée afin de rechercher d’éventuelles
récidives.
référence
Murphey, Rhee, Lewis, et Coll, pigmented villonodular synovitis : radiologic –
pathologic corrélation radiographics 2008, 28 : 1493-1518.
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rubrique juridique
55
Le rhumatologue libéral n’est responsable
de la survenue d’une infection nosocomiale
qu’en cas de faute
Cour d’appel d’Aix–en–Provence, 17 septembre 2008
Benjamin Attali, avocat
U
n cabinet médical n’entre pas, au sens de l’article L. 1142-1 du Code la
santé publique, dans la définition des établissements, services et organismes
responsables de plein droit, c’est-à-dire même en l’absence de faute, en cas
d’infection nosocomiale. Par conséquent, la responsabilité d’un médecin libéral dans
la survenue d’une infection nosocomiale dont a été victime son patient ne peut être
retenue qu’en cas de preuve d’une faute de sa part.
LE CAS
LE PROBLEME
Un patient souffrant de douleurs du genou gauche va consulter
un médecin rhumatologue. Ce dernier diagnostique une
arthrose et décide de procéder à des injections intra-articulaires
dont la deuxième entraîne de fortes douleurs, ce qui conduit
le praticien à réaliser des ponctions évacuatrices du liquide
synovial. L’analyse de la troisième ponction montre la présence
du staphylocoque doré. Un traitement antibiotique avec pose
d’un drain est alors décidé.
En substance, le problème qui était posé à la cour d’appel
d’Aix-en-Provence était de savoir si un rhumatologue, en qualité
de propriétaire ou de locataire de son cabinet médical, était
responsable de plein droit, c’est-à-dire responsable même en
l’absence de faute, en cas d’infection nosocomiale subie par
son patient ou si la preuve d’une faute médicale devait être
rapportée par le patient ?
Quelques mois plus tard, dans la nuit, le patient ressent une
vive douleur de la cage thoracique. Les examens pratiqués
diagnostiquent une embolie pulmonaire génératrice d’une
pleurésie gauche, due à une phlébite poplitée gauche passée
inaperçue.
Souhaitant obtenir réparation de son préjudice, le patient
saisit d’abord la commission régionale de conciliation et
d’indemnisation des accidents médicaux Provence-Côte d’Azur.
Mais cette dernière se déclare incompétente en raison du taux
d’Incapacité Permanente Partielle (I.P.P.) subie par le patient,
inférieur au 24 % exigé pour une indemnisation, et en l’absence
de justification de troubles particulièrement graves dans les
conditions d’existence du patient.
Ce dernier engage alors une action judiciaire en responsabilité
civile à l’encontre du médecin rhumatologue devant le tribunal
de grande instance (T.G.I.) de Marseille, juridiction compétente
en la matière. Le T.G.I. de Marseille déboute le patient de sa
demande au motif que ce dernier n’a pas prouvé une faute du
praticien dans la survenue de l’infection nosocomiale. Le patient
décide alors d’interjeter appel de ce jugement devant la cour
d’appel d’Aix–en–Provence, dont l’arrêt est ici commenté.
LA DECISION DE JUSTICE
La cour d’appel d’Aix–en–Provence a décidé que la preuve d’une
faute du médecin devait être rapportée et a, en conséquence,
confirmé le jugement du T.G.I. de Marseille, en ce qu’il a
débouté le patient de ses demandes à l’encontre du médecin
rhumatologue relativement aux conséquences de son infection
nosocomiale.
LES OBSERVATIONS DE L’AVOCAT
En matière de responsabilité dans la survenue d’une infection
nosocomiale, un cabinet médical n’est pas assimilable à
un établissement hospitalier ou à une clinique. De cette
affirmation, la cour en a déduit que, à la différence du régime
de responsabilité de plein droit applicable au milieu hospitalier
ou clinique, le médecin, locataire ou propriétaire d’un cabinet
médical, n’est responsable du préjudice subi par son patient du
fait d’une infection nosocomiale qu’en cas de faute.
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56
rubrique juridique
En outre, la cour d’appel a précisé que le médecin libéral n’est
pas débiteur d’une obligation d’information ni d’une obligation
de conseil sur les risques liés à la survenue d’une infection
nosocomiale.
Le rhumatologue libéral n’est responsable de
l’infection nosocomiale subie par son patient
qu’en cas de faute.
Rappelons que le régime de responsabilité de plein droit, en cas
d’infection nosocomiale contractée à l’hôpital ou en clinique, a
été conçu pour réserver à la solidarité nationale l’indemnisation
des préjudices subis. Le patient ayant subi un préjudice
qu’il impute à une infection nosocomiale doit alors saisir la
commission régionale d’indemnisation et de conciliation chargée
d’apprécier l’existence ou non de cette infection. L’indemnisation
est ensuite effectuée par l’Office national d’indemnisation des
accidents médicaux et des affections iatrogènes. Dans l’affaire
commentée, le patient avait tenté d’emprunter cette voie pour
être indemnisé des conséquences de l’infection nosocomiale.
Mais l’indemnisation s’est heurtée à une double limite, tenant
d’une part au taux d’I. P. P. dont souffrait le patient, inférieur
au 24 % nécessaire à une indemnisation, et tenant d’autre part
à l’absence de justification de troubles particulièrement graves
dans les conditions d’existence du patient. C’est pourquoi le
patient s’est retourné contre son médecin rhumatologue.
En matière d’infection nosocomiale, l’article L. 1142-1 du Code
de la santé publique dispose que « seuls les établissements,
services et organismes réalisant des actes individuels de
prévention, de diagnostic ou de soins sont responsables de
plein droit des dommages résultant d’infections nosocomiales,
sauf s’ils rapportent la preuve d’une cause étrangère. »
Or pour la cour, un cabinet médical n’entre pas dans la définition
de telles structures de soins. Ce que refuse la cour d’appel
dans l’arrêt commenté, c’est d’assimiler un cabinet médical
à un hôpital ou à une clinique en matière de responsabilité
pour infection nosocomiale. En conséquence, un professionnel
de santé, tel qu’un médecin, n’est responsable d’une infection
nosocomiale que s’il est rapporté la preuve d’une faute de sa
part.
D’après la cour, il ne saurait être sérieusement soutenu qu’un
médecin procédant à un acte médical au sein de son cabinet
serait soumis à une dualité de responsabilités : d’une part pour
faute dans l’exercice de l’acte médical, en sa qualité de médecin,
et d’autre part de plein droit en cas d’infection nosocomiale,
en sa qualité de propriétaire ou de locataire de son cabinet
médical. Une telle interprétation de l’article L. 1142-1 irait en
effet à l’encontre de la volonté du législateur de distinguer, en
matière d’infection nosocomiale, la responsabilité de plein droit
des établissements, services ou organismes de soins, dotés d’une
personnalité morale propre, de la responsabilité pour faute des
professionnels de santé, tels que les médecins. La cour d’appel
s’appuie sur la distinction entre l’établissement hospitalier ou
la clinique qui possède une personnalité morale propre, et le
cabinet médical qui ne la possède pas, pour affirmer que le
médecin libéral n’est pas soumis au même régime en matière
d’infection nosocomiale.
La différence pratique qui découle de la distinction effectuée
par la cour entre l’hôpital et la clinique d’une part, et le
cabinet médical d’autre part, est fondamentale : alors que la
responsabilité d’un hôpital ou d’une clinique ne nécessite que
la preuve de l’existence d’une infection nosocomiale, celle du
médecin libéral exerçant en cabinet exige en outre la preuve
d’une faute du médecin. Il est donc plus difficile d’engager la
responsabilité d’un médecin libéral que la responsabilité d’un
hôpital ou d’une clinique quant à la survenue d’une infection
nosocomiale.
La survenue d’une infection nosocomiale
n’implique pas nécessairement un défaut fautif
d’asepsie de la part du médecin.
Devant la nécessité de prouver une faute du rhumatologue, le
patient a tenté de montrer que le médecin avait manqué aux
règles d’asepsie. Le patient a prétendu que le médecin ne
s’était pas lavé les mains et n’avait pas mis de gants stériles
avant de procéder aux infiltrations. Mais la cour a jugé qu’il
n’est nullement justifié par le patient que le rhumatologue aurait
négligé de se désinfecter la peau et les mains avant de procéder
aux infiltrations, celui-ci ne procédant, sur ce point, que par
affirmations péremptoires. Elle a également décidé que si le port
de gants stériles est recommandé, il n’a jamais été obligatoire
devant une double désinfection de la peau et des mains et qu’il
n’y a aucun doute sur la qualité de l’acte opératoire, aucune
faute technique, même accidentelle, ne pouvant être reprochée
au médecin.
En l’absence de preuve d’un défaut fautif d’asepsie imputable
au médecin dans l’exécution de l’acte médical, il n’est
pas justifié de ce que l’infection nosocomiale ait été liée à
l’intervention elle-même, étant rappelé que la survenue d’une
infection nosocomiale est imprévisible et dépend de très
nombreux facteurs, indépendamment de la nature même de
l’acte médical.
Se voyant débouté sur le terrain de la faute dans l’exécution de
l’acte médical, le patient a alors tenté de démontrer une faute
du médecin sur le terrain de ses obligations d’information et de
conseil. Mais là encore, ses prétentions furent rejetées.
Le rhumatologue libéral n’a pas à informer son
patient sur les risques d’infection nosocomiale.
Le patient a également reproché au rhumatologue un
manquement à son obligation d’information. La cour d’appel
a jugé que l’information sur l’acte médical envisagé doit porter
en particulier sur les risques afférents aux investigations et soins
proposés, mais cette information ne concerne que les risques liés
à l’intervention préconisée par le médecin, puisque ce devoir
d’information du patient par le praticien a pour finalité d’obtenir
son consentement libre et éclairé à l’acte médical. D’après la
cour d’appel, l’obligation d’information dont le médecin est
débiteur est rattachée à un acte médical dont le praticien doit
s’assurer du consentement du patient pour le réaliser.
En revanche, une information qui ne se rattache pas à un
acte médical (tel est le cas d’une information sur les risques
liés à une infection nosocomiale) n’entre pas dans le champ
de l’obligation d’information pesant sur le médecin. En
conséquence, il ne saurait être reproché au médecin de ne
pas avoir informé son patient d’un risque qui n’était pas lié à
l’intervention préconisée.
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rubrique juridique
4. – Le rhumatologue libéral n’a pas à conseiller
son patient sur les conséquences indemnitaires
d’une infection nosocomiale.
Précisons que l’obligation de conseil est d’une nature
différente de l’obligation d’information. Alors que l’obligation
d’information consiste à transmettre des données objectives
sur une situation, l’obligation de conseil consiste à orienter la
décision du bénéficiaire de ces informations.
Face au reproche du patient contre son rhumatologue d’avoir
manqué à son obligation de conseil en ne lui ayant pas fait part
des risques indemnitaires en cas d’infection nosocomiale, la
cour d’appel a précisé qu’« Un médecin n’est pas chargé, dans
le cadre de son obligation de conseil, de donner à son patient
un véritable cours de Droit, pour lequel il ne serait d’ailleurs
pas particulièrement compétent, étant médecin et non pas
juriste, consistant à informer son patient qu’en cas d’infection
nosocomiale sans faute de la part du praticien, il risquait de
ne pas être indemnisé par l’Office national d’indemnisation
des accidents médicaux et des affections iatrogènes si son taux
d’I.P.P. était inférieur au taux minimum prévu par le paragraphe II
de l’article L 1142-1 du Code de la santé publique, dispositions
au demeurant publiques. »
57
Ce que la cour d’appel veut dire, c’est que le médecin n’a une
obligation de conseiller son patient que sur les risques d’un acte
médical ou sur l’état de santé du patient. En revanche, aucune
obligation de conseil ne pèse sur le médecin en ce qui concerne
les risques indemnitaires d’une infection nosocomiale.
C
ONCLUSION
Un cabinet médical n’est pas assimilable à un hôpital ou
à une clinique en ce qui concerne la responsabilité de la
survenue d’une infection nosocomiale. Par conséquent,
la faute du médecin libéral doit être prouvée.
Aucune obligation d’information ou de conseil sur les
risques d’une infection nosocomiale n’est mise à la
charge du médecin libéral.
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58
informations soCio-ProfEssionnEllEs
Retraites 2009 : ce que vous allez payer,
ce que vous toucherez
si vous partez cette année
Jean-Pol Durand, Paris
Les augmentations de 2009 pour un revenu de rhumatoLogue « moyen »*
RHUMATOLOGUE « MOYEN » (REVENU NET 2007 = 70 000 €)
REGIMES
2008
2009
Montants
Montants
3 100
3 161
« DE BASE »
Pourcentage d’évolution
+ 2,0 %
- Tranche 1
8,6 %
2 433
8,6 %
2 508
+ 3,0 %
- Tranche 2
1, 6 %
667
1, 6 %
653
- 0,21 % *
COMPLÉMENTAIRE
9,1 %
6 300
9,2 %
6 440
+ 2,22 %
ADR
0,125 %
87, 50
0,125 %
87, 50
0%*
INVALIDITE-DÉCES
652
680
+ 4,3 %
Secteur I
Secteur II
Secteur I
Secteur II
ASV
1 260**
3 780**
1 320
3 960
TOTAL
11 399
13 919
11 688
14328
Pourcentage du
revenu
16, 28 %
19,88 %
16,70 %
20,27%
+ 4,8 %
+ 2,3 %
+ 2,87%
* Attention, ces taux ne valent que dans le cas d’une stabilité des revenus. Or, nous n’avons retenu cette hypothèse que pour la fiabilité des comparaisons
d’une année sur l’autre
** Les cotisations 2008 ont été appelées sur ces valeurs majorées respectivement de 60 € (secteur 1) et 180 € (secteur 2) par un décret en date du … 22 novembre 2008.
Un rappel sera donc intégré à l’appel de cotisations 2009
Le contexte de 2009 :
quand la Crise ravive les querelles
Toutes les occasions sont bonnes : c’est la crise financière mondiale
qui vient de donner une nouvelle occasion de polémique entre Michel
Chassang, président de la CSMF et Gérard Maudrux, président
de la CARMF. Avantage de cette passe d’armes : elle est assez
parfaitement superposable à celle qui oppose, de toute éternité les
tenants de la répartition aux partisans de la capitalisation.
Ostensiblement calé dans les rangs des premiers, le leader de
la CSMF avait donc considéré dans un communiqué que la crise
[boursière ….] « montre tous les dangers de vouloir baser un
système de retraite uniquement sur la capitalisation »
- « Certains essayent de profiter de la crise actuelle pour l’utiliser à
leur profit pour défendre l’ASV, en faisant un amalgame à la hauteur
de leurs compétences en matière de retraite » avait rapidement
rétorqué le patron de la CARMF dans un éditorial mis en ligne sur
son site
Au-delà de la polémique, l’enjeu est pourtant sérieux : rien moins
que l’avenir du régime de retraite des médecins, plus ou moins
menacé de « cessation de paiement » à l’échéance de 2010 ou
2012, du moins dans sa composante spécifique, le régime ASV,
comme Avantage Social Vieillesse*. Cet héritage de la période
bénie des trente glorieuses où ce régime avait été initialement
conçu par l’État pour inviter les médecins à un conventionnement
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informations soCio-ProfEssionnEllEs
massif dans les années 70. Du fait de la modestie des honoraires
conventionnels, nous savons – disait, en substance le gouvernement
à ses interlocuteurs médecins – que vous consentez un sacrifice,
mais, en contrepartie, l’assurance maladie s’engage à bonifier votre
retraite … C’est ce troc des années 1970 qui tombe aujourd’hui en
désuétude.
Le problème, pour la génération de médecins issus du baby-boom
d’après-guerre, est que ce manquement à la parole donnée survient
simultanément à la crise générale du système, liée à une simple
mécanique générationnelle. Piètre consolation : la situation sera pire
encorde pour leurs cadets … La crise de financement des retraites
va se prolonger au moins jusqu’en 2050. Au delà de cet horizon,
les projections, économiques ou démographiques, n’ont plus
vraiment de sens.
Le premier étage de la retraite :
celui de tout un chacun …
Premier niveau de la solidarité entre générations selon les principes
de la répartition, le régime de base de la retraite des médecins est
en fait géré par la CNAVPL (Caisse Nationale d’Assurance Vieillesse
des Professions Libérales) dont la CARMF ne constitue qu’une des
onze sections. La réforme de 2003, en vigueur depuis le 1er janvier
2004 l’a transformé en un régime à points, entièrement proportionnel
aux revenus déclarés.
Mais ces revenus sont divisés en 2 tranches T1 et T2, et chaque
tranche est affectée d’un taux de cotisation spécifique. La cotisation
provisionnelle due au titre de 2009 est calculée sur la base des
revenus 2007, et sera régularisée en 2011. Elle est calculée de la
manière suivante :
59
Génération
Nombre de trimestres requis
pour bénéficier de la retraite
de Base à taux plein
Avant 1949
160 *
1949
161 à 2009
1950
162 à 2010
1951
163 à 2011
1952
164 à 2012
Le plus difficile pour des médecins qui sont, majoritairement, entrés
tardivement dans la vie active – et donc dans le statut de cotisant
– est d’arriver à cumuler tous ces trimestres. Qu’ils se rassurent
néanmoins ! Tous les « petits boulots » pratiqués dans le cursus
d’étudiants – dans le cadre de la formation ou non – sont également
créditeurs de trimestres/points. Tous soigneusement colligés par les
différentes caisses auxquelles ils ont cotisé avec – énorme atout
de la bureaucratie – une « mémoire » faramineuse. Lorsqu’il a été
normalement déclaré (formellement à partir de 1964), tout « job »
de pion ou moniteur de colonie de vacances se retrouve aujourd’hui
pourvoyeur de droits.
Le droit à l’information : qui reçoit quoi ?
La loi-Fillon d’août 2003 a instauré le droit, pour tout assuré,
d’être régulièrement informé sur sa future retraite. Pour ce faire,
elle a créé un Groupement d’intérêt public, le Gip-Info Retraite,
qui réunit les 36 organismes de retraite légalement obligatoires.
- taux de 8,6 % sur la première tranche (T1), comprise entre
0 et 85 % du plafond-2009 de la SS (34 308 x 85 % = 29
162 €) ; il en résulte un montant maximal de cotisation de
2 508 € en 2009 ;
Ce droit s’est concrétisé dès fin 2007 par la délivrance, à toutes
les personnes nées respectivement en 1949 et 1957, d’une
estimation indicative globale (EIG) de leur future retraite et d’un
relevé de situation individuelle (RSI) des droits acquis dans tous
les régimes dont elles relèvent.
- taux de 1,6 % sur la seconde tranche (T2), comprise
entre 85 % du plafond SS et 5 fois ce plafond (34 308
x 5 – 29 162 € = 142 378 €) ; il en résulte un montant
maximal de 2 278 € en 2009.
C’est l’organisme auprès duquel l’assuré a été affilié en dernier
lieu qui assure l’envoi de ces deux documents.
De ce double calcul résulte une cotisation maximale de 4 786 € en
2009 pour des revenus de 171 540 € , et de l’ordre de 3 642 €
pour un cardiologue « moyen » affichant des revenus de l’ordre de
100 000 € en 2007, en hausse de 1,8 % par rapport à 2008.
Pour quel bénéfice ? Avant la réforme de 2004, les choses étaient
simples car on comptait simplement en trimestres. Et il fallait 160
trimestres pour accéder à une retraite à taux plein ! La réforme
a converti les anciens trimestres cotisés en 100 points chacun.
Et à compter de cette date, la cotisation maximale en T1 permet
d’acquérir 450 points, la cotisation maximale en T2 donne accès à
100 points. A portée d’une infime minorité de rhumatologues si l’on
se réfère aux statistiques de revenus de la spécialité !
Et le nombre de points acquis permet de calculer sa pension, chaque
point étant valorisé 0,536 depuis le 1er avril 2009.
Cette année voit également, depuis le 1er janvier dernier, s’appliquer
la réforme sur l’âge de la retraite et sur le nombre de trimestres requis
pour faire valoir ses droits. Dans sa réforme de 2004, le gouvernement
Fillon, qui n’avait pas voulu toucher à l’âge de la retraite à 60 ans
pour les salariés du secteur privé et avait, plus pragmatiquement,
décidé de jouer sur le curseur de la durée de cotisations. Celle qui
vous sera désormais opposable est donc directement liée à votre
année de naissance selon le tableau reproduit ci-contre :
Les classes d’âges concernées, chaque année, par ces envois
systématiques sont les suivantes :
Pour le RSI
50 ans en 2007 ;
45 et 50 ans en 2008 ;
40, 45 et 50 ans en 2009 ;
35, 40, 45 et 50 ans à partir de 2010 ;
à partir de 2011, tous les assurés recevront un RSI tous les
cinq ans.
Pour l’EIG
58 ans en 2007 ;
57 ou 58 ans en 2008 ;
56 ou 57 ans en 2009 ;
. À partir de 2010, l’EIG sera adressée à toute personne
atteignant 55 ans, puis tous les cinq ans.
À la date d’aujourd’hui, tous les natifs des années 1950,
1951, 1958 et 1963 ont reçu une correspondance fin 2008.
À partir de 2010, ce document sera adressé à toute personne
atteignant l’âge de 55 ans, puis tous les cinq ans jusqu’au
départ en retraite
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informations soCio-ProfEssionnEllEs
À compter de 2008, le relevé individuel de situation pourra
également vous être adressé sur demande, quel que soit votre
âge auprès de l’un des régimes dans lequel vous cotisez ou
avez cotisé.
Pour plus d’information, consulter le site www.info-retraite.fr.
La possibilité de racheter des points est une opportunité offerte
à ceux qui se retrouvent en « déficit » à quelques encablures de
liquider leurs droits à pension. Nous ne l’aborderons ici que pour
mémoire, compte-tenu du caractère général de cet article et de
l’aspect a priori onéreux de la procédure… Les candidats trouveront
toutes informations utiles sur le site internet de la Carmf (http://
www.carmf.fr)
En refusant l’an dernier de revenir sur la mécanique de « sa » réforme
de 2003/2004, François Fillon s’est aliéné la collaboration du
patronat qui comptait bien remettre sur la table le sujet de l’âge «
légal » de la retraite à l’occasion d’un rendez-vous sur les régimes
complémentaires de salariés au printemps 2009 Mais il y a
(transitoirement ?) échoué.
Aujourd’hui, la seule compensation à charge des médecins est externe
à la CNAVPL et dite « nationale », c’est-à-dire que les médecins
paient pour les régimes démographiquement déficitaires comme les
agriculteurs, les marins ou les mineurs … Et pas pour des broutilles
mais de l’ordre de 20 à 25 % de leur cotisation. C’est bien le
moins quand on dispose d’un rapport démographique avantageux.
La question pourtant posée est celle de la réciprocité lorsque, dans
vingt ans, le rapport sera inverse, avec 3 fois moins de cotisants
par pensionnés ! Formellement, le régime des médecins devrait
bénéficier de la compensation. Mais quel gouvernement pourrait
aujourd’hui s’en porter garant ?
Le rapport cotisants/retraités + conjoints
120 000
100 000
Cotisants
Retraités
Conjoints survivants
retraités
80 000
60 000
40 000
65 ans, un peu avant ou longtemps après ?
Formellement, il n’y a pas d’âge « légal » de départ à la
retraite pour les médecins, et il leur est loisible de demander
la liquidation de leur pension avant 65 ans. Cette formule est
notamment indiquée pour ceux qui auraient cumulé suffisamment
de trimestres en fonction de leur année de naissance, notamment
chez ceux, il s’en trouve chez les médecins libéraux, qui ont
dû travailler pour payer leurs études et ont donc cotisé, même
modestement, dans ces périodes.
Si vous n’êtes pas dans cette situation, la condition apparaîtra
rédhibitoire à beaucoup, consistant à consentir une décote de
la pension. Gare ! La facture peut s’avérer très lourde ! Làencore, toutes informations, exemples chiffrés à l’appui, sur le
site de la Carmf.
Si vous êtes dans l’état d’esprit inverse, plutôt porté à aller audelà de 65 ans – tel est le cas d’une majorité de médecins à
en juger par l’âge moyen de « liquidation » qui est de 65 ans
et 3 mois – sachez que c’est une opportunité de cultiver une «
surcote », c’est à dire un complément de retraite potentiellement
avantageux… A mettre toutefois en balance avec la possibilité de
« cumul » emploi/retraite que le PLFSS-2009 a considérablement
libéralisé. Et les derniers comparatifs en ligne sur le site de la
CARMF penchent tous en faveur du « cumul ».
20 000
0
1950
1960
1970
1980
1990
2000
2010
2020
2030
Source Carmf
Plus qu’un long discours, ce graphique donne l’exacte mesure de la
situation comptable du régime de retraite autonome des médecins.
En 2030, un seul cotisant devra supporter la pension d’un retraité et
il faudra un peu plus de 2 cotisants pour acquitter la pension d’un
ayant droit ! ... Une charge assez insupportable à faire supporter
aux actifs de l’époque, souvent nos enfants ! C’est à ce moment que
la compensation interprofessionnelle devrait venir au secours de la
CARMF. Croisons les doigts.
Statistiques
Age moyen de départ à la retraite
RATP : 53 ans 8 mois ; SNCF : 54 ans
Salarié du privé : 60 ans 6 mois
Médecin : 65 ans 3 mois
Durée moyenne de perception de la retraite :
RATP/SNCF : 26 ans
Salarié du privé : 18 ans
Médecin : 16 ans
Chiffres livrés par M. du Cray (Association Sauvegarde Retraite) lors de la
cérémonie anniversaire du 60ème anniversaire de la CARMF
… mais pas celui de tout le monde
Si la profession médicale doit être attentive à son régime de base
– sans qu’elle n’y puisse d’ailleurs grand chose étant insérée
depuis 1948 dans le régime des professions libérales – c’est parce
que c’est à ce niveau qu’elle paie un lourd tribut à la solidarité
nationale, de l’ordre du quart des cotisations … Ce qu’on appelle
la compensation nationale coûte un peu plus de 900 € à chaque
rhumatologue. La réforme de François Fillon a en effet supprimé la
compensation interne à la CNAVPL, qui voulait qu’une profession
démographiquement avantagée en termes de rapport cotisants/
prestataires paie une contribution aux professions les plus fragiles…
Ce qui fut le cas, pendant des années, des médecins, au bénéfice
des notaires, qui n’ont pas la réputation d’être tous des travailleurs
(ou des retraités) en situation précaire.
La complémentaire, deuxième étage obligatoire
et fleuron légitime de la CARMF
Des trois étages constitutifs de la retraite du médecin, le régime
complémentaire est le seul à être exclusivement aux mains de la
profession et de la Carmf, le régime de base étant surtout le fait
du gouvernement et de la CNAVPL et l’ASV relevant en théorie de
lé négociation conventionnelle et, plus prosaïquement, de la tutelle
ministérielle et de Bercy, avec assentiment plus ou moins tacite de la
profession et des caisses.
La dernière grande réforme du régime complémentaire date
de 1995 ; elle a consisté à rendre la cotisation complètement
proportionnelle aux revenus dans la limite d’un plafond, les droit
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informations soCio-ProfEssionnEllEs
ouverts étant fonction des points cumulés. En 2009, le taux de
cotisation passe de 9,1 à 9,2 % du revenu jusqu’à un niveau de
revenu de 113 400 € (110 100 en 2008).
Ce taux de cotisation sert à la fois à payer les pensions (pour une
part égale à 6,6 % environ en 2008) et à alimenter une réserve pour
2,6 %. La crise économique a contribué à affecter cette réserve qui
était de 6 ans et 5 mois de prestations fin 2006 dans des conditions
qu’il est très difficile d’appréhender au moment de « boucler » ce
numéro où les cours boursiers s’avèrent toujours très volatiles.
Pour 70 000 € de BNC-2007 (moyenne raisonnée des
rhumatologues), on atteint donc une cotisation de 6 440 €
productrice de 6,17 points. Très intéressant dans ce régime est, à la
différence du premier étage « de base », le rachat, en déductibilité
fiscale totale, de points pour années passées sous les drapeaux
pour les hommes, pour enfant né pendant la vie professionnelle
pour les femmes. En 2008, il en coûtait un peu plus de 1000 €
pour 1,33 point. La Carmf a sollicité de son ministère de tutelle la
possibilité, pour tous, de racheter 2 points par an sur la base du
volontariat, et des conditions également plus avantageuses pour les
femmes-médecins mères de famille.
En 2009, le point est valorisé à 74 €. Ce qui permet de prétendre
– toutes choses égales par ailleurs – à une complémentaire de
13 700 €/an pour un cardiologue qui aurait cotisé 30 ans (185
points).
On comprend que la Carmf soit légitimement fière de ce régime
complémentaire que ses administrateurs ont su faire évoluer quand
il le fallait. S’il « pèse » 48 % de la cotisation (en moyenne) pour
ne rapporter que 42 % de la pension moyenne, c’est parce que
la différence sert à provisionner la période de « vaches maigres
» qu’il convient d’anticiper. La profession a ainsi démontré son
sens de la responsabilité. Le problème est que la crise financière a
considérablement, et peut-être durablement, compromis le succès de
cette clause de prévention. Les exégètes de la querelle répartition/
capitalisation vont encore avoir du grain à moudre. Ca tombe bien :
des élections à la CARMF sont en cours jusqu’à l’été !
L’impact de la crise financière sur les réserves
Avec un portefeuille de réserves légales estimé à 4,5
milliards d’euros*, la Carmf se retrouve à la tête d’un pactole
évidemment affecté par la crise financière récente. 62,4 % du
portefeuille était placé en actions, 18,5 % en obligations, et
12,9 % en convertibles, le reste en placements divers.
Ces placements avaient l’air assez opportuns puisqu’ayant
respectivement rapporté 4,62 % en 2007 (dont 5,37 % pour
le seul portefeuille boursier). Au 5 mars 2008, alors que
les prémices de la crise étaient en cours, le compteur des
actions était à -14,89 %. Au 31 octobre suivant (dernière
communication publique de l’institution), la chute atteignait
37,37 % et 27,74 % en performance « globale » (tous
placements confondus en valeurs mobilières). Comme de
nombreux « pères de famille », l’institution a perdu en un an
ce qu’elle avait mis trois ans à gagner !
61
L’ADR (Allocation De Remplacement) :
pourquoi il faut continuer de payer
Initialement prévu pour inciter les médecins à quitter la vie
active avant l’âge de 65 ans – en un temps où le diagnostic
de « pléthore » faisait consensus, dans les rangs des médecins
comme chez leurs interlocuteurs des Caisses – ce régime a été
fermé en 2003. C’est, depuis, le seul régime obligatoire que les
médecins doivent acquitter sans ouverture d’aucun droit … et
notamment plus aucun droit à départ anticipé.
La cotisation aujourd’hui appelée ne sert donc plus qu’à servir
une allocation moyenne de 35 000 € environ aux quelques
centaines de bénéficiaires qui n’ont pas encore atteint l’âge de 65
ans qui les voit repasser dans l’effectif des retraités « normaux ».
Certes modeste, – 125 € dans notre exemple à 100 000 euros
– cette contribution, qui ne s’applique qu’aux revenus strictement
conventionnels, ne s’éteindra pas avec l’épuisement de la filière
mais sera vraisemblablement recyclée eau bénéfice du sauvetage
de l’ASV.
A noter que lorsque les médecins abondent l’ADR à hauteur
de 0,125 %, les Caisses le font pour 0,275 % selon la clef de
répartition en 1/3 – 2/3 déjà en vigueur pour l’ASV.
Prévoyance : un régime invalidité-décès
à compléter
Des cinq régimes obligatoires auxquels les médecins
doivent impérativement cotiser, le régime invalidité-décès est
incontestablement celui qui pose le moins de problèmes. Les
prestations –capital-décès, rente au conjoint en attendant la
réversion, rente-invalidité- sont, par nature, d’un rapport qualité/prix
classique. Notre seule remarque portera sur le service d’indemnités
journalière, accessible seulement au 91ème jour d’arrêt de
travail, prestation qu’il convient impérativement d’améliorer avec
une complémentaire santé performante. La gamme de contrats
à disposition est vaste ; on choisira le sien selon trois curseurs :
la date à laquelle on veut pouvoir prétendre à des IJ avant les
90 premiers jours, le montant de cet IJ, et … évidemment le prix
du contrat ; d’autres encore rajoutent des prestations accessoires
jusqu’à … la couverture des frais professionnels. Ces prestations
n’apparaissent généralement subsidiaires … qu’avant le pépin de
santé ou l’accident.
Information livrée par la CARMF dans son bulletin n°56 de décembre
dernier : les affections rhumatismales (12,09 %)... arrivent au 3ème
rang des motifs de mise en incapacité/invalidité à la CARMF,
derrière les tumeurs (31,40 %) et les affections psychiatriques
(18,26 %) mais devant les affections cardiovasculaires !
La Carmf dispose également d’un parc immobilier et a encore
acheté deux immeubles de bureaux en 2007 qui s’ajoute à un
parc affichant, lui, un rendement net comptable de 7,20 %.
* chiffre du 31 décembre 2007, rendus publics par le Dr Jean
Chaccour, vice-président de la Carmf à l’occasion d’une réuniondébat organisée au MEDEC (Salon de la médecine) en mars dernier.
Chiffres livrés par M. du Cray (Association Sauvegarde Retraite) lors
de la cérémonie anniversaire du 60ème anniversaire de la CARMF
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informations soCio-ProfEssionnEllEs
Brèves
Radiologues : la
contestation au kilo !
Le divorce Bachelot/
Chassang (CSMF)
Autant la CSMF avait connu avec Xavier
Bertrand une relation chaleureuse, autant
le courant n’est jamais vraiment passé entre
Michel Chassang et Roselyne Bachelot qui
a toujours été accueillie « fraîchement » à
Cannes où l’organisation tient ordinairement
son Université d’été.
Les rapports sont devenus franchement
exécrables à l’occasion de l’élaboration,
de la gestation puis du vote de la Loi HPST
(Hôpital, Patients, Santé et Territoires)
par l’Assemblée nationale où la ministre
aurait suggéré ou « laissé passer » des
amendements clairement provocateurs pour
les médecins : possibilité de testing ou de
rupture de contrat sans indemnité pour des
médecins de cliniques, … Dans une interview
au Quotidien du Médecin, réitérée dans Le
Monde, elle accusait même le président de
la CSMF de duplicité pour avoir, dans son
bureau, émis l’hypothèse de ne « taxer »
dans les zones surmédicalisées que les jeunes
praticiens, éventuels candidats à l’installation,
et pas les anciens. Le démenti de Michel
Chassang n’a apparemment pas convaincu
les internes de l’ISNIH (Intersyndicale), dont
le président s’est clairement rangé du côté des
chirurgiens et autres spécialistes « à plateau
technique » dans un autre contentieux … Tous
Plus pénalisés encore que les rhumatologues spécialistes plutôt favorables à la Loi.
depuis le 12 mars par une disposition de
En en appelant à l’arbitrage du Président de
nomenclature qui interdit désormais le cumul
la République, le leader confédéral prend
d’actes à 100 % dans une même séquence
aussi le risque de perdre le bras de fer si
de soins, les radiologues ont riposté par une
d’aventure Mme Bachelot est reconduite dans
batterie de mesures … de contestation : grève
ses fonctions à l’occasion du remaniement
de la télétransmission, journée « Radiologie
« post-européennes ».
morte » le 23 avril dernier et pétition soumise
à la signature des patients fréquentant leur
cabinet … Cette dernière s’avère sans doute
la plus probante avec 60 000 signatures
recueillies en quelques semaines.
Ile de France : 70% des
médecins vont partir en
retraite dans les 15 ans
Le statut de « retraité actif » commence
à s’imposer dans les esprits médicaux !
Successivement, le SML, en créant un
service dédié à l’information des candidats
à l’intérieur de sa structure (information sur
le site de l’organisation, lesml.org/rubrique
actualités) puis l’URML d’Ile de France,
s’intéressent opportunément au sujet. Et, dans
le cas de la seconde, aux perspectives de
démographie professionnelle dans la région
capitale dont une récente étude du ministère a
précisément établi qu’elle sera sans doute une
des plus pénalisées par la décrue annoncée
des effectifs médicaux (voir par ailleurs).
Selon l’URML donc, « d’ici 15 ans, 17 000
médecins libéraux, soit 70 % de la population
aujourd’hui en exercice » auront atteint
l’âge légal de la retraite. Parmi les raisons
qui pousseraient les intéressés à précipiter
leur départ viennent, très normalement,
les problèmes de santé (loin devant …
l’augmentation des charges administratives).
Parmi les arguments plaidant, à l’inverse, pour
conserver une activité partielle, l’insuffisance
du montant de la retraite-CARMF. La
possibilité de cumul (voir plus loin) retraite/
activité partielle n’est connue que dans ses
principes mais semble intéresser 50,9 % des
effectifs concernés. Une pratique humanitaire
(et donc bénévole) en séduit 30 % d’autres et
la pratique des remplacement presque autant
(26 %)…
Et qu’une délégation du syndicat est
solennellement allée remettre au ministère. Le
résultat est spectaculaire comme en témoigne
cette photo prise sur le perron des bureaux
de Mme Bachelot.
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63
Revenus des rhumatologues :
les chiffres, plutôt positifs, de 2007
En secteur 2 toutefois, la capacité à dépasser trouve ses limites
Jean-Pol Durand, Paris
A
la différence de la dermatologie, autre spécialité pénalisée par le parcours de
soins, la rhumatologie semble avoir récupéré une partie de son handicap et,
en 2006/2007, le niveau moyen d’honoraires a repris sa pente ascendante.
Ce qui ne suffit pas à faire remonter la rhumatologie du fond du peloton des revenus
professionnels
Plusieurs sources statistiques sont accessibles à l’observateur qui
s’intéresse aux revenus des médecins, chacune dotée de ses
qualités et défauts :
• celle de la CNAM est évidemment la plus incontournable :
la base SNIRAM collige en effet l’ensemble des actes …
« liquidés » par la Sécurité sociale. C’est dire qu’elle recense
effectivement l’exhaustivité de l’activité médicale « remboursée ».
Mais cette source présente aux yeux des observateurs des
défauts qui, sans être rédhibitoires, compliquent l’analyse :
1/ leur publication est le plus souvent tardive (l’exploitation
des statistiques de 2006 a été publiée en décembre 2008 !) ;
2/elle est imbattable sur le CA « globaux » (le CA « global »
de la rhumatologie était 263, 286 millions d’euros en 2006),
mais plus discutable sur les statistiques individuelles fondées
sur la notion de médecin APE*, … de maniement délicat !
3/cette source est évidemment sensible à la réglementation
de facturation : l’année 2005 a ainsi été plus ou moins «
neutralisée » par les statisticiens de la CNAM au motif que la
liquidation avait été, cette année-là, doublement affectée par
la mise en œuvre de la CCAM et du parcours de soins ;
* APE = Actif à Part Entière, c’est à dire excluant les débuts
et fin de carrière, les secteurs privés hospitaliers
• c elle des URML, … embryonnaire depuis des années.
Initialement structurées (en 1993) pour partager les
informations des Caisses, les Unions de médecins libéraux
sont toujours, quinze ans plus tard, dans l’incapacité de
produire leur propre exploitation statistique. De cette source
notamment, on attend toujours une différenciation des
chiffres selon les régions. Hélas, la division au sommet de
ces instances laisse cette mission en jachère !
• c elle de la CARMF, potentiellement la plus objective dès
lors qu’elle retient les revenus nets déclarés par les médecins
sur la base de leur 2035 (de l’année n-2). Le seul problème
de la Caisse de retraite est qu’elle intègre, à la différence
de la CNAM, ceux de ses affiliés hospitaliers publics à secteur privé … venus justement se constituer un supplément
de retraite. Ils sont suffisamment nombreux pour altérer significativement la fiabilité des chiffres produits (au moins en secteur 2 où ils représentent un peu moins de 10 % des
effectifs) ;
• celle des AGA, autre source potentiellement fiable, car fondée sur la réalité des déclarations fiscales. Le problème ici est double : 1/la certification des comptes n’étant pas obligatoire, les AGA ne livrent d’image que sur la réalité
économique de leurs adhérents, souvent différente selon
le recrutement de l’association, sous obédience syndicale
ou non: sous influence CSMF, l’AGAPS compte sans doute moins d’adhérents de secteur 2 que l’AGL figurant dans l’orbite du SML. Autre problème, parallèle à celui des URML :
l’AGAPS, plus importante organisation du secteur, réserve
ses statistiques comptables à ses « parrains » syndicaux
tandis que l’UNASA qui fédère toutes les autres … les réserves
aux organisations membres de l’UNAPL ;
• c elleenfinduministère. A priori la plus objective, … mais
a priori seulement. La dernière étude mise en ligne sur
le site de la DREES date de quelques semaines seulement,
analysant les chiffres de 2006 et 2007. Les références de
CA sont celles de la CNAM tandis que celles des niveaux
de frais sont issues des déclarations fiscales … de l’année précédente. En pratique plus rapide que toutes les autres
sources, celle-ci présente le défaut d’être assises sur des
« projections » pas forcément fiables dans le temps.
Au final, et face à cette diversité pour ne pas dire disparité, il est bien difficile de se faire une idée précise et pérenne de la réalité des chiffres. Sauf à distance de quelques années, c’est-à-dire
quand la statistique n’a plus de réelle importance. Qu’il nous
soit ici permis de regretter l’inertie de la représentation syndicale
médicale à doter la profession organisée de l’instrument,
indépendant ou partagé, qui serait à-même de délivrer une
information fiable, rapide et détaillée … requise par une
défense collective éclairée de la profession.
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informations soCio-ProfEssionnEllEs
Ces préambules étant posés, analysons, à ce stade, les dernières
données disponibles selon les différentes sources statistiques
pour les exercices 2006 et 2007.
70 400 €
2006
S1
148 769 €
+ 2,8% par rapport
à 2004
S2
154 884 €
+ 0,1% par rapport
à 2004
2006
S1
67 423 €
- 0,38 % par
rapport à 2005
S2
69 901 €
+ 4,25 % par
rapport à 2005
* Les revenus libéraux des médecins en 2006 et 2007, Etudes & Résultats
n° 686/avril 2009 (disponible sur le site du ministère de la Santé/Drees)
** Démographie et honoraires des médecins libéraux, Point de Repère
n°23/décembre 2008 (disponible sur site Cnam/Ameli)
*** Bénéfice non commercial (BNC) par spécialité en 2006, disponible sur site
CARMF/rubrique Statistiques, document daté du 24 octobre 2008
Difficile de retrouver une certaine logique dans ce paysage ! On regrettera notamment que le ministère (source DREES) n’isole
pas, quand il pourrait le faire, les revenus respectifs en secteur
à honoraires libres ou opposables … Mais à quelques milliers
d’euros près, les revenus avancés sont néanmoins « en ligne »
avec les autres sources, dont celles de l’assurance maladie
compte tenu du taux de charges de 53,4 %, dont le ministère
crédite la spécialité.
Au total, et en guise de conclusion (provisoire) à ce tour
d’horizon, l’objectivité devra se contenter de « fourchettes »
de recettes / revenus « plausibles », évaluées selon tous les
paramètres exposés préalablement. Ces chiffres sont évidemment
à manipuler avec précaution, trois des principales variables –
l’âge du praticien (et, partant, son taux d’endettement), son
sexe (le CA des jeunes femmes étant moitié moins important
que celui d’un homme du même âge) et la région d’exercice –
n’étant pas abordées ici, faute de données.
Recettes/revenus :
nos estimations pour 2006
• secteur1:
- CA = 130/160 000 €
- Revenu net (avant impôt) : 60-80 000 €
• secteur2:
- CA = 150/175 000 €
(dont 45 à 55 000 de dépassements)
- Revenu net = 75 – 90 000 €
10
8
6
4
2
0
-2
-4
-6-8
Dermatologue
CARMF ***
2007
S1+S2
En %
+ 4,6% en €
courants
+ 3,1%en €
constants
Psychiatre**
Assurance
Maladie **
67 300 €
Pédiatre
(DRESS) *
Ministère
Tx croissance
Rhumatologue
2006
S1+S2
Revenus
Gynécologue
Honoraires
Certains taux d’évolution, en revanche, ne manquent pas
d’interpeller : s’il convient de relativiser les indices de la CNAM
(qui tient 2005 pour une année statistiquement « blanche » du
fait de l’instauration de la CCAM), on trouvera une certaine
cohérence dans les statistiques d’évolution de moyen terme
calculés par le ministère et qui s’illustre dans le tableau cidessous
Ophtalmologue
64
-10
Champ n Ensemble des médecins ayant percu au moins un euro d’honoraires
au cours de l’année
Sources
DREES
n
Fichiers SNIR (CNAMTS) et BNC 2035 (DGI-INSEE), exploitation
Pour autant, ce tour d’horizon permet également d’aborder
quelques autres aspects de la mécanique d’élaboration
des revenus. Et de traquer quelques idées reçues. Ainsi des
dépassements réputés « abusifs » … L’allégation est battue
en brèche par les statistiques officielles et le procès devrait épargner la rhumatologie.
Si ce poste prend une part de plus en plus importante dans
l’élaboration des revenus de certaines spécialités … exerçant
majoritairement en secteur 2 – chirurgiens, endocrinologues,
urologues – la même chose s’observe, en secteur 1, chez les
stomatologues par exemple, qui disposent de la liberté de
tarifer leurs prothèses quelque soit le mode d’exercice.
Mais aussi bien en secteur 1 qu’en secteur 2, les rhumatologues
peuvent plaider « non coupables ».
- en secteur 1 en 2006 (989 praticiens), selon les décomptes
de la CNAM, le taux de dépassement de la spécialité (en fait
le rapport dépassements/Total des honoraires) est dérisoire,
à 2 % contre 2,6 % en moyenne pour les autres spécialités ;
-
en secteur 2 et DP (719 praticiens), pour la même
année et selon la même source, le taux de dépassement
s’avère « en ligne » avec la moyenne des spécialité,
respectivement à 52,7 % contre une moyenne de 49,7 %.
Toutefois, sur une période de quelques années, on s’avise que
la tendance à l’inflation des dépassements s’épuise : elle est négative (-0,4 %) entre 2004 et 2006 quand elle caracolait
à + 8,6 % entre 2000 et 2004. Le même phénomène touche
toutes les spécialités mais apparaît nettement plus marqué en
rhumatologie
Confirmation en est délivrée dans l‘étude du ministère qui a procédé à une analyse intéressante de l’évolution des différents
postes, en recettes et charges, constitutifs du revenu du
rhumatologue « moyen » entre 2006 et 2007. Le résultat figure dans le tableau ci-après :
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informations soCio-ProfEssionnEllEs
65
Revenus
Honoraires
nets
HHD*
Prix
Activité
individuelle
Dépassements
Rhumatologues
4,6
4,6
5,8
3,2
2,5
- 1,0
Ensemble
des spécialistes
2,9
2,9
2,2
0,7
1,5
7,1
Généralistes
4,6
4,6
4,8
5,4
-0,6
-0,6
* *Honoraires hors dépassements
Les rhumatologues toujours dans le
bas de la hiérarchie des revenus de
spécialistes
On saura sous quelques mois, lorsque commencera d’être mieux
connue l’évolution des recettes et des revenus de 2008, si les
rhumatologues sont restés dans le rebond favorable aux revenus
qu’ils connaissent depuis le « choc » de 2005. Mais pour
eux, 2007 apparaît à classer – à l’inverse d’autres spécialités
en baisse de pouvoir d’achat comme la cardiologie - , au
nombre de ces années à marquer … d’une « pierre blanche »
… ordinairement annonciatrice d’une moins bonne !
Mais ces cahots dans l’évolution des recettes (et donc des
revenus) sont le tribut à payer au statut libéral, le seul « juge
de paix » en ce domaine étant l’évolution de la hiérarchie des
revenus de l’ensemble des spécialités sur le moyen terme. Le
ministère y pourvoit avec le tableau suivant livrant une échelle
de revenus effectivement assez … mobile.
Taux de croissance (en %)
Entre 2007 et 2006
Annuel moyen 2000-2006
Revenu 2007*
En € courants
En € constants
En € constants
Radiologue
202 800
2,7
1,2
0,5
Anesthésiste
171 800
1,3
- 0,2
3,8
Chirurgien
126 900
1,1
- 0,4
2,4
Ophtalmologue
124 900
5,4
3,8
3,1
Cardiologue
108 600
1,0
- 0,5
1,3
Stomatologue
102 700
3,6
2,1
1,7
Gastro-entérol.
94 300
4,1
2,6
1,4
ORL
82 200
4,7
3,2
0,7
Gynécologue
81 000
1,6
0,1
1,3
Pneumologue
74 400
2,6
1,1
1,7
Rhumatologue
70 400
4,6
3,1
1,2
Pédiatre
68 500
1,9
0,4
3,0
Psychiatre
57 900
1,5
0,0
0,8
Dermatologue
57 700
5,6
4,0
- 0,6
Ensemble des spé.
109 400
2,9
1,4
2,0
Omnipraticiens
63 900
4,6
3,0
1,4
Ensemble des médecins
83 300
3,6
2,1
1,8
* L’étude du ministère parle de résultats « provisoires » (en l’occurrence, une source CNAM non encore corroborée par les données des impôts) ; en tout état de cause,
la consolidation ne fera éventuellement varier les chiffres définitifs que d’une décimale.
Où l’on voit que les vrais « gagnants » des années
récentes sont justement les spécialités qu’on disait jadis
« perdantes » : anesthésie, chirurgie, ophtalmologie quand
les spécialités cliniques (médecine générale, psychiatrie)
restent à la traîne à l’exception de la pédiatrie ayant fait
l’objet de mesures « correctrices ». Une seule spécialité
s’avère authentiquement « sinistrée » : la dermatologie
qui a ravi à la psychiatrie la lanterne rouge des revenus
malgré un « retour gagnant » en 2007.
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66
informations soCio-ProfEssionnEllEs
DMP « new look » : on voudrait tellement y croire !
Jean-Pol Durand, Paris
A
ssistance maximale – la vaste salle Pierre Laroque, ordinairement dévolue aux
« grand’messes » ministérielles, était absolument comble le 9 avril dernier
pour l’annonce du … troisième plan de relance du DMP (Dossier Médical
Partagé/Personnel) … A la tribune, Mme Roselyne Bachelot et le staff au complet
de la nouvelle Agence des Systèmes d’Information de Santé (ASIP) derrière ses
nouveaux animateurs, Michel Gagneux, président et Jean-Yves Robin, directeur (exindustriel du secteur)
Cette ambivalence sur le « P » de l’acronyme DMP est assez
illustrative de la situation du dossier après l’annonce du
Plan de relance. Dans une posture volontiers incantatoire,
Roselyne Bachelot fait mine de considérer que cela n’a plus
guère d’importance. Que le DMP nouveau sera à la fois
« personnel », propriété du patient selon la revendication
toujours en vigueur du collectif représentatif des patients,
mais également « partagé » entre professionnels, en vertu du
précepte selon lequel le DMP servira d’abord à l’échange entre
professionnels ou … ne servira à rien.
Mais à ne pas vouloir trancher ce différend, qui n’est pas
seulement sémantique, la tutelle prend le risque d’alimenter la
confusion : elle ne touche en rien par exemple, au « droit de
masquage » d’une donnée le concernant par le patient, ni au «
masquage du masquage » par le même ! Comme le ballon de
rugby, le problème est renvoyé en touche, et on nous promet des
« expériences » où la responsabilité de masquer une information
serait « partagée » par le patient et son médecin traitant. Sans
autre précision car tout cela n’est pas clairement exprimé. Car
il y avait aussi et surtout beaucoup de « communication » à
la session ministérielle. De la part de la ministre, c’est normal
compte du tenu de la nature du sujet et de son passif : tous
les ministres successifs depuis Philippe Douste-Blazy se
s o n t contentés d’en asséner la promesse … au nom de leur
successeur !
Mais aussi de la part du Dr Jean-Yves Robin dont on a suffisamment
rappelé qu’il est à la fois médecin et industriel, notamment
maître d’œuvre du déploiement du Dossier Pharmaceutique
(3 millions et DP déjà ouverts et 15 000 ouvertures quotidiennes
au compteur !), mais dont il ne faut pas oublier non plus qu’il
a été un grand communiquant, à la tête d’une agence de
publicité spécialisée dans l’événementiel. A l’entendre, c’est
une dynamique qui commencera en 2010 plutôt que l’ouverture
du DMPn°1. En l’occurrence « la phase n°1 de la trajectoire
n°1 » ! On sent que dans cette affaire, il ménage la chèvre et le
chou. Soucieux de « cohérence » - c’est-à-dire d’un DMP lisible
de la même façon à Lille et à Marseille, à Brest et à Strasboug,
et donc mis aux normes internationales - mais sans désespérer
ceux qui, sur le terrain, œuvrent à débroussailler la technologie,
la pratique et l’éthique du DMP …
On n’en est plus au dossier monolithique mis à l’abri d’un « Fort
Knox informatique » caché en un point secret du territoire mais,
plus terre-à-terre, à un assemblage non hiérarchisé de diverses
pièces de diverses provenances : dossier pharmaceutique,
dossier communicant en cancérologie, DMP-Pro (de la CSMF)
et même « historique des remboursements » de la CNAM et
tous les dossiers loco-régionaux aujourd’hui expérimentés sur
des plates-formes elles-mêmes parfaitement hétérogènes.
Le mot d’ordre premier est donc de laisser libre cours à ces
expérimentations initiées sous l’ancien magistère du GIPDMP qui, en l’occurrence, avait pratiqué à peu près l’inverse
de ce qu’on attendait de lui : une construction normative et
centralisatrice. Mais que ces expérimentateurs se le disent, le
cap devra être rapidement mis sans retard sur la « convergence »
logicielle.
Et c’est là, sans doute, où le chantier trouve sa nouvelle dynamique :
on ne parle plus seulement de DMP et de « Dossier » mais,
de manière beaucoup plus large, d’interopérabilité des
systèmes d’informations. Le premier échec des pionniers aura
incontestablement été d’ignorer l’ergonomie du poste de travail
du médecin. Le DMP, si DMP pérenne il y a un jour, sera
automatiquement abondé depuis l’ordinateur du praticien. Ce
qui pose la question de son logiciel-métier … et des éditeurs qui
l’ont commercialisé quand ils ont survécu : une majorité d’entre
eux ne sera sans doute jamais éligible à l’interopérabilité, car
construits sur des normes propriétaires aujourd’hui parfaitement
obsolètes et donc condamnées par les lois le Darwinisme
informatique. Sans autre avenir que la nostalgie promise à leur
utilisateur d’hier et d’aujourd’hui.
Aucun orateur, et évidemment pas le représentant du secteur
industriel, n’a osé affronter cette sordide réalité, du moins
en tribune, mais elle était implicite dans plusieurs autres
communications. Le jour où un responsable politique sera
en mesure de soutenir cette évidence devant un parterre de
médecins usagers sera sans doute à marquer d’une pierre
blanche dans le réalisme, le pragmatisme du dossier. Et dans la
transparence politique.
À ce stade de déploiement du projet, il est encore permis de
rêver !
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informations soCio-ProfEssionnEllEs
67
Ultime prospective sur la démographie des rhumatologues
La rhumatologie devrait avoir perdu 30 % de
ses effectifs en 2030 !
Jean-Pol Durand, Paris
A
ttention une bonne nouvelle peut en cacher une mauvaise.
- La mauvaise : selon une projection de la DREES, direction du ministère de la
santé qui produit des études ordinairement pertinentes, la rhumatologie devrait
avoir perdu 30 % de ses effectifs en 2030. En d’autres termes, il n’y aura pas de
rétablissement de la démographie quand l’actuel desserrement du numerus clausus
aux études aura fini de produire ses effets.
- La bonne : ce sont les régions aujourd’hui les mieux dotées en rhumatologues qui
perdront le plus ! Une sorte d’harmonisation par le bas !
La démographie médicale est une science délicate … et sa
prévision l’est encore plus ! … « Surtout ce qui concerne
l’avenir » ajoutait l’humoriste Pierre Dac au siècle dernier.
Sous le titre « La démographie médicale à l’horizon 2030 :
de nouvelles projections nationales et régionales »* deux
chercheuses de la DREES (Direction de la Recherche, des
Études, de l’Évaluation et des Statistiques) du ministère de la
Santé* s’attachent à prolonger les tendances du moment audelà du « creux de vague » de 2020. Pour en arriver à la
conclusion, a priori surprenante, d’un retour probable en 2030
au niveau de la démographie médicale d’aujourd’hui … sauf
en rhumatologie et autres spécialités « sinistrées » : dermato,
ophtalmo et médecine du travail
Bonne nouvelle pour les nouveaux et prochains retraités : ils
auront encore un médecin traitant en 2030 ! Logiquement et
selon les travaux des deux démographes, la médecine générale
est une des spécialités qui rétablira pratiquement son effectif à
l’étage d’aujourd’hui d’ici 2030. Selon leurs calculs, on devrait
compter cette année-là 104 559 médecins de famille contre 103
939 en 2006 ! Mais par contre 1790 rhumatologues contre
2549 aujourd’hui (tous statuts confondus) Soit un solde de –
29,8 %, une « sacrée paille » comme on dit dans le bâtiment !
La nouvelle mérite évidemment explications, analyse
et commentaires !
Numérus clausus, rapport médecine générale/
spécialités, critères d’installation :
de l’importance des « variables » actuelles
La première explication livrée par les auteurs consiste à
construire un scénario « tendanciel », c’est à dire assis sur
des variables connues … et considérées comme fiables,
stables, pérennes … Ce qui ne peut évidemment être tenu pour
définitivement acquis. Au nombre des variables considérées
comme stabilisées :
- le numerus clausus. La principale variable, à l’origine
de tous nos maux contemporains. Mis en place en 1972,
celui-ci est donc passé de plus de 8000 admis dans les
années 1970 à environ 3500 au milieu des années 90. Il a
été ensuite relevé progressivement pour atteindre 7300 en
2008, et 7400 en 2009. A priori planifié pour atteindre 8000
en 2010 et voué, selon le vœu de la Commission Berland
(Doyen de la faculté marseillaise), à demeurer à ce niveau
jusqu’en 2020 pour ne commencer à décroître qu’ensuite,
au rythme d’une centaine d’unités par an jusqu’en 2030…
Les projections dont il est question ici sont donc fondées sur
ces données, sûrement hypertrophiées, si l’on veut bien tenir
compte des réticences traditionnelles de Bercy à assumer
l’inflation corollaire des coûts pour l’Université.
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68
- Le choix des étudiants aux ECN : là encore, les
démographes tiennent pour constants les comportements
actuels des différents acteurs. Au premier rang desquels,
le « parti-pris » gouvernemental en faveur de la médecine
générale au moment des ECN (Épreuves Classantes
Nationales, ex concours de l’internat) qui réserve 55%
des places à la médecine générale. Au risque de ne pas
les pourvoir toutes, certains carabins préférant redoubler
plutôt que de renoncer à un poste dans la spécialité qu’ils
convoitent. La médecine générale restera-t-elle dans quinze
ans aussi « boudée » qu’aujourd’hui ? Ou au contraire le
consensus politique sera-t-il tellement favorable à la médecine
de famille qu’il faudra porter à 70/30 la clef de répartition entre
médecine générale et spécialités comme le demandent avec
zèle les intégristes de la médecine générale ? Question encore
sans réponse mais dont l’hypothèque grève largement la
crédibilité du scénario « tendanciel ».
- Les velléités gouvernementales de rééquilibrages
régionaux. On sait que depuis quelques années, et
toujours sous l’impulsion des travaux du Doyen Berland,
le gouvernement a entamé une salutaire opération de
« rééquilibrage » des disparités régionales de densité
médicale. En ouvrant plus de postes d’internat dans les
spécialités et les régions qui affichaient un sous-effectif
relatif, le pouvoir a pris une orientation aussi discrète
que bienvenue. Le mouvement est déjà en cours, et déjà
lisible dans les statistiques démographiques annuelles
d’une meilleure résistance à la décrue dans les régions
antérieurement sous-dotées. Ce faisant, le gouvernement fait
le pari, a priori promis au succès, que le jeune médecin
s’installe préférentiellement là où il a « fait » sa spécialité. Le
phénomène doit sans doute autant à la vie de couple qu’à
la volonté gouvernementale mais le fait est patent : lorsqu’il
« s’exile » le temps de l’internat, le jeune a tendance à faire
souche dans sa région d’accueil plutôt que d’origine.
- La démographie générale. On tiendra également
pour fiables les projections de démographie générale qui
créditent la population française d’un taux de croissance de
10% entre 2006 et 2030, à indice constant de fécondité
et d’immigration. Ce chiffre explique le ratio de « densité
médicale » reproduit en tableau 1 selon une courbe en U
ramenant peu ou prou les effectifs de médecins au même
niveau que 2006 (trait plein) quand la densité (trait pointillé)
reste en deçà.
Nombre et densité de médecins en activité
d'après le scénario tendanciel
210 000
340
Nombre et densité de médecins en activité d'après le scénario tendanciel
205 000
330
200 000
320
195 000
310
190 000
300
185 000
290
180 000
280
270
2030
2028
Champ - Médecins en activité régulière ou remplacants, hors médecins en consultation
temporaire d'activité, France entière
Sources - Fichier du Conseil national de l'Ordre des médecins pour l'anné 2008
(traitement DREES) production DREES.
2029
2027
2026
2024
2025
2023
2021
2022
2019
2020
2018
2016
2015
2014
2013
2012
2011
2010
2009
2008
2007
2006
2017
Densité médecine - France métropolitaine et DOM
175 000
La rhumatologie classée
dans les spécialités « perdantes »
Sous condition de stabiliser les variables « objectives » de la
démographie médicale, le résultat à 25 ans n’est, au final, pas
vraiment favorable, au contraire, à la rhumatologie, tous modes
d’exercice confondus. Une autre affaire sera d’estimer dans
quelle mesure l’exercice ambulatoire tirera ou non son épingle
du jeu, nous l’aborderons en conclusion.
La décrue de la rhumatologie ne date pas d’aujourd’hui,
singulièrement dans sa composante libérale, comme en atteste
l’évolution de la démographie comptabilisée depuis 1990.
Effectifs de rhumatologues libéraux recensés par la CNAM
Année
1980
1990
1995
2000
2005
2006
Effectif
1240
1916
1945
1892
1847
1843*
* dont 54 hospitaliers publics à secteur privé
De toute évidence, il y a beau temps que la spécialité n’est plus
jugée « prioritaire », ni par les tutelles qui fixent la répartition
des postes d’internes, ni sans doute par les internes eux-mêmes.
La seule question qui vaille dans ces conditions est de savoir
si ce numerus clausus spécifique à la spécialité est susceptible
d’évoluer, favorablement ou défavorablement … Car on voit
dans le tableau ci-dessous que des spécialités réputées
« en péril » comme l’étaient la chirurgie, la pédiatrie, la
gynécologie et qui ont fait l’objet d’une politique volontariste
de « filiarisation » tireront parfaitement leur épingle du jeu en
2030 avec des effectifs largement à la hausse (respectivement
à + 40 %, + 20 %, + 13 % …. Des spécialités « nouvelles »
comme l’endocrinologie, ou antérieurement délaissées comme
la neurologie, apparaissent potentiellement bénéficiaires
de l’opération avec des hausses d’effectifs confortables
(respectivement 24 % et 47 %) … Le record de l’inflation
annoncée étant promis à la santé publique qui bénéficie à la
fois des faveurs de la tutelle et des étudiant(e)s
Outre la rhumatologie, l’inverse apparaît vrai de spécialités qui
avaient fait le plein sur les générations de « soixante-huitards »
comme la psychiatrie, la gastro-entérologie, la dermatologie,
… promises à leur tour à une catastrophe annoncée avec des
pertes d’effectifs à deux chiffres ! La médecine interne se retrouve
également dans cette situation pour des raisons inconnues et, en
fait, sans doute mal maîtrisées par les autorités compétentes :
université, académie de médecine, sociétés savantes … Le cas
de la médecine du travail, promise à une véritable « saignée »
avec la disparition annoncée de 2 praticiens sur 3, la met dans
une situation désespérée, une réforme en gestation promettant
la surveillance des « travailleurs » à la médecine générale, à
l’instar de ce qui se pratique dans nombre de pays d’Europe.
Que dire du cas de la Rééducation Fonctionnelle … sinon
que cette spécialité souffre à la fois d’un déficit d’identité/
notoriété et/ou de « positionnement » … En tout cas de défense
spécifique.
Complication supplémentaire pour les responsables de la
profession qui doivent anticiper : en perdant le tiers de ses
ressources humaines, la rhumatologie sera simultanément
confrontée à des besoins supplémentaires : + 10% de la
population et, surtout, + 20% de la population âgée de 60 ans
et plus !
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Nombre de
médecins en 2006
Nombre de
médecins en 2030
Evolution (en%)
2030/2006
Médecine Générale
103 939
104 59
+ 0,6
Anesthésie-réanimation
10 101
9 602
- 4,9
Biologie médicale
2 677
2 448
- 8,6
Gynécologie-obstétrique
5 155
5 816
12, 8
Médecine du Travail
6 139
2 353
- 61, 7
Pédiatrie
6 655
7 976
+ 19, 9
Psychiatrie
12 946
11 891
- 8,1
Santé Publique
1 576
2 313
+ 46,8
Cardiologie
6 055
5 832
- 3,7
Anatomo-cytologie pathologique
1 512
1 230
- 18,7
Dermatologie-vénérologie
4 005
2 717
- 32,2
Endocrinologie
1 507
1 870
+ 24, 1
Gastro-entérologie
3 297
2 882
- 12, 6
Médecine interne
2 384
2 094
- 12, 2
Neurologie
1 814
2 674
+ 47, 4
Pneumologie
2 578
2 085
- 19, 1
Radiologie
8 414
7 592
- 9, 8
Rééduc. & réadapt. fonctionnelle
1 778
940
- 47, 1
Rhumatologie
2 549
1 790
- 29, 8
Chirurgie
11 043
15 454
39, 9
Ophtalmologie
5 565
3 590
- 35, 5
Otorhinolaryngologie (ORL)
2 912
2 369
- 18, 7
207 758
205 593
- 1, 0
Spécialités chirurgicales
Ensemble
Les régions « excédentaires » mises au rang des
actuelles « déficitaires »
Autre nouvelle intéressante extraite de l’exercice de prospective
de la DREES : la géographie des soins est également gagnante à
long terme. Les deux auteures rejoignent en cela une observation
empirique également réalisée « sur le terrain » (voir l’Ile de
France, en rubrique de « brèves ») selon laquelle les régions
antérieurement « sous-dotées » en médecins sont celles que la
décrue démographique annoncée aura tendance à épargner.
Ultime remarque à propos de ce tableau : la situation de précarité
relative reconduite, voire aggravée dans la grande couronne
francilienne : Champagne-Ardenne, Picardie, Haute-Normandie,
Centre, Bourgogne qui, malgré ce scénario « volontariste » de
résorption des inégalités territoriale, restent les plus démunies en
ressources cardiologiques. Les futurs « déserts » se trouveront
donc dans un rayon de 100 à 300 kilomètres de la capitale !
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Les régions gagnantes et les autres
Nbre de médecins
Densité médicale
(pour 100 000)
Evol. (en %) 2030/2006
En 2006
En 2030
En 2006
En 2030
Du
Nbre de
médecins
De la
popula.
De la
densité
Alsace
6101
5802
333
280
- 4,9
13,2
-16
AntillesGuyane
2 337
2782
219
196
19
32,8
-10,3
Aquitaine
10694
12139
343
339
13,5
14,8
-1,2
Auvergne
3921
4320
294
325
10,2
-0,5
+ 10,8
BasseNormandie
4000
4569
275
309
14,2
1,8
+ 12,2
Bourgogne
4 565
4070
280
252
-10,9
0,9
-10,0
Bretagne
9258
11586
300
333
25,2
12,9
10,9
Centre
6627
6160
264
232
-7,0
5,8
-12,2
ChampagneArdènnes
3750
3737
281
297
-0,3
-5,7
+5,7
Corse
910
668
326
212
-26,6
12,7
-34,9
Franche-Comté
3356
3971
292
334
18,3
3,3
14,6
HauteNormandie
4857
4916
268
266
1,2
2,0
-0,7
Ile-de-France
46144
37132
402
299
-19,5
8,4
-25,8
LanguedocRoussillon
9040
8274
354
248
-8,5
30,5
-29,8
Limousin
2415
2415
332
327
0
1,6
-1,6
Lorraine
6834
7303
292
322
6,9
-3,0
10,2
Midi-Pyrénées
9668
9132
348
272
-5,5
20,6
-21,7
Nord-Pas de
Calais
11770
11651
291
287
-1
0,3
-1,3
Pays de la
Loire
9392
11408
273
287
21,5
15,3
5,3
Picardie
4814
4778
255
248
-0,8
2,2
-2,9
PoitouCharentes
4998
6296
291
336
26
8,9
15,7
PACA
19286
16821
400
298
-12,8
17,2
-25,6
Réunion
2079
2573
262
249
23,8
30,5
-5,1
Rhônes-Alpes
19698
21448
326
307
8,9
15,6
-5,8
Ensemble
206514
203953
327
292
-1,2
10,5
-10,6
Attention cette carte concerne l’ensemble du corps médical ; les auteurs n’ont pas poussé l’exercice jusqu’à l’analyser par
spécialité.
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Les 3 failles de la prospective
Voilà donc, grossièrement rapportées, les grandes conclusions
de l’étude DRESS/Prospective 2030. On a déjà eu l’occasion
de souligner les lignes de faille de cette projection fondée sur
le seul prolongement des tendances du moment. Trois types de
considérations viennent percuter ce bel édifice intellectuel :
1) Il ne tient aucun compte de la sociologie médicale :
trois caractéristiques qualifient la génération aujourd’hui en
formation :
- la féminisation : aujourd’hui 18 % du « corps » cardiologique,
mais déjà 33 % de la classe d’âge 35-40 ans , et 55 % de
l’effectif de troisième cycle … L’expérience et la statistique
objectivent la « sous-activité professionnelle » des consœurs,
du moins en début de carrière, majoritairement préoccupées
par leur vie familiale lorsque le conjoint peut lui-même
satisfaire aux obligations alimentaires du foyer ;
- la nouvelle « culture professionnelle » des jeunes générations
souvent moins préoccupées de leur carrière que de leur
qualité de vie, et singulièrement économes de leur temps de
travail.
2) Le scénario tendanciel reste, pour l’instant, imperméable au
volontarisme politique. Or il est évident qu’on peut difficilement
imaginer que la classe dirigeante reste « inerte » devant la
problématique posée : on a du mal à imaginer que la capitale
puisse concevoir, sans réagir, de se voir vidée du quart de
ses ressources médicales ; encore plus de peine à penser que
71
l’on pourrait assister sans mot dire à la pénurie d’anatomopathologistes compte tenu de la priorité concédée au cancer. On
aimerait enfin voir réalisé le pronostic d’un retour à son niveau
actuel de la spécialité de médecine générale. Mais, encore une
fois, l’expérience prouve qu’il y faudra plus qu’un articulet de
texte de loi redéfinissant la notion de soins de premier recours,
plus qu’une clef de répartition avantageuse des internes, et sans
doute plus qu’une régulation administrative des installations
pour restaurer l’attractivité de la médecine générale.
3) Enfin, il trouve ses limites dans la rhétorique politique
actuelle, peu favorable au libéralisme en médecine. Le « lièvre
» vient d’être levé sans susciter trop de réactions par Michel
Legman, président du Conseil national de l’Ordre : 90 % des
inscrits de l’exercice 2008 ont littéralement « fui » l’installation
libérale ! Entre une réforme littéralement « subie » et un
sentiment de harcèlement largement partagé par les praticiens
concernés, l’exercice libéral a beaucoup perdu de son lustre
dans la jeune génération entrée en université au milieu des
années 90. Quand la question ne se posait même pas aux
yeux de la précédente aujourd’hui quinquagénaire. Celle qui
constituera la « force vive » de la génération 2030 n’est pas
encore entrée en PCEM1… Peut-être sera-t-elle plus sensible
aux arguments de ses grands-parents que de ses parents ?
Comment ne pas terminer sur une autre citation ? Celle de Sir
Winston Churchil est toujours d’actualité : « Un bon politicien
est celui qui est capable de prédire l’avenir et qui, par la suite,
est également capable d’expliquer pourquoi les choses ne se
sont pas passées comme il l’avait prédit. »
Les inquiétudes du président de l’Ordre pour l’exercice libéral
Président du Conseil national de l’Ordre des médecins, Michel Legman était l’hôte de la récente conférence inaugurale du
MEDEC, le salon annuel de médecine générale, dont le thème était « Démographie médicale : où va-t-on ? ».
Avant de pointer ce qui lui apparaît le vrai problème, à savoir la désaffection croissante des jeunes pour la médecine
libérale, il aussi tenu à relativiser l’état des effectifs aujourd’hui opérationnel sur le terrain du soin : « Certes il y a 260 000
médecins inscrits au Tableau, a-t-il expliqué, mais il convient de retrancher de ce chiffre les 38 000 retraités, les 4100 retraités
partiellement actifs, les 6282 temporairement sans activité et les 10 000 remplaçants. Les médecins en activité régulière ne
sont donc plus qu’environ 200 000 » …
Pour autant la question la plus préoccupante aux yeux du président de l’Ordre est donc la fuite de l’exercice libéral.
C’est en 1987 qu’apparemment l’exercice libéral est devenu minoritaire en France avec une domination du salariat sous
l’effet, surtout, du salariat hospitalier entré en vigueur avec la réforme Debré de 1958. En 2009, pour 100 médecins qui
s’inscrivent à l’Ordre, 66 sont salariés, 9 sont libéraux et …. 25 se déclarent « remplaçants ». Le mouvement touche d’abord
la médecine générale : 84 % des effectifs inscrits sous ce statut sont en effet des généralistes.
Le recours aux médecins étrangers trouve également ses limites, du moins pour pourvoir aux « déficits » des régions en voie de
désertification. Le président de l’Ordre a ainsi souligné que sur les 1160 médecins roumains installés sur le territoire national,
89% sont salariés employés dans des zones « déjà bien dotées ».
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72
industrie : dernières nouvelles
ActuAlisAtion de lA prise en
chArge de l’ostéoporose
il ne tient pas compte des facteurs de qualité osseuse. Enfin, s’il
fournit un chiffre de cotation du risque, il apparaît comme difficile
d’utiliser celui-ci pour la décision thérapeutique dans la pratique
quotidienne.
Les nouvelles perspectives dans l’évaluation du risque fracturaire ont
été présentées le Pr Bernard CORTET (Lille). Il a rappelé les résultats
d’une récente étude, intéressant 450 médecins généralistes, et
3097 patientes ostéoporotiques ménopausées, traitées ou non.
1053 d’entre elles ont répondu au questionnaire qui leur avait
été adressé, et 588 ont rempli un carnet de suivi pendant 3 mois.
Elles avaient un âge moyen de 70 ans, avec une date de survenue
de la ménopause vers 50 ans. L’ancienneté du diagnostic était
de 6 ans en moyenne, avec une diminution de la taille depuis la
ménopause de -3.7 cm pour 5 % d’entre elles, l’indice de masse
corporelle était inférieur à 19, et 11 % présentaient une obésité.
Le Pr Érick LEGRAND (Angers), a rappelé les modalités de survenue
de l’ostéoporose et ses spécificités. Le pronostic de l’ostéoporose
est grevé par la survenue de fractures, extrêmement fréquentes,
survenant tous sites confondus chez 39 % des femmes et 13 % des
hommes atteints par l’affection, et plus fréquentes après 65 ans.
Par ailleurs, le pronostic de ces fractures est mauvais : après une
fracture de l’ESF, 20 % des patients décèdent dans l’année, contre
7 % des témoins ; en outre, 50 % des survivants ne retrouvent pas
leur autonomie. A partir de 75 ans, le taux de récidive après une
fracture est dans les 5 ans de 36.4 % chez les hommes et 92.4
% chez les femmes. Une récidive sur 5 survient dans l’année qui
suit la première fracture. Le coût de l’ostéoporose est énorme, en
raison du nombre considérable de jours d’hospitalisation induits
par la maladie. Il existe pourtant de nombreux traitements variés
et efficaces, comme en témoigne un certain nombre d’études
randomisées, bien réalisées, sur de grands effectifs, et qui attestent
souvent d’un taux de réduction de fracture de 40 à 65 %.
Communication des Laboratoires ROCHE et GSK
MEDEC, Paris, 11 mars 2009
Lors de la consultation 97,4 recevaient un traitement pour leur
ostéoporose, en général un bisphosphonate à prise hebdomadaire.
Parmi les patientes diagnostiquées sur fracture, 57,7 % présentaient
1 fracture, 27 4 % présentaient 2 fractures, 14,9 % présentaient
3 fractures et plus. Les fractures vertébrales étaient présentes dans
51,7 % des cas, les fractures du poignet dans 40,5 %. Dans cette
étude, l’observance était meilleure pour les formes à administration
hebdomadaire que pour les formes à administration journalière.
Un autre essai avait pour but de décrire le profil des femmes
ménopausées ostéoporotiques et traitées depuis moins de 6 mois,
en évaluant les variations des modalités de prise en charge selon
que le médecin était rhumatologue, gynécologue ou généraliste.
Pour être incluses, les femmes devaient être adultes, ménopausées
ou non, ayant subi une DMO ou ayant présenté 6 mois avant
l’inclusion une fracture non liée à un traumatisme majeur ou un
cancer. Cette étude s’est terminée le 31 avril 2008. Les médecins
généralistes ont inclus 809 patients, les rhumatologues 317 et les
gynécologues 175. L’âge moyen de survenue de la ménopause
était de 49,7 ans et l’ancienneté de celle-ci était en moyenne
de 16,5 ans. Le pourcentage de patientes ayant subi une
ostéodensitométrie dans les 6 derniers mois était de 80 % pour
les généralistes, 93 % pour le rhumatologue et 95 % pour les
gynécologues. La disparité est plus grande en ce qui concerne la
pratique de radiographies osseuses : MG 51 %, rhumatologues
61 % gynécologues 17 %. Pour le bilan biologique, les chiffres
respectifs sont 75 %, 88 %, et 43 %. 85 % des patientes reçoivent
un traitement vitamino-calcique, une supplémentation de calcium
est systématiquement administrée dans 4 % des cas, en vitamine D
dans 5,3 % des cas et en association vitamino-calcique, dans
90 % des cas. Là encore l’observance médicamenteuse varie en
fonction de la fréquence d’administration du bisphosphonate :
58 % s’il est administré tous les jours, 63 % en cas de prise
hebdomadaire, et près de 80 % pour une prise mensuelle.
L’estimation du risque fracturaire, fondamentale pour l’avenir des
patientes, se base classiquement sur un cortège de facteurs tels que
l’âge, les antécédents de fractures après 50 ans, la mesure de la
DMO, les antécédents familiaux, la corticothérapie, un IMC bas, une
accentuation du risque de chute (marche défaillante, diminution de
l’acuité visuelle,...). Un médecin britannique, le Dr John A KANIS
a établi un test (le FRAX) permettant d’évaluer le risque fracturaire,
à partir de questionnaires remplis par les patientes, où chaque
item fait l’objet d’une cotation. Son emploi ne fait que débuter,
mais l’on sait déjà quels sont ses avantages et ses inconvénients :
il a l’intérêt d’être un outil simple, permettant une quantification
du risque fracturaire sous forme d’un chiffre, et il est applicable à
la population française. En revanche, il est très consommateur de
temps lors de la consultation, et probablement incomplet puisque
certains facteurs de risques ne sont pas pris en compte; par ailleurs,
il ne fournit pas de données spécifiques sur le disque vertébral, et
Quand faut-il débuter le traitement médicamenteux ? Pour en décider,
il importe de se référer au résultat de la DMO, à corréler avec un
certain nombre d’autres paramètres, et plus particulièrement le site
fracturaire. La notion d’une fracture vertébrale ou d’une fracture de
l’extrémité supérieure du fémur, avec un T-score< à -1, par exemple,
impose le traitement. En cas de fracture périphérique, celui-ci sera
décidé si le T-score est inférieur à -2. En absence de fracture, et en
absence de facteur de risque, le traitement sera décidé si le T-score
est inférieur à -3, à -2,5 s’il existe un facteur de risque. En tout
état de cause, une enquête méthodique s’impose, pour préciser
quels facteurs peuvent grever le pronostic, en tenant compte des
données de la clinique (perte de poids, asthénie, fébricule, âge
élevé, lésions cutanées, atteinte viscérale ou neurologique), et
de la biologie (calcémie, phosphorémie, phosphatases alcalines,
créatininémie, hémogramme, électrophorèse des protéines, CRP,
dosage de la vitamine D).
Il faut savoir détecter les signes d’alerte : femme ménopausée,
homme<70 ans, signes généraux et neurologiques, cancer
associé, anomalie de la CRP et de l’électrophorèse, hypercalcémie
ou hypocalcémie, fractures en cascade à brève échéance,…
chaque fracture augmentant le risque de survenue de fractures
supplémentaires. Dans tous les cas, le bilan radiographique
s’impose, qui permettra de faire le point sur l’étendue des lésions.
5 propositions pour améliorer la prise en charge de
l’ostéoporose :
1. La décision doit être prise dans le calme, après 2 consultations,
en tenant compte des facteurs de risque cliniques, du résultat de
la densitométrie et de la présence ou non de fractures. Celles-ci
doivent être activement recherchées au moyen de radiographies
adéquates, devant toute douleur rachidienne même banale après
55 ans, devant une perte de taille de 3 cm au moins par rapport
à celle connue à 20 ans, ou devant une réduction de taille de 2
cm entre deux consultations. Les recommandations de l’AFSSAPS
publiées en janvier 2006 indiquent les différentes conduites à tenir
en fonction de la présence de fracture ou de facteur de risque,
selon les résultats de la DMO. Si cet examen ne peut être réalisé, il
faut traiter à coup sûr les malades présentant une fracture de l’ESF
et les patients présentant une fracture vertébrale indiscutable sur
les clichés.
2. Il faut parfaitement identifier les patients prioritaires : fracture
de l’ESF, en raison de l’accroissement de la mortalité, et fracture
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industrie : dernières nouvelles
vertébrale, en raison de l’importance du handicap qu’elle induit.
Secondairement, retenir les patients avec une fracture périphérique,
en raison du risque de récidive, et les patients avec une DMO basse
et des facteurs de risque, afin de prévenir si possible la première
fracture. Si le médecin est convaincu, le patient le saura et prendra
son traitement.
3. Il faut améliorer les connaissances du patient, expliquer la maladie
avec des mots simples, donner le résultat de la densitométrie en
s’assurant que le malade a compris ce que celui-ci signifie. Il faut
également préciser que le traitement sera long, mais, confirmer
qu’il améliorera la solidité osseuse s’il est correctement pris, et qu’il
réduira le risque de fracture. Informer sur la durée du traitement, la
manière dont il doit être organisé, les objectifs thérapeutiques et les
effets indésirables éventuels est indispensable.
4. Interroger les patients sur leur style de vie et leurs attentes permet
de choisir au mieux le traitement adéquat : s’il existe des symptômes
climatériques, préférer le THS ; en cas de cancer du sein, prescrire
le raloxifène. À la patiente active, on conseillera un bisphosphonate
à administration mensuelle, et une forme injectable à la patiente
oublieuse : la persistance des femmes sous ibandronate mensuel
est, par exemple, meilleure à un an.
5. Il est impératif de programmer des consultations en fixant les
rendez-vous à l’avance : à 3 mois, vérification de la tolérance
du traitement et information du patient, à 6 mois, vérification de
l’observance, à 12 mois contrôle de l’observance, de la tolérance
et de l’efficacité (absence de fracture, mesure de la taille, etc...).
Prévoir ultérieurement une consultation annuelle pour faire le point
de l’ostéoporose. A chaque consultation, l’observance doit être
évaluée, ce qui peut être fait à l’aide de questions simples : quel jour
prenez-vous votre traitement ? À quelle heure ? Le prenez-vous avec
votre café du matin ? Avez-vous cessé votre traitement en raison de
troubles digestifs ? Vous arrive-t-il de l’oublier? Avez-vous confiance
en ce traitement ? … Si l’observance est moyenne ou mauvaise, c’est
peut-être que le malade a mal compris l’enjeu, dans ce cas il suffira
de recadrer l’indication. S’il s’agit uniquement d’une tendance à
l’oubli, il faut lui proposer des outils : montre, calendrier, carnet de
suivi, et peut-être privilégier la voie injectable. S’il existe plusieurs
raisons plus ou moins associées, telles que difficultés personnelles
ou familiales, comorbidités, troubles digestifs ou autres, conseiller
également la voie injectable. Un traitement efficace sera toujours
dépendant de la qualité de la relation et du dialogue médecinmalade.
AnAlyse des données de
tolérAnce à 10 Ans de
l’AdAlimumAb
Un communiqué des Laboratoires Abbott
Les laboratoires rapportent un article paru début 2009 dans ANNALS
of the RHEUMATIC DISEASES®, signé par G.R. BURMESTER ** et
coll. (Berlin), et publiant les résultats d’un travail sur la sécurité
d’emploi de l’adalimumab dans la polyarthrite rhumatoïde et dans
cinq autres maladies inflammatoires.
Adalimumab a été le premier anticorps monoclonal anti TNF
d’origine humaine, administré pour la première fois lors d’une
étude clinique en 1997. Le TNF alpha joue un rôle important dans
la pathogénie de plusieurs maladies inflammatoires d’origine
immunitaire. 3 molécules ont montré leur efficacité dans ce type
d’affection : adalimumab, etanercept, infliximab. Les trois sont
indiqués dans la PR, l’arthrite psoriasique, la SPA, et le psoriasis
73
cutané. Adalimumab et infliximab sont indiqués également dans la
maladie de Crohn ; adalimumab et etanercept sont indiqués dans
l’arthrite juvénile idiopathique.
À partir de 36 essais cliniques effectués dans ces six affections, et
concernant 19 041 patients traités par adalimumab, a été calculé,
pour 100 patients/année, le nombre d’événements indésirables
sérieux apparus depuis le premier jour de traitement jusqu’à 70
jours après la dernière dose administrée. Le taux de survenue
d’affections malignes a été établi en utilisant les bases de données
spécifiques. Le taux de mortalité a été calculé à partir des données
de la World Health Organization.
Dans la polyarthrite rhumatoïde, le taux des événements indésirables
sérieux est resté stable au cours du temps. Pour les autres affections,
(arthrite psoriasique, la SPA, le psoriasis, la maladie de Crohn, le
psoriasis cutané, l’arthrite juvénile idiopathique), il était similaire
ou légèrement inférieur à celui relevé pour la PR. L’incidence
des affections malignes sous traitement était celle attendue pour
la population générale ; de même, le taux de mortalité pour les
malades traités par adalimumab n’a pas été supérieur au taux de
la population générale.
Ainsi, avec 10 ans de recul, l’expérience clinique vécue avec
l’adalimumab pour 6 maladies inflammatoires différentes, où le
produit a été démontré comme particulièrement efficace, confirme
l’intérêt de son profil de tolérance.
** E-mail : [email protected]
du nouveAu chez gibAud :
lA ceinture lombogib® underweAr
Un communiqué de presse des Laboratoires Gibaud, 1er avril 2009
Compte tenu de l’importance du mal de dos, et plus particulièrement
de la lombalgie, le marché des ceintures de soutien lombaire est
le premier en orthopédie, avec plus d’1 million d’unités vendues
en 2008. Les motifs de prescription d’une ceinture, si l’on pose la
question aux patients, sont multiples : soulagement du mal de dos,
maintien du rachis avec un sentiment accru de sécurité, aide en cas
d’efforts inévitables tant au cours de l’exercice de la profession que
des activités de loisirs. De ce fait, il est nécessaire qu’une ceinture
soit fine et légère, afin qu’on puisse la porter sous les vêtements,
douce, et confortable,
La ceinture LOMBOGIB® Underwear développée par Gibaud
répond parfaitement à ces impératifs : elle est fabriquée dans un
tissu breveté (AERALIS®), utilisé en monocouche, particulièrement
léger plus que la ceinture est en moyenne 25 % plus légère que
celles de la concurrence. La face extérieure est en coton résistant, la
face intérieure en microfibres, afin d’assurer une douceur au porter
et une évacuation rapide de la transpiration. Le tissu est travaillé en
utilisant des zones de nervosité différentes, afin d’assurer le meilleur
confort, grâce également à une découpe anatomique spécifique
selon que la ceinture est destinée à un homme ou une femme.
Le baleinage en forme de V fait converger l’action vers la charnière
lombo-sacrée et apporte un renfort mécanique dans le bas du dos,
zone à risque. LOMBOGIB® est disponible en plusieurs tailles
(5 pour l’homme, 6 pour la femme) et bénéficie d’un tarif de
remboursement sur la base de 55,86 euros.
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industrie : dernières nouvelles
vu, lu, entendu Aux Journées
de rhumAtologie d’Aix-les-bAins
30 mars au 3 Avril 2009
Grande diversité dans les communications présentées cette année à
Aix-les-Bains : ci-dessous, quelques données nouvelles ou originales
qui paraissent dignes d’être rapportées.
Dans l’éventail des cytokines impliquées dans les processus
inflammatoires, l’IL 23 agit comme un précurseur de l’IL 17, cytokine
pro inflammatoire à l’origine de la production de molécules telles que
IL 6, IL 1, TNF, NOS 2 et chemokines d’induction de l’inflammation.
IL 23 est présente à des taux élevés dans la PR, la SPA, et in situ dans
les lésions du psoriasis et des entéro-colopathies inflammatoires. Elle
pourrait représenter le chef d’orchestre des maladies inflammatoires
rhumatologiques. L’intérêt est que l’IL 23 peut être bloquée par un
anticorps recombinant d’origine humaine, et donc à considérer
comme une cible thérapeutique d’importance majeure.
(D. WENDLI NG, Besançon) .
Comme la PR, la SPA fait aujourd’hui partie des maladies
inflammatoires traitées préférentiellement par anti TNF. Les critères
de choix ne sont pas, en revanche, strictement définis, et il n’existe
aucune recommandation officielle sur le sujet. Une équipe lilloise a
tenté de les préciser par une étude rétrospective de SPA avec un suivi
de 6 mois minimum. 216 patients ont été inclus, à savoir des SA, des
rhumatismes psoriasiques, des sacro-iliites, et des atteintes associées
aux inflammations intestinales. En première intention, l’infliximab est
prescrit dans 35% des cas, l’étanercept dans 52%, et l’adalimumab
dans 13%. Le choix se fait dans 70% des cas en fonction de la
préférence du patient et/ou du prescripteur. En cas d’antécédents
infectieux, l’etanercept est préféré ; en cas d’antécédents d’uvéites,
infliximab et adalimumab sont prescrits. Le taux d’arrêt est légèrement
plus élevé avec infliximab, en raison de réactions systémiques plus
fréquentes. Pas de différence entre les 3 molécules pour les causes
d’arrêt non toxiques. (P.PHILIPPE et coll., Lille)
L’hémangiothéliome est une tumeur cutanée maligne d’origine
vasculaire, avec un potentiel élevé de gravité en raison du risque de
rechute et de métastases ganglionnaires, pulmonaires ou hépatiques.
Un cas a été rapporté à Lyon après un traitement par etanercept,
prescrit pour une PR avec un excellent résultat. Une exérèse large a
limité l’extension, mais l’arrêt de l’anti TNF a induit une rechute de
la PR. Ce type de cancer n’a jamais été signalé sous biohérapie.
Le suivi est en cours. (J.P. LARBRE et coll., Pierre-Bénite)
Une fibromyalgie (FM) associée à une PR peut constituer un facteur de
gêne au suivi de l’arthrite rhumatoïde. Une étude prospective, sur 182
patients présentant l’association FM-PR, montre la limitation de valeur
du DAS>28, que dans ce cas l’on ne peut évaluer correctement. La
sévérité de la PR est constamment surestimée. Pourtant, la présence
d’une FM n’est pas un facteur de gravité de la PR : elle aurait, au
contraire, un rôle protecteur (lésions radiographiques moindres).
(A. GAGNARD et coll., Pierre Bénite)
Une atteinte arthrosique localisée, telle une gonarthrose, cache
probablement souvent une arthrose généralisée. Une étude conduite
sur 452 patients recrutés dans un essai thérapeutique pour une
gonarthrose (définie selon les critères ACR) a mis en évidence une
forte prévalence de la polyarthrose, souvent méconnue en raison
de critères de diagnostics spécifiques, mais peu sensibles. La prise
en compte des antécédents familiaux et du caractère symétrique de
l’atteinte devrait augmenter leur sensibilité. (B. FORESTIER et coll.,
Aix-les Bains)
L’insuffisance ou la carence en vitamine D, fréquente chez les
femmes souffrant d’ostéoporose post-ménopausique, mais également
fréquente dans la population générale, induit un hyperparathyroïdisme
secondaire, pouvant être responsable d’une hypoparathyroïdie
fonctionnelle. Une étude a été réalisée chez 239 femmes, présentant
une fracture non vertébrale survenue après un traumatisme minime.
Elle a mis en évidence une fréquence significativement plus élevée
de l’hypo-parathyroïdie fonctionnelle dans cette population. Elle ne
suggère pas que ce profil métabolique ait un effet protecteur sur la
survenue de ces fractures. La valeur seuil du taux de vitamine D (30
ng/ml) doit-elle être revue à la baisse chez ce type de malades ?
(A.AMOUZOUGAN et coll., Saint Etienne)
Le spectre de la survenue d’une ostéonécrose de la mâchoire (ONM)
planant depuis quelques années sur les traitements de l’ostéoporose
par les bisphosphonates, les auteurs se sont livrés à une revue
systématique des cas rapportés dans la littérature (2003 à 2007,
langue anglaise et française).1243 cas ont été répertoriés, dont
1175 après un traitement par bisphosphonate. 93% sont décrits
avec les formes injectables, mais 93 % des patients atteints souffrent
d’une pathologie maligne. Lorsque le diagnostic est celui d’une
simple ostéoporose, le taux des malades atteints ne dépasse pas 6%.
La localisation préférentielle est la mandibule, avec un délai moyen de
28 mois. 265 cas sont rapportés avec le zoledronate IV. Ces données
ne doivent pas alarmer les patients, qui ont besoin d’être informés
et rassurés. Ceci n’empêche pas de recommander des mesures
préventives durant le traitement ; hygiène bucco-dentaire, examen
régulier par un dentiste ou un stomatologiste, traitement sans délai
en cas de survenue d’affections locales. La décision de prescription
devrait se faire de manière multidisciplinaire, après évaluation du
rapport bénéfice-risque. (A.SIMON et coll., Limoges)
On parle assez peu de la chondrocalcinose articulaire. Une
communication a fait le point sur l’actualité de cette maladie.
Ses caractéristiques cliniques sont connues : envahissement des
articulations par des cristaux de pyrophosphate de calcium.
L’hyperparathyroïdisme, l’hémochromatose, l’hypomagnésémie
(néphropathies, malabsorption, diurétiques) constituent des facteurs
aggravants. Les atteintes siègent surtout aux articulations des membres,
tibio-tarsiennes, genoux, métacarpophalangiennes, épaules,…),
mais aussi au rachis, notamment au niveau du ligament transverse de
l’atlas (« dent couronnée »). Au niveau du rachis lombaire et dorsal,
l’atteinte prend la forme d’une spondylodiscite érosive. Le diagnostic
est confirmé par l’examen du liquide synovial, où les cristaux sont
présents. Le traitement passe par la correction éventuelle des troubles
métaboliques. Le traitement des manifestations inflammatoires recourt
classiquement à la colchicine aux AINS, ou aux corticoïdes
intra-articulaires ; plus rarement sont indiqués les corticoïdes
per os ou IM. Toutefois, on a tendance à employer de plus en
plus les mêmes traitements que dans l’arthrite rhumatoïde, en raison
du caractère hautement inflammatoire des poussées : méthotrexate,
inhibiteurs de l’IL 1 dans certains cas difficiles. (P.A. GUERNE,
Genève)
La densitométrie peut-elle aider à la prévention des récidives des
fractures du poignet et de l’extrémité supérieure du fémur ? Une étude
prospective réalisée à Reims avait pour but de cibler et traiter les
patients à risque, tout en déterminant la prévalence de l’ostéoporose
au décours d’une fracture du poignet ou de l’extrémité supérieure
du fémur (ESF). 45 patients, dont 38 femmes et 6 hommes, d’âge
moyen 65 ans pour les femmes, et 80 ans pour les hommes ont
été inclus. Il a été relevé 22 fractures de l’ESF, et 23 fractures du
poignet. La moyenne des facteurs de risque chez les femmes était
de 2,1, chez les hommes de 2,3. Une ostéodensitométrie a été
pratiquée chez tous les patients inclus, sur 3 sites de mesures : rachis
lombaire, 38 patients, ESF, 42 patients, extrémité inférieure du
radius, 3 patients. Les traitements classiques ont été poursuivis
: bisphosphonates, raloxifène, tériparatide, ranélate de strontium,
traitement vitamino-calcique. L’âge de survenue est concordant
avec celui décrit dans la littérature : fracture de l’ESF après la 7ème
décennie, du poignet entre 50 et 60 ans. Il en va de même pour les
facteurs de risque, similaires à ceux retrouvés dans d’autres études.
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Ce travail a permis de mettre en évidence des lacunes dans la
prise en charge de l’ostéoporose : moins de 50 % des patients sont
traités après une première fracture de fragilité. Pour 41 patients sur
45 est posée l’indication thérapeutique théorique, en raison d’une
ostéopénie ou d’une ostéoporose fracturaire qu’il faudra rechercher
en centre spécialisé, avec pratique ou non de la densitométrie. La prise
en charge du traitement doit se faire de manière multidisciplinaire
(traumatologue, gériatre, généraliste, orthopédiste,…). Dans la
mesure du possible, tenter d’éviter les chutes par une éducation
spécifique du patient. (C.VAROQUIER et coll., Reims)
Classiquement, en dehors des examens radiographiques parfois
insuffisants, le meilleur moyen d’asseoir le diagnostic d’arthropathie
microcristalline est la ponction et l’analyse du liquide articulaire.
Aujourd’hui, l’échographie par ultra-sons est susceptible de fournir
une aide précieuse. Elle est en mesure de détecter précocement les
érosions et les concrétions, elle permet d’en surveiller l’évolution
(mesure de la dimension des synovites et tophus), et elle constitue
un guide performant pour les ponctions. (D.GEORGESCU et coll.,
Echirolles)
La DEXA ne sert pas seulement à la mesure de la DMO. Elle aide
également à apprécier l’architecture de l’os, laquelle constitue un
facteur de risque d’ostéoporose indépendant de la DMO. A partir
des données de la DEXA, on calcule un MEF (Modèle Elément Fini),
qui intègre des informations sur la densité et la géométrie de l’os
(technologie TBS, Trabecular Bone System). Un index IFR établi à
partir du MEF complète les données de la DMO par la mesure de
la largeur et de la longueur du col fémoral, de la section du col,
de l’angle cervico-diaphysaire, du diamètre de la tête fémorale.
Toutefois, les logiciels assurant cette évaluation architecturale ont
encore besoin d’être testés et validés. Ils pourraient également faire
l’objet d’améliorations : diminution de la taille du pixel, obtention
d’images en 3D plus fines permettant de mieux apprécier le risque
fracturaire. L’utilisation optimale en clinique reste à définir. (S.KOLTA,
Paris).
De nouvelles molécules apparaissent pour le traitement de la
maladie goutteuse, et une revue des modalités de la prise en
charge de la goutte a été présentée. Des recommandations ont
été publiées par l’EULAR en 2005, qui précisent la stratégie à
adopter : par exemple, l’article 1 recommande une personnalisation
du traitement en fonction du taux d’uricémie, des antécédents de
crises de goutte et des signes radiographiques. L’article 2 évoque la
nécessité d’un régime alimentaire adapté, d’une perte de poids, et
d’une limitation de la consommation d’alcool. Les caractéristiques
du régime sont désormais très précisément définies. L’article 3
s’attache au traitement des comorbidités et des facteurs de risque,
tels que l’hyperlipidémie, l’hypertension, l’hyperglycémie, l’obésité
et le tabagisme. Le traitement médicamenteux est basé sur les
hypouricémiants (dissolution des cristaux d’acide urique, maintien
d’un taux sanguin <360 µmoles/l, soit 60 mg par litre). L’allopurinol,
même s’il présente quelques inconvénients, reste le traitement le plus
approprié, débuté à 100 mg, à augmenter progressivement selon les
besoins. Un nouveau venu, le fébuxostat (Adenuric®) est un inhibiteur
de la xanthine-oxydase. Les uricosuriques, comme le probénécide et
la sulfinpyrazone peuvent constituer une alternative à l’Allopurinol,
sauf en cas de lithiase urinaire. La benzbromarone ou Desuric®,
considérée comme plus efficace que l’Allopurinol, a été retirée du
commerce en raison de son hépatotoxicité. Enfin, l’azathioprine,
l’allopurinol, les AINS sont contre-indiqués chez les transplantés,
auxquels on prescrira de préférence de la colchicine, selon l’état de
la fonction rénale. (G.CHALES, Rennes)
Quels seront les médicaments de l’ostéoporose disponibles dans
un futur proche ? Au raloxifène, seul représentant actuel de la
famille des SERMS, s’ajouteront le besedoxifène, et le lasofoxifène,
tous deux efficaces, apportant en plus une diminution du risque
75
de cancer du sein, mais aussi la possibilité de quelques accidents
thrombo-emboliques et des bouffées de chaleur. Issus d’autres voies
de recherche, seront utilisés les inhibiteurs d’acidification (diphylline)
et de cathepsine (odanacatib, agissant sur la résorption osseuse).
Le denosumab appartient à la famille des biothérapies, agit de
manière positive et particulièrement rapide sur la DMO vertébrale et
périphérique, avec un effet anti fracturaire marqué : -68 % au rachis,
-40 % au col fémoral, -20 % au radius. Il devrait constituer un recours
thérapeutique, avec une prescription de seconde intention, en cas
d’échec des thérapeutiques classiques.
lA presse médicAle professionnelle
plébiscitée, d’Après un Article du numéro
de mArs de lA revue « phArmAceutiQues »
Si pour 51 % des généralistes, et 44 % des spécialistes, la visite
médicale constitue le moyen privilégié de mise à jour de leurs
connaissances, il apparaît que désormais les congrès médicaux
sont considérés comme des moyens de formation privilégiée
pour 53 % des généralistes et pour 86 % des spécialistes, tandis
que la presse médicale demeure le support préféré de 85 % des
spécialistes, et de 83 % des généralistes.
Même si elle traverse des temps difficiles, notamment en raison
de la concurrence que lui fait Internet, « la presse médicale
demeure encore aujourd’hui à la première place des moyens de
FMC ». La hiérarchie actuelle, selon les praticiens, s’établit ainsi
: presse médicale, 84 % ; congrès médicaux, 73 %, lecture des
manuels, 72 %, Internet, 66 %, séances de FMC par association
professionnelle, 51 %, séances de FMC par les laboratoires,
34 % des spécialistes, 37 % des généralistes. La visite médicale
n’arrive qu’en 6ème position, citée par 46,4 % de l’ensemble des
praticiens. Dans l’ensemble, les laboratoires continuent pourtant de
lui accorder une énorme importance ; peut-être la publication de
telles données pourrait-elle les inciter à moduler leurs moyens de
promotion.
forte prévAlence de l’insuffisAnce
en vitAmine d chez les pAtientes
ostéoporotiQues
Les résultats de l’enquête EVIDANCE
Communiqué des laboratoires MSD-Chibret, 15 décembre 2008
Cette enquête, coordonnée par le Pr Patrice FARDELLONE (Amiens)
a été lancée par les laboratoires MSD-Chibret en avril 2007. Elle
a été menée jusqu’en février 2008 auprès de 1066 médecins
généralistes et 254 rhumatologues, tirés au sort en France. Plus
de 2700 patientes adultes ostéoporotiques de plus de 60 ans
ont été incluses. Le but était d’évaluer le risque d’insuffisance en
vitamine D dans cette population particulière et de préciser de
manière transversale et rétrospective les facteurs de risques liés
à cette insuffisance. Selon les résultats de l’enquête, les
trois-quarts des patientes présentent une insuffisance
en vitamine D.
Les objectifs de l’enquête étaient les suivants :
-- évaluer les risques d’insuffisance en vitamine D par un
questionnaire sur : alimentation, supplémentation nutritionnelle,
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industrie : dernières nouvelles
exposition au soleil, phototype, ensoleillement régional ;
-- décrire les indicateurs d’insuffisance disponibles dans le dossier
médical : dernier dosage de 25 OHD, densité minérale osseuse,
fractures ostéoporotiques ;
-- rechercher les relations entre facteurs de risque et indicateurs
d’insuffisance en vitamine D.
Les résultats de cette enquête montrent l’impératif besoin de doser la
vitamine D et de pallier sa carence. Le taux de 25 OHD est influencé
par de nombreux facteurs, intrinsèques (capacité de synthèse
cutanée, masse grasse…) et extrinsèques (alimentation, saison,
latitude, exposition au soleil…). En dehors du dosage, la faible
activité musculo squelettique distale était systématiquement corrélée à
une faible concentration sérique en vitamine D. Cependant, il semble
impossible de prévoir le taux de 25 OHD d’un sujet et seule sa
mesure permet d’évaluer la réserve de l’organisme en vitamine D.
L’administration de vitamine D permet de réduire le risque de
fractures non vertébrales, d’améliorer la fonction musculaire et
de réduire le risque de chutes pour un taux sérique de l’ordre
de 30 ng/mL (soit 75 nmol/L). Par ailleurs, il a été observé des
associations entre l’apport de vitamine D et la réduction de la
mortalité, de certains cancers, la réduction des risques d’infections,
de maladies inflammatoires (diabète, sclérose en plaques), de
maladies cardiovasculaires et peut être même d’arthrose…
mAtrifen®, dispositif trAnsdermiQue
de fentAnyl :
une innovAtion des lAborAtoires nycomed
Ce nouveau produit a été présenté le 9.4.2009, lors d’une conférence
de presse à Paris. Le PDG de Nycomed-France, Emmanuel
de RIVOIRE, a rappelé les différentes activités des Laboratoires,
présents en gastro-entérologie, cardiologie, ostéoporose, maladies
respiratoires, cicatrisation chirurgicale, … La douleur fait désormais
partie des domaines où la firme prend sa place, avec l’arrivée de
ce 1er produit. La gamme douleur s’étoffera dans un proche avenir
avec des spécialités innovantes : INSTAMIL®, antalgique instantané
à base de fentanyl inhalé chez le patient hyperalgique, cancéreux
par exemple ; OPTESIA®, dispositif antalgique implantable.
Le Dr Jean BRUXELLE, Responsable de l’unité anti-douleur du CHU
Cochin, a évoqué quelques notions à connaître, dont la définition
de la douleur chronique : douleur évoluant depuis plus de 3 mois,
soit guérie, mais émaillée d’épisodes douloureux séquellaires, soit
encore évolutive. Une enquête de 2007 (BENHASSIRA)a montré
que cette douleur touche 31,7 % des Français, dont 21 % avant 35
ans, 25 % entre 35 et 49, 40 % entre 50 et 64, 49 % > 65 ans.
Elle est faible à modérée dans 25 % des cas, intense dans 5 %, et
touche les cancéreux dans 70 % des cas, avec chez 20 % d’entre
eux des algies intenses. En 2008, 49 % des patients douloureux
chroniques étaient en arrêt de travail depuis 11 mois en moyenne.
La douleur chronique est responsable de 40 % d’ITT, et de 24 %
d’invalidité.
La prise en charge de la douleur chronique a beaucoup progressé
durant les 20 dernières années. Les moyens d’évaluation, en s’affinant,
ont autorisé une meilleure connaissance des mécanismes favorisant
la chronicisation de la douleur. De ce fait, on sait désormais que
la prise en charge passe par l’analyse des composantes physique,
psychologique et sociale, et que le traitement doit être adapté en
fonction de l’origine, nociceptive ou neuropathique, de la douleur.
Les structures de prise en charge se sont développées et organisées
en centres spécialisés (260 en 30 ans). Des plans anti douleur
ont été établis au niveau des plus hautes autorités. Les droits des
patients douloureux à être pris en charge et traités efficacement ont
été également définis depuis une dizaine d’années.
Pendant longtemps, l’arsenal thérapeutique pour la douleur
neuropathique était basé sur les antidépresseurs, les antiépileptiques
et la neurostimulation ; pour la douleur par excès de nociception,
sur les morphiniques, avec une amélioration constante de la
connaissance des dosages requis, et la mise au point de formes
galéniques de mieux en mieux adaptées. Le fentanyl est aujourd’hui
un produit efficace, aux formes diversifiées ( patch, bâtonnet, spray,
forme sublinguale) répondant parfaitement aux deux impératifs de
traitement de la douleur chronique : antalgie puissante et simplicité
d’emploi.
MATRIFEN®, premier produit de la Division Douleur de Nycomed,
a été présenté par le Dr Leila CHELBANI, Médecin responsable
de la gamme. Le produit se présente sous forme d’un patch
multicouche (5 feuilles superposées : un film externe avec code
couleur selon le dosage, une matrice porteuse de microvésicules
de fentanyl, une membrane de contrôle du débit, une couche
adhésive en silicone, un film protecteur interne à ouverture facilitant
l’application). L’un des points forts du produit est sa disponibilité en
5 dosages différents, assurant sur 72 heures une diffusion continue
de 12, 25, 50, 75 et 100 µg/heure. La forme galénique originale
donne des résultats identiques aux spécialités concurrentes déjà
existantes, tout en dispensant une quantité réduite de fentanyl
(-35%). Le patch, de petite taille est discret, et parfaitement
adhésif. En matière de biodisponibilité, 2 études (MARIER 2006,
et MARIER 2007), réalisées comparativement avec un patch à
réservoir classique, ont mis en évidence l’équivalence des profils de
concentration plasmatique, et des données de tolérance similaires.
Le produit, non inscrit au registre des génériques, et donc non
substituable, est indiqué pour le traitement de la douleur chronique
intense, notamment cancéreuse. La gamme des dosages disponibles
permet une adaptation au plus juste des doses nécessaires, avec des
tableaux d’équivalence précis si l’on procède à une substitution de
morphiniques. Afin que la prescription et l’administration des doses de
ce produit se fasse dans le strict respect des règles de bonnes pratiques
cliniques, Nycomed publie et diffuse une brochure intitulée : « Du bon
usage des dispositifs transdermiques de fentanyl ».
mettre à profit le chAngement d’heure
pour une meilleure prévention
de l’ostéoporose ?
Un communiqué des laboratoires DAIICHI SANKYO
À l’occasion de la journée de la Femme, le 8 mars 2009, les
laboratoires DAIICHI SANKYO ont lancé une nouvelle campagne
de prévention de l’ostéoporose, en sensibilisant les femmes plus à
même de souffrir de cette affection, sur la nécessité d’adopter des
habitudes de vie saine. Ainsi, le changement d’heure, qui fournit
la possibilité de bénéficier de plus de lumière naturelle, est propice
à une synthèse accrue de la vitamine D indispensable à la fixation
des cristaux de calcium sur l’os. En Europe, le risque qu’une femme
souffre d’une fracture ostéoporotique au cours de sa vie est de
l’ordre de 30 à 50 %. Le meilleur moyen de dépistage est la mesure
de la densité minérale osseuse (DMO), encore insuffisamment
développé en Europe.
Le Professeur Juliet COMPSTON, Présidente du Comité Consultatif
de l’Union Européenne sur l’Ostéoporose, rappelle que très peu
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industrie : dernières nouvelles
d’aliments contiennent de la vitamine D (saumon, maquereau, thon)
et qu’il est donc impératif que le corps fabrique grâce au soleil sa
propre vitamine D. Elle conseille également de profiter des journées
plus longues et plus chaudes pour faire de l’exercice. Parallèlement
il est nécessaire d’absorber chaque jour une dose de calcium de
1000 à 1200 mg par jour. On trouve le calcium dans les produits
alimentaires notamment le lait et les produits laitiers, les poissons
gras et les amandes. Enfin, un aménagement du mode de vie peut
constituer un excellent complément des médicaments employés
pour traiter l’ostéoporose : privilégier un style de vie permettant la
pratique d’un sport en charge comme la marche (natation et vélo
sont utiles pour une bonne santé physique mais ne favorisent pas la
reminéralisation). Il s’agit là de moyens simples, faciles à mettre en
œuvre, mais dont l’effet protecteur ne saurait être négligé.
Pour obtenir des informations complémentaires sur l’ostéoporose :
http://www.osteoporosis-disease.eu
Pour obtenir un avis d’expert :
http://62.193.238.61/blueprinttv/osteoporosis/IWDosteoporosis-expertopinion.html
ligAflex immo®, nouvelle orthèse
évolutive d’immobilisAtion du poignet
Un communiqué des laboratoires THUASNE
Cette nouvelle orthèse assure un maintien optimal et évolutif par
une adaptation parfaite à la morphologie de la main et du poignet,
en raison de la présence de 3 jeux de baleines différents. Elle
permet une immobilisation en extension à 45° ou en flexion à 45°,
pour la prise en charge de maladies telles que la ténosynovite
des fléchisseurs, le syndrome de la loge de Guyon où l’arthrose
du scaphoïde. Une fixation en inclinaison cubitale est également
possible, notamment en cas de fracture du poignet à traiter pas
la seule immobilisation (par exemple, fracture multiparcellaire du
vieillard). L’appareil respecte la fonction du pouce en laissant libre
l’éminence thénar.
Les points forts de Ligaflex :
- Efficacité : l’immobilisation est complète en raison de la
disposition du baleinage ;
- Confort : anatomie respectée, confection associant le jersey pour
faciliter l’enfilage et un tricot travaillant en trois dimensions et
assurant une excellente aération;
- Pratique : 3 positions d’immobilisation avec un seul produit,
schéma d’aide à la mise en place, système de fixation par autoagrippant éprouvé
L’éventail des indications est large :
- séquelles de traumatisme du poignet ou du carpe ;
- tendinopathies et lésions tendineuses, ténosynovite, canal
carpien non-opéré ;
- syndrome de la loge de Guyon,
- syndromes dégénératifs : arthrose radio carpienne,
scaphoïdienne, kyste synovial du poignet, nécrose aseptique su
semi-lunaire ;
- syndromes inflammatoires : atteintes locales de PR, ou autres
rhumatismes inflammatoires.
L’orthèse existe en 2 versions (droite et gauche) et en 4 tailles ; la
base de remboursement est de 41,54 €.
77
pAthologies ArticulAires de lA mAin : dvd de
formAtion, de lA collection :
« rhumAtologie interventionnelle de lA mAin »,
publié par les laboratoires EXPANSCIENCE
Ce DVD est le second d’une collection réalisée sous l’égide de
l’URAM (Unité Rhumatologique des Affections de la Main). Cette
unité, animée par le Professeur Thomas BARDIN, a été créée il y
a une dizaine d’années, au sein du centre de rhumatologie Viggo
Petersen à Lariboisière. Cette collection comprend 3 DVD :
- n°1 : pathologies abarticulaires ;
- n°2 : pathologies articulaires ;
- n°3 : Dupuytren et synoviorthèses.
Le contenu du DVD passe en revue les diverses pathologies
articulaires de la main. Cinq principales articulations peuvent être
touchées par une poussée congestive d’arthrose ou d’arthrite :
- la trapézo métacarpienne ;
- l’inter phalangienne proximale ;
- l’inter phalangienne distale ;
- la métacarpophalangienne ;
- les articulations du carpe.
Pour chacune des articulations concernées, l’explication du geste
(infiltration) à utiliser est traité en 2 parties : consultation type avec
la pratique du geste technique indiqué (Dr Lellouche, Dr Teyssedou),
puis visualisation précise de la technique en fonction des différents
repères anatomiques, à bien connaître pour une bonne réalisation
de l’injection. Dans certains cas, en raison de l’emploi possible de
produits pouvant atrophier la peau, un contrôle radiographique
peut s’avérer indispensable. Chaque articulation est ainsi passée
en revue avec ses spécificités.
Trois autres chapitres complètent le DVD :
- asepsie : rappel des conditions validées par l’ URAM pour la
réalisation des gestes techniques au niveau de la main ;
- incidents et accidents : chapitre complété par un rappel des contreindications à la technique ;
- produit à injecter : rappel des différentes spécialités et de leurs
spécificités.
Un document synthétique très utile et fort bien réalisé…
rhumAtismes inflAmmAtoires chroniQues :
l’indispensAble synergie médecin
générAliste/rhumAtologue
Une conférence de presse des Laboratoires WYETH, le 9 avril 2009
L’ensemble de la communauté médicale, ainsi que la Haute
Autorité de Santé, ont désormais pris conscience de l’importance
de traiter de manière précoce la polyarthrite rhumatoïde (PR).
Cette position a été officialisée par la publication en 2007 des
recommandations de la HAS. Un traitement précoce nécessite
un diagnostic précoce ; l’évolution de la maladie et l’avenir du
malade en dépendent, puisque la mise en œuvre précoce d’un
traitement de fond efficace permet de ralentir ou de contrôler
la progression de la PR et de ses complications, de prévenir
ou ralentir l’installation d’une impotence fonctionnelle et d’un
handicap, et de réduire la douleur.
À l’évidence, le rôle du médecin généraliste, qui souvent voit le
patient rhumatisant pour sa première consultation, est capital. Tel
était le thème de la réunion organisée par les laboratoires WYETH,
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78
industrie : dernières nouvelles
avec la participation du Dr Pascal HILLIQUIN, rhumatologue,
chef de service du département de rhumatologie de l’hôpital de
Corbeil Essonne, et du Dr Patrick FROGER, généraliste, membre
du bureau de l’UNAFORMEC Rhône Alpes. En partenariat avec
cet organisme, WYETH, comme l’a rappelé le Dr FROGER, a mis
en place un programme de formation médicale continue, intitulé
«Agir tôt ». Celui-ci a permis de former 1056 généralistes au
diagnostic précoce de la maladie, de dépister 1116 patients
qui ont été adressés aux rhumatologues pour arthrite débutante,
dont 689 présentant une forte suspicion de PR. La formation était
articulée en 2 parties : un échange téléphonique confraternel,
destiné à faire prendre conscience de la nécessité de traiter, et
donc d’aider le médecin généraliste à diagnostiquer les premiers
signes de la maladie ; la deuxième partie, axée sur la pratique
devait conduire chaque généraliste à recruter 4 patients souffrant
d’arthrite débutante.
pour conséquence une activation aiguë transitoire, avec réponse
inflammatoire précoce et lutte anti-infectieuse, par la synthèse des
protéines de l’inflammation. Si l’inflammation se prolonge, il y a
induction d’un catabolisme osseux par défaut de réparation, un
risque infectieux accru, l’installation d’une anémie inflammatoire,
avec la possibilité d’un retentissement cardio-vasculaire.
L’avenir des patients dépend aujourd’hui d’une bonne organisation
de la prise en charge thérapeutique, avec des médicaments adaptés
et prescrits précocement. Le Dr HILLIQUIN a rappelé que grâce aux
nouvelles molécules disponibles, et notamment les biothérapies, on
peut obtenir jusqu’à 50 % de rémission. C’est le cas pour la PR,
c’est aussi le cas pour la spondylarthrite ankylosante (SA). Mais
cette amélioration ou cette rémission ne peuvent être le fruit que
d’une collaboration active entre le généraliste et le rhumatologue
: au premier doit revenir le privilège souvent redoutable d’établir
le diagnostic en sachant que, notamment en matière de SPA, de
nombreux symptômes peuvent se manifester très tardivement (il
est courant de devoir attendre 6 à 7 ans pour que le diagnostic
soit affirmé). Les recommandations officielles mettent en avant la
nécessité d’une consultation spécialisée par un rhumatologue dès
la suspicion du diagnostic. Une fois celui-ci confirmé, c’est encore
le généraliste qui aura la charge du suivi du patient, contrôlant
l’efficacité et la tolérance des traitements.
Le Pr Daniel WENDLING (C.H.R Jean Minjoz, Besançon) a précisé
le rôle de l’ IL-6 dans l’inflammation et la destruction articulaire
de la polyarthrite rhumatoïde. Elle joue un rôle capital dans le
passage de l’inflammation aiguë à l’inflammation chronique,
induit la prolifération de fibroblastes synoviaux au niveau local,
induit la synthèse du VEGF (Vascular Growth Endothelium Factor)
et joue un rôle clé dans l’angiogenèse. La production accrue de
VEGF accentue le processus de destruction ostéo-articulaire. IL-6
induit également le recrutement des leucocytes au niveau du site
inflammatoire, et est impliquée dans la destruction articulaire
par l’activation des ostéoclastes et l’inhibition de l’activité des
ostéoblastes. Enfin, IL-6 est à l’origine de la majorité des atteintes
systémiques de la polyarthrite
Les laboratoires WYETH participent de manière active à
l’organisation des séances de formation « Agir tôt », ainsi que de
rencontres sur tout le territoire national entre un rhumatologue et ses
correspondants généralistes (programme PRISME en médecine
générale).
immunité, polyArthrite
rhumAtoïde et interleukine-6
Un symposium des Laboratoires ROCHE-CHUGAI
Journées Viggo Petersen, 26 mars 2009
Ce symposium s’est déroulé sous la présidence des Prs Thomas
BARDIN et Olivier MEYER (Hôpital Lariboisière, Paris).
Dans une première partie, le Pr Pierre MIOSSEC, (Hôpital EdouardHerriot, Lyon) s’est attaché à définir les différentes cytokines
impliquées dans la pathogénie de la polyarthrite rhumatoïde.
L’action d’un agent extérieur sur un terrain favorisant induit une
réaction inflammatoire, la production de facteurs pro-inflammatoires
entraînant secondairement la destruction progressive des structures
osseuses et cartilagineuses. Un certain nombre de médiateurs
interviennent, dont l’interleukine 6 (IL-6). L’évolution des monocytes
en cellules mésenchymateuses sous la dépendance du TNF alpha,
associé à IL-1 et IL-17, induit la production de cytokines (IL-6,
PGE2, chimiokines) responsables des manifestations systémiques
et susceptibles d’intervenir à tous les niveaux : cerveau (fièvre,
asthénie), foie (syndrome inflammatoire avec augmentation de VS et
CRP), moelle osseuse (hyperleucocytose, hyperplaquettose), muscles
(amyotrophie, raideur). En situation normale, la sécrétion d’ IL-6 a
De nouvelles cellules T effectrices, les TH 17, produisent une
interleukine IL-17 jouant un rôle majeur dans l’inflammation
articulaire : action pro inflammatoire par l’intermédiaire des
fibroblastes et des macrophages, action destructrice au niveau
des chondrocytes, augmentation de l’ostéoclastogenèse au niveau
des ostéoblastes par l’intermédiaire du système RANK ligand,et
responsable d’érosion osseuse. Le blocage du récepteur de l’ IL-6
entraîne une diminution de la secrétion d’IL-17 à partir des cellules
TH 17.
De ce fait, l’intérêt clinique de l’inhibition des récepteurs
de l’interleukine-6 paraît évident. Le Pr Jean SIBILIA ( C.H.U
Hautepierre, Strasbourg) a exposé les propriétés du tocilizumab,
inhibiteur de l’ IL 6 développé par les Laboratoires ROCHE et
CHUGAI. Ce produit inhibe les 2 types de signalisation de l’IL-6,
aussi bien au niveau des récepteurs solubles que membranaires.
5 études de phase III ont permis d’en préciser l’efficacité et la
tolérance. Le critère de jugement principal était le critère ACR 20
à 6 mois, chez des patients porteurs d’une PR d’ancienneté > ou =
6 mois, et insuffisamment soulagés par des traitements antérieurs :
3 études ont été pratiquées en cas d’échec du méthotrexate et des
traitements conventionnels (OPTION, TOWARD, LITHE), 1 chez des
patients non en échec de MTX (ambition) et une chez des patients
en échec d’Anti-TNF (RADIATE). Le tocilizumab était administré en
perfusion intraveineuse d’une heure toutes les 4 semaines.
Toutes ces études présentent des résultats concordants : le produit
possède une efficacité symptomatique quel que soit le traitement,
avec une efficacité d’apparition rapide, durable, et qui augmente
avec le temps. Il assure une prévention significative des lésions
radiographiques à un an en association au méthotrexate.. Le suivi
de la tolérance a été continu au cours de ces essais. Les effets
indésirables ont été identifiés et peuvent être contrôlés si l’on prend
des précautions d’emploi. Le plus fréquent (1 %) est l’infection
respiratoire haute. D’autres effets sont moins fréquents (de zéro à
1 %), cellulite, pneumonie, herpès labial, zona, ulcération buccale,
gastrite, rash, prurit, céphalées, hypertension, conjonctivite,
augmentation des transaminases hépatiques, hypercholestérolémie,
leucopénie et neutropénie. D’autres événements indésirables sont
peu fréquents (<1/1000) : diverticulite, stomatite, urticaire, réactions
d’hypersensibilité, hypertriglycéridémie, hyperbilirubinémie. En
résumé, le tocilizumab permet un contrôle rapide de l’efficacité de la
maladie rhumatoïde, avec apparition rapide de l’effet, qui s’accroît
avec le temps. À un an, en association avec le méthotrexate, le produit
a une action positive sur la structure ostéo-articulaire. Ses capacités
thérapeutiques devraient en faire un produit d’intérêt majeur si l’on
procède à une bonne évaluation de rapport bénéfice-risque.
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industrie : dernières nouvelles
peut-on AppliQuer les principes de prise
en chArge de lA polyArthrite rhumAtoïde
Aux spondylArthrites ?
Symposium des Laboratoires WYETH, 15 décembre 2008
Modérateur : Pr Maxime DOUGADOS, Paris
Participants : Pr Alain SARAUX, Brest ; Pr Xavier LE LOËT, Rouen ;
Pr Pascal CLAUDEPIERRE, Rouen ; Pr Xavier MARIETTE, Le Kremlin-Bicêtre
Dans la mesure où il est désormais admis que le pronostic et l’évolution
de la maladie rhumatoïde et des autres rhumatismes inflammatoires
dépendent de la mise en œuvre précoce d’un traitement adapté et
puissant, la première étape est d’établir le diagnostic. Ce n’est pas
forcément la plus facile : l’utilisation des outils diagnostiques varie
en effet en fonction des modes d’entrée dans la maladie. Les critères
varient selon les pays, les rhumatologues anglo-saxons s’en tenant
aux stricts critères ACR, tandis que les rhumatologues français ont
plus tendance à traiter tous les rhumatismes, mêmes indifférenciés.
En matière de SPA, il n’existe aucun test diagnostic validé à ce
jour. Dans ces conditions, le recours aux examens complémentaires
(biologie et imagerie) est indispensable.
Par exemple, la valeur prédictive positive du typage HLA B27 est
faible si le patient présente des lombalgies banales, et meilleure en
cas de lombalgies ou de rachialgies inflammatoires. Certains autres
gênes nouvellement identifiés ont actuellement une valeur moindre
que le B 27, et les recours à l’imagerie s’impose dans presque tous
les cas. Aux radiographies standard peuvent être ajoutés le scanner
et l’IRM ; le 1er ne détecte des lésions structurales que dans moins
de 20 % des cas (5 %des cas sur les radiographies standard),
l’I.R.M., beaucoup plus performante, peut montrer des anomalies
avant l’apparition des érosions visibles au scanner. Chez les patients
présentant des rachialgies inflammatoires, l’association d’une sacroiliite à l’IRM à un B27 + est un excellent prédicteur d’une future
SPA, avec une spécificité de 92 %. Les recommandations de la HAS
en matière de spondylarthrite doivent être prochainement publiées,
après que les différents moyens d’exploration aient pu être testés. En
matière de PR, la seule nouveauté à ajouter aux recommandations de
2007 est la recherche des anti CCP.
Il est fondamental, après la phase de début, d’évaluer la progression
structurale. PR et SPA diffèrent par le signe cardinal des lésions érosions pour la 1ère, syndesmophytes pour la 2ème -, avec une
progression structurale différant : dans la PR, l’atteinte structurale
précoce est souvent importante, dans la SPA, l’atteinte structurale
initiale est mal connue : elle est probablement différée, avec une
progression lente. Le processus d’évolution structurale est mieux
connu pour la PR que pour la SPA. D’après des acquisitions récentes,
l’évolution pour la PR se ferait en 2 temps, tandis que pour la SPA,
les événements à l’origine des lésions structurales comporteraient une
2ème étape intermédiaire, durant laquelle l’inflammation diminuerait,
avec l’instauration d’une réparation tissulaire, la formation des
syndesmophytes se faisant dans un 3ème temps.
Les 2 affections diffèrent aussi par leur sensibilité au traitement : les AINS
sont performants dans la SPA, et leur efficacité a été démontrée (les
meilleurs résultats sur la structure sont obtenus avec une administration
continue des AINS), peu performants dans la PR. Les anti-TNF alpha
sont efficaces sur l’évolution de structure dans les 2 syndromes,
mais cette efficacité n’est démontrée que pour la PR. Cette dernière
affection est beaucoup mieux documentée, évaluée à l’aide d’outils
de mesure sensibles aux changements, et l’évolution de l’atteinte
structurale dans la PR constitue un excellent critère de jugement.
L’intérêt de l’administration précoce des anti-TNF alpha dans la
PR a été largement démontré, d’une part par des études sur les
formes précoces, d’autre part par l’analyse a posteriori d’études
déjà publiées. Avec l’etanercept (étude COMET) la proportion de
patients en rémission au sein des PR précoces est le double de celle
79
observée dans les PR anciennes. Dans la même étude, l’association
méthotrexate + etanercept dans les PR récentes donne un résultat
thérapeutique intéressant : plus de 90 % des patients de ce groupe
sont sans progression radiographique. Sur la même population,
l’association etanercept + méthotrexate entraine 50 % de rémission à
un an, vs 28 % avec le méthotrexate seul, et ce dès la 2ème semaine.
Pour la SPA, il n’existe que peu de données sur la prise en charge
en phase précoce : l’adalimumab aurait la même efficacité sur les
atteintes récentes que sur les atteintes avérées ; l’infliximab donne
des résultats significativement supérieurs à ceux du placebo dans
les SPA axiales sans sacro-iliite. En fait, dans la PR, les résultats sont
meilleurs avec l’association méthotrexate + anti-TNF alpha qu’avec
méthotrexate seul. Dans la SPA, l’emploi de l’anti-TNF alpha pourrait
augmenter la probabilité d’avoir une réponse à court terme, mais les
données sont moins fermement établies.
À l’évidence, disposer d’un outil pour un meilleur suivi des patients
est indispensable. Il existe des groupes de travail chargés de
l’évaluation des outils de diagnostic et de suivi (OMERACT par
exemple). Actuellement, le critère de suivi le plus utilisé pour la PR
est le DAS 28 (Disease Activity Score), et pour la SPA le score de
BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index). D’autres outils
peuvent aider (CRP, IRM,…)
En matière de tolérance enfin, une méta-analyse publiée en 2006 a
suggéré un doublement du risque d’infection sévère chez les patients
atteints de PR traités par anticorps monoclonaux. Actuellement, il est
couramment admis que l’augmentation du risque infectieux avec les 3
anti-TNF n’est significative qu’au début du traitement, rejoignant celui
des traitements conventionnels après un an. L’augmentation du risque
de tuberculose semble différente entre les anticorps monoclonaux et le
récepteur soluble, avec un risque moindre sous etanercept. Les risques
de cancer avaient été évalués dans la même méta-analyse en 2006
comme multipliés x 3. Les données actuelles sont plus rassurantes : seuls
les cancers cutanés non mélanomateux seraient augmentés. Quant au
risque de lymphome, certaines données de cohorte, comme l’étude
RATIO, semblent plutôt rassurantes, avec un risque moindre pour
l’etanercept que pour les anticorps monoclonaux.
rm ingénierie (rmi), filiAle
du groupe cegedim, présente Au medec
ses logiciels d’Aide à l’exercice médicAl
Paris, 11 au 13 mars 2009
Filiale de Cegedim, Groupe français leader en informatique
médicale, RMI totalise près de 25 années d’expérience au service
des professionnels de santé. RM Ingénierie propose aujourd’hui
une gamme complète de logiciels destinés à favoriser l’exercice des
praticiens.
Le développement le plus récent concerne des systèmes d’analyse et
de rééducation de la mobilité. Le système BioVal® est un véritable
laboratoire de l’étude des mouvements, basé sur un système de
capteurs positionnables sur tout le corps, et couplés à un boîtier de
la taille d’une montre (« motion pod »). Ce système, particulièrement
utile en kinésithérapie, permet d’établir le diagnostic précis, complet
et rapide des différentes capacités fonctionnelles et motrices de
l’individu. Le système BioRescue®, basé lui aussi sur des capteurs de
pression analyse précisément par un système de feed-back les appuis
en position statique et à la marche.
Concepteur en 1984 du premier logiciel français de gestion des
cabinets, initialement prévu pour les kinésithérapeutes, le groupe
RM Ingénierie poursuit son développement dans ce domaine, en
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80
industrie : dernières nouvelles
mettant à la disposition des professionnels de la santé un outil pour
la télétransmission des feuilles de soins (Pocket Vital®), ainsi qu’un
Lecteur de Carte Vitale pouvant accompagner le médecin dans
ses déplacements. Enfin, le groupe développe pour les maisons
médicales un logiciel de gestion unique, mais adapté à chaque
profession : médecins, kinésithérapeutes, infirmiers, avec un partage
de la base de données/patients en réseau sécurisé par une gestion
des droits des utilisateurs.
Pour plus d’informations :
www.rminformatique.com <http://www.rminformatique.com/>
l’inhibition du système rAnk,
nouvelle Approche
du trAitement de l’ostéoporose
Symposium des laboratoires AMGEN
ECCEO, Athènes, 21 mars 2009
Après l’introduction par le Pr Jean Yves REGINSTER, Chairman, les Drs
Cyrus COOPER (Southampton, UK) et Norman COLLISSON, (Oxford,
UK) ont rappelé l’importance de la maladie ostéoporotique, grevée
par le risque de fracture. En Europe, l’ostéoporose est responsable
de 400 000 cas de fractures de hanche, 810 000 cas de fractures
vertébrales et de 330 000 cas de fractures du poignet. Le coût
estimé de ces fractures est de 31 milliards d’euros, et tous les experts
s’accordent à dire que ce chiffre augmentera considérablement dans
les 50 prochaines années ; pour la hanche, au niveau mondial, le
nombre de fractures devrait passer de 1,6 millions en 1990 à 6,3
millions en 2050. Ces fractures sont responsables d’un accroissement
important de la morbidité et de la mortalité, or la maladie
ostéoporotique est souvent méconnue, mal ou non diagnostiquée :
3 femmes sur 4 en période post-ménopausique n’ont jamais discuté
d’ostéoporose avec leur médecin, 1/3 des femmes d’âge > ou = à
65 ans n’ont jamais eu de densitométrie ; 43 % des personnes en
institution, malgré un haut risque de fracture, n’ont jamais reçu de
traitement pour l’ostéoporose. De plus, lorsqu’elles sont traitées, les
patientes ont une très mauvaise adhérence au traitement, représentant
de 20 à 35 % des causes d’échec de la thérapeutique.
Une étude de cohorte a été mise en place au niveau européen
(POSSIBLE EU®, Prospective Observational Scientific Studies
Investigating Bone Loss Experience) dans le but d’appréhender la
manière dont les médecins traitent l’ostéoporose, le vécu de leur
traitement par les malades, et plus particulièrement les facteurs
influents sur l’adhérence au traitement. 3403 femmes en période postménopausique traitées ont été incluses en Europe, dans 187 centres.
La phase d’inclusion était de 2 ans, le suivi d’1 an, les malades et
les médecins devant compléter des questionnaires, à l’inclusion et
à 3, 6, 9 et 12 mois. 95 % des femmes sont diagnostiqués comme
ostéoporotiques, diagnostic confirmé par DEXA dans 55 % des cas.
25 % des cas sont diagnostiqués sur des clichés radiographiques, et
11 % sur les données de l’histoire clinique. 40 % des patientes ont
présenté une fracture, et 28 % d’entre elles une fracture antérieure
d’origine ostéoporotique. Par rapport à la population générale, la
qualité de vie de la plupart des femmes incluses dans l’étude est
sensiblement diminuée, plus particulièrement en raison des séquelles
de fracture et des comorbidités associées.
Actuellement, le traitement de l’ostéoporose passe essentiellement
par la prescription d’inhibiteurs de la résorption osseuse, comme les
bisphosphonates, dans le but de prévenir ou de réduire le risque
de fracture. Le Docteur Cyrus COOPER a présenté le denosumab,
anticorps monoclonal d’origine humaine, spécialement programmé
pour agir sur le système Rank ligand, et susceptible de diminuer la
résorption osseuse ostéoclastique, comme le confirment les études vs
placebo. 2 études ultérieures ont comparé l’efficacité du denosumab
face à l’alendronate sur la densité minérale osseuse et les marqueurs
de résorption.
L’étude DECIDE est une étude de phase III comparant ces deux
traitements chez 1189 femmes en période post-ménopausique,
présentant une DMO avec un T-score< ou = -2. Les doses étaient de
60 mg de denosumab en sous-cutanée une fois tous les 6 mois, et
de 70 mg par semaine d’alendronate. Le critère primaire d’efficacité
est le changement de la DMO à la hanche au 12e mois, le critère
secondaire le changement de la DMO au niveau des vertèbres, du
col fémoral, du grand trochanter et du radius. Le critère tertiaire était
la variation des marqueurs de résorption à six mois. À 12 mois,
il existe une différence significative en faveur du denosumab, sur
l’ensemble des sites explorés, ainsi que sur les marqueurs. Le profil
de tolérance entre les deux produits était similaire. Par ailleurs, les
patientes traitées ont exprimé significativement leur préférence pour
le traitement par voie sous-cutanée. L’étude STAND présente un
design similaire, mais les patientes incluses devaient avoir été traitées
par alendronate 70 mg par semaine pendant 6 mois au moins
préalablement à l’inclusion. Le T-score devait être compris entre -2 et -4
au niveau lombaire et à la hanche totale. Les résultats sont cohérents
avec ceux de l’étude précédente. Doté d’une efficacité supérieure
à celle des bisphosphonates, avec une tolérance satisfaisante, le
denosumab devrait constituer dans l’avenir un traitement de choix
de l’ostéoporose.
ActuAlisAtion du rôle
du chondroïtine-sulfAte
dAns lA prise en chArge de l’Arthrose
Symposium des Laboratoires GENEVRIER
ECCEO, Athènes, 19 mars 2009
De nouvelles données sur le rôle du chondroïtine-sulfate dans
l’arthrose ont été présentées au cours de ce symposium, sous la
présidence du Pr Jean-Yves REGINSTER (Liège, Belgique). Le Pr
Nicolas VOLPI (Modène, Italie) a précisé la place du chondroïtinesulfate en répondant à 3 questions :
- Tous les produits étiquetés chondroïtine-sulfate actuellement sur le
marché en Europe sont-ils les mêmes ?
- Y a-t-il une différence entre les chondroïtine-sulfates utilisés dans
les compléments alimentaires et le médicament ?
- Les chondroïtine-sulfates utilisés à titre de compléments
alimentaires sont-ils en mesure d’apporter des effets biologiques
et pharmaceutiques comme le médicament ?
Le chondroïtine-sulfate est recommandé par l’EULAR comme une
molécule d’action lente (SYSADOA) sur l’arthrose du genou, de la
hanche et de la main. Aux États-Unis, il figure dans un certain nombre
de compléments alimentaires et de régime. À l’évidence, il existe une
différence majeure entre les 2 familles de produits. Le médicament a
démontré son efficacité thérapeutique dû à un principe actif dont les
caractéristiques spécifiques et physico-chimiques ont été approuvées
par différents organismes de contrôle de la santé. Comme il s’agit
d’une molécule complexe, les propriétés du chondroïtine-sulfate
varient en fonction des sources d’extraction, et des processus de
fabrication. Elles sont totalement dépendantes de la structure et de la
pureté du produit.
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industrie : dernières nouvelles
Des molécules différentes ont fait l’objet d’analyses sur échantillon.
Parmi les compléments alimentaires, la concentration en chondroïtinesulfate chez 4 des produits testés ne dépasse pas 0 à 1 %, au lieu
des concentrations annoncées (47,10, 12 et 6 %). 2 produits ont
une concentration représentant 30 à 45 % de celle annoncée. Un
autre produit contient environ 2 % d’acide hyaluronique. Pour 8
des suppléments analysés, le chondroitine-sulfate est soit d’origine
bovine ou porcine, soit issu de cartilage de poissons. Cette pauvre
teneur en principe actif avait été, à plusieurs reprises, déjà signalée
lors d’enquêtes précédentes, aux États-Unis, en Corée et au Japon.
L’origine incertaine des produits et l’impossibilité de vérifier leurs
qualités exactes rend leur emploi potentiellement dangereux, avec
un risque non contrôlé de transmission de maladies animales à
l’homme. Ne devraient être employées que des substances ayant fait
l’objet de contrôles stricts par les organismes de santé.
Une méta-analyse basée sur les données brutes d’un certain
nombre d’études a été communiquée par le Dr Daniel UEBELHART
(Zurich, Suisse). Ces études ont été réalisées avec du chondroïtinesulfate hautement purifié, en double aveugle versus placebo, en
prescription orale, avec évaluation de la douleur à 3 et 6 mois, et
des modifications de structure à 1 an et 2 ans. 10 essais différents
versus placebo ont été ainsi analysés, incluant 924 patients sous
principe actif et 820 sous placebo. L’« effect size » en matière
d’arthrose se définit comme suit : ES= 0,8 : effet important ; ES
=0,5 : effet modéré ; ES =0,2 : effet faible. Tous essais confondus,
l’ES à 3 mois est égal à 0,43 en ITT, à 0,39 en PP. A 6 mois, l’ES
est égal à 0,66. Tous ces chiffres sont significativement différents
de ceux obtenus avec le placebo. En matière de tolérance, il n’a
pas été constaté de différences significatives entre les deux groupes.
4 essais étaient dédiés à l’analyse des modifications de structure
(ralentissement du pincement articulaire), regroupant 1028 patients
(514 dans chaque groupe) : l’ES dans ces essais était égal à 0,32.
L’efficacité du chondroïtine-sulfate est d’autant plus marquée que les
patients sont jeunes (<55ans). Enfin, il a été noté un moindre taux de
sorties d’essai dans le groupe actif que dans le groupe placebo.
L’arthrose est une maladie au long cours, et de ce fait les facteurs
d’économie de la santé doivent être dans la mesure du possible pris
en compte. Le Dr Olivier BRUYERE (Liège), à partir des données de
l’étude STOPP, évaluant la diminution de la douleur (EVA, WOMAC)
et le ralentissement du pincement articulaire chez 217 patients sous
placebo et 206 sous principe actif, a procédé à une évaluation des
coûts en établissant l’indice ICER :
ICER = C(CS)-C(PLA) / ECS)-E(PLA) (différence de coût du principe
actif et de celui du placebo/ différence entre le score d’efficacité
du principe actif et celui du placebo). Il a ainsi démontré que le
chondroïtine-sulfate induit une amélioration significative de la qualité
de vie des patients après 6 mois de traitement, avec une diminution
de coûts significatifs jusqu’à 2 ans. Il s’agit toutefois d’analyses
présentant certaines limitations, comme par exemple l’incidence
d’une intervention chirurgicale, certainement plus importante dans
le groupe placebo dans le groupe activement traité. D’autres travaux
pharmaco –économiques devraient être mis en route dans un proche
avenir.
Où en sont les guidelines pour le traitement de l’arthrose ? Le
Docteur Emmanuel MAHEU (Paris) a fait le point sur le sujet. Il semble
évident que les recommandations actuelles ne sont plus d’actualité :
les guidelines EULAR de 2003 stipulaient par exemple que les
traitements de fond de l’arthrose pouvaient modifier la structure.
En 2005, l’actualisation des mêmes recommandations estimait
que la réduction potentielle des coûts pharmaco économiques
ne pouvait être formellement établie. Il en va de même pour les
recommandations de l’EMEA et de la FDA, qui n’ont jamais été
actualisées depuis une dizaine d’années, aussi bien en matière
de prise en charge que d’appréciation des critères valables lors
81
des essais cliniques. Un certain nombre de questions restent
donc actuellement sans réponse, en matière de modification de
structure : que faut-il évaluer (cartilage, os, synovial, ligaments) ?
Par quelles techniques (imagerie, arthroscopie) ? Quelle doit être
la modification minimum à prendre en charge, avec quelle marge
d’erreur ? Quel est la signification clinique d’une modification de
structure ?
Les résultats de plusieurs essais (y compris l’étude STOPP) permettent
peu à peu de répondre à ces questions. Une très récente publication de
2009 apporte une nouvelle définition de la progression radiologique
dans l’arthrose de la hanche et du genou, en fonction des travaux des
groupes de réflexion OARSI-OMERACT. Le critère d’évaluation des
modifications de structure porte sur le pincement articulaire, évalué
en millimètres et apprécié sur une radiographie. La modification du
pincement doit être estimée en tenant compte du pourcentage des
erreurs liées à la technique radiographique. La technique la mieux
appropriée semble celle de BLAND-ALTMAN. Par ailleurs, l’EMEA
et la FDA travaillent à de nouvelles recommandations, en tentant de
définir la pertinence clinique d’un seuil de pincement de 0,5 mm,
et son incidence pour la décision de mise en place d’une prothèse
totale.. De même, la place de l’I.R.M. et de l’échographie font l’objet
de discussions pour l’appréciation des lésions osseuses d’une part,
des atteintes synoviales et érosives d’autre part. Des travaux portent
également sur la définition et l’importance du volume cartilagineux.
Dans ce contexte, compte tenu des nouvelles données concernant le
chondroïtine-sulfate, son efficacité aussi bien sur la douleur que sur la
structure articulaire, et son effet favorable sur les coûts de traitement,
nul doute qu’il représente un traitement de choix dans l’arsenal
thérapeutique de l’arthrose.
une étude publiée dAns le lAncet® **
confirme l’efficAcité et l’innocuité
du trAitement Annuel de l’ostéoporose
pAr AclAstA®
Un communiqué des Laboratoires Novartis, 10 avril 2009
Chez des hommes et les femmes souffrant d’ostéoporose induite
par les glucocorticoïdes, Aclasta® (acide zolédronique 5 mg)
a été comparé au risedronate pour prévenir et traiter la perte
osseuse. Cette étude, poursuivie pendant un an, a inclus plus de
800 patients, évaluant l’efficacité du traitement aussi bien que son
effet de prévention. Ces 2 éléments ont été démontrés dès 6 mois,
élément primordial puisque l’ostéoporose induite par les corticoïdes
se caractérise par une réduction précoce de la masse osseuse et une
élévation rapide du risque de fracture.
On estime que 50 % des malades soumis un traitement prolongé
par les corticoïdes, (très largement employés dans de nombreuses
affections inflammatoires) sont exposés à un risque majoré de
fracture ostéoporotique. L’étude publiée par le Lancet® a été réalisée
sur un important échantillon de 833 hommes et femmes. Le facteur
de prévention a été étudié chez 288 patients, et l’effet thérapeutique
de l’ostéoporose induite chez 545 patients.
L’étude a montré qu’une seule injection intraveineuse d’Aclasta®
entraîne une augmentation significativement plus élevée de la
densité minérale osseuse (DMO) au rachis lombaire, au col du fémur,
au grand trochanter et à l’ensemble du bassin que le risédronate,
administré 1 fois par jour par voie orale. Sous Aclasta®, il a été
noté une augmentation de la DMO au rachis lombaire à 12 mois
supérieures à celle relevée sous risédronate, aussi bien dans le
groupe traitement (Aclasta® 4,1 %, risédronate 2,7 % ; P=0,0001)
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que dans le groupe prévention (Aclasta® 2,6 %, risédronate
0,6 % ; P<0,0001). Bien que se déroulant sur une période
relativement courte (12 mois), la meilleure efficacité d’Aclasta® a
été évidente dès 6 mois. Globalement, la tolérance du traitement s’est
avérée satisfaisante, les effets indésirables constatés étant limités à
quelques syndromes fébriles et des douleurs musculo squelettiques,
que l’on peut en général éviter si l’on administre du paracétamol ou
de l’ibuprofène après l’injection lente produit. Il n’a été relevé aucun
cas d’ostéonécrose de la mâchoire, ni de retard de consolidation de
fracture ou de cancer de l’œsophage ; aucun signe d’un risque accru
de fibrillation auriculaire n’a été noté.
Cette étude confirme l’efficacité et l’innocuité du traitement annuel
de l’ostéoporose par Aclasta®, déjà administré à plus de 425 000
patients dans le monde depuis son lancement en 2007.
** http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS01406736(09)60250-6/abstract
techniQues d’Aide Aux infiltrAtions :
une série de cd didActiQues,
mis à lA disposition des médecins
pAr les lAborAtoires dAiichi sAnkyo
Le premier de cette série concerne le genou. L’originalité de cet
outil réside dans sa présentation. Le menu principal du simulateur
permet de choisir l’élément que l’on souhaite infiltrer. Pour le genou
: injection intra-articulaire de la fémoro-tibiale (voie latérale infra
patellaire et sous patellaire ; voie latérale sous quadricipitale, supra
patellaire, injection de la bourse séreuse); voie antérieure, injection
du ligament collatéral rotulien, du ligament collatéral tibial, de la
bourse pré-patellaire, et de la patte d’oie.
Un premier écran permet de choisir la position de l’articulation
destinée à recevoir l’infiltration, ainsi que la vue idéale permettant
de réaliser le geste. Après sélection, on appuie sur la touche «
confirmer » : la page suivante ne peut être obtenue que si les
bons éléments ont été choisis. De la même façon, le deuxième
écran permet le choix du point d’entrée ainsi que l’angle d’entrée
de l’aiguille. Le troisième écran sélectionne la profondeur
d’injection. Le quatrième et dernier écran présente une synthèse
des paramètres adéquats.
À chaque écran correspond une représentation schématique de
l’articulation, soit vue de l’extérieur, soit de l’intérieur, avec mise
en évidence de la position de l’aiguille par rapport aux éléments
osseux.
Un bouton d’aide rappelle en permanence la manière dont doit être
géré ce simulateur ; pour chacune des voies choisies, une courte
vidéo est disponible. Enfin, une touche « anatomie » apporte une
représentation des structures ostéo-articulaires (os, cartilages,
ligaments, bourses séreuses, tendons, vaisseaux, nerfs, muscles, …).
L’image peut tourner sur elle-même à 360°. Par ailleurs, une série
de coupes transversales à différents niveaux met en évidence les
rapports entre les différentes structures anatomiques.
Le premier CD concernant le genou est déjà disponible, il sera suivi à
courte échéance par un second concernant le coude et l’épaule.
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