Localisation digestive des hyperéosinophilies

Localisation digestive des
hyperéosinophilies chroniques :
Gastroentérite à éosinophiles ou
Syndrome d’hyperéosinophilie
chronique?
Introduction (1)
Situation
fréquente
 > 500 éléments/mm3
Etiologies les plus fréquentes: les
médicaments, les allergies et les parasitoses
En dehors des pathologies parasitaires, la
présence d'éosinophiles en nombre élevé dans
la paroi intestinale a été rapportée au cours du
SHE et de la GEE
 Les mécanismes impliqués sont
hypothétiques, très variés, ce qui explique la
diversité des formes cliniques
Introduction (2)
Le
but de notre travail
Présenter 2 tableaux cliniques proches la
GEE et le SHE à expression digestive
Souligner le caractère polymorphe des
manifestations cliniques induites par la
toxicité des polynucléaires éosinophiles
La place des nouveaux marqueurs dans la
démarche étiologique
1ère Observation
Patient de 39 ans…
Antécédents
Agriculteur,
sans séjour outre-mer, pas d’allergie
ni de prise de médicaments
 ATCD d’ascite inflammatoire isolée, révélée par
des douleurs abdominales en 2000 et résolutif sur
3 semaines
 Depuis cette époque, des douleurs abdominales
en période hivernale spontanément résolutives et
une hyperéosinophilie persistante autour de 1,8 à
2,3G/l
 Autres ATCD: un asthme tardif à l’âge de 20
ans traité par corticothérapie inhalée
Histoire clinique
En
décembre 2005, récidive d’ascite
Douleurs abdominales
Diarrhée profuse
AEG
Fièvre
Pas de syndrome œdémateux ailleurs
Bilan paraclinique (1)
VS
à 56mm 1ère h, CRP à 125mg/l
Hyperéosinophilie à 4,2G/l, sur 14 G/l de GB plaq
à 360 G/L et Hb à 12g/dl
Sérologies parasitaires, bilan virologique et
immunologique négatifs
 Parasitologie des selles négatif (à 3 reprises)
ECP:134µg/l (N < 15)
CD25 soluble 1621U/ml (N: 85-961)
Histaminémie : 900 nmol/l (N: 200-800)
Reste du bilan biologique normal
Bilan paraclinique (2)
Enteroscanner:
œdème diffus du grêle
TOGD: œsophage d’aspect « casse-noisette »
FOGD: aspect tortueux de l’œsophage, antrite
purpurique et bulbite érythémateuse non érosive
biopsiée
Anapath: chorion œdémateux et inflammatoire avec
infiltration par des PN éosinophiles
Coloscopie: iléite terminale normale à la biopsie
TDM thorax: léger syndrome interstitiel des bases
EFR: syndrome obstructif (67%) non modifié par β+
BOM  hyperplasie éosinophile
Fig. 1 : Transit oeso-gasto-duodénal, aspect en “casse-nouasette”.
Hypothèses diagnostiques
Causes
parasitaires
Causes virales
Cause
iatrogène
Allergies
Affections digestives
Causes dermatologiques
Maladies hématologiques
Maladies systémiques
Parasitaires
Iatrogènes
Dermatoses
Poumon éosinophile
Maladies systémiques
Maladies
hématologiques
Helminthes restant
dans le tube digestif
Bêtalactamines,
isoniazide,
amphotéricine B
Pemphigoïde bulleuse
Médicaments(Cordarone
Furadantine)
Churg et Strauss Fasciite
à éosinophiles
(Schulman)
Lymphomes
Hodgkin+
Mycosis fungoide Sd
de Sezary
(Trichocéphal,
Taenia )
Anti-épileptiques
Faible éosinophilie
Allopurinol
Mastocytose
systémique+
Anguillule cycle
d’auto infestation
(20 ans)
Disulone
Cellulite de Wells
Courbe de Lavier
Imputabilité et
Chronologie
Héparine
Eczema généralisé
Aspergillose bronchopulmonaire
Maladie de Churg et
Strauss
Pneumopathie de
Carrington
Lymphome B et T
Wegener
Périartérite noueuse
Sd myéloprolifératifs
Polyarthrite rhumatoide
Tumeurs solides
Embolies de cholestérol
Tableau 1: Principales étiologies des hyperéosinophilies
Diagnostic
Syndrome
hyper éosinophilique chronique à
forme digestive et pulmonaire
•Infiltration digestive
•Atteinte respiratoire
•BOM
Bilan
Absence
de retentissement cardiaque (ECG,
échographie cardiaque normaux)
Recherche
Absence
de mutation BCR-ABL négative
de clonalité T
Traitement
Corticothérapie
1mg/kg + mesures
d’accompagnement
Evolution clinico-biologique immédiatement
favorable, diminution progressive des CST sur un
an avec substitution par antipaludéen de
synthèse
Après 5ans, toujours asymptomatique avec
régression complète de l’asthme et absence
d’hyperéosinophilie
ème
2
Observation
Enfant de 12 ans …
Histoire de la maladie
Absence
d’antécédents médicaux, ni de
voyage
Consulte en janvier 2007 pour des douleurs
épigastriques chroniques évoluant depuis
quatre ans
 Associé à une hyper éosinophilie isolée à 4
G/l, traité à deux reprise systématiquement
par antiparasitaire, albendazole et ivermactine
Examen clinique
BEG,
poids 35kgs, taille 1,40 m, croissance
normale (70ème percentile pour le poids et
50ème percentile pour la taille)
Auscultation cardio-pulmonaire normale
Absence de signes de focalisation
neurologique
Absence de syndrome tumoral
Pas hépato-splénomégalie
Légère sensibilité épigastrique et du flanc
droit, sans défense
Examens complémentaires (1)
NFS:
hyperéosinophilie à 1,5 G/l, Hb 14g/dl, plaq 263 G/l
Absence de syndrome inflammatoire
Sérologies virales, parasitaires et bilan immunologique
négatifs
Examen parasitologique des selles négatif
ECP
↑ à 390 µg/l (N<15)
CD25 normal
Recherche d’une clonalité T négative
Recherche de BCR-ABL et de FIP1L1-PDGFRA
négatifs
BOM normale
Reste
du bilan biologique standard normal
Hypothèses diagnostiques
Causes
parasitaires
Causes virales
Cause
iatrogène
Allergies
Affections digestives
Causes dermatologiques
Maladies hématologiques
Maladies systémiques
Diagnostic
Gastroentérite
à éosinophile
•Symptomatologie digestive
•Infiltration colique
•Absence d’autres étiologies
Traitement
Traitement
par budesonide à la dose de
9 mg/jour en dose d’attaque puis 6 mg/jour
pendant 3 mois et adjonction d’AINS
(flurbiprofène)
 Evolution après 3 mois, régression de la
fréquence des crises, et diminution de
l’éosinophilie autour de 7G/l
Entero- IRM de contrôle stabilité voire
une diminution de la lésion caecale
Discussion
Devant
une hyperéosinophilie intestinale
chronique, après avoir éliminer les causes
réactionnelles et parasitaires
Toute
la difficulté est de faire la part entre une
GEE et une localisation intestinale d'un SHE qui
ont des pronostics et des prises en charge
différents
La gastroentérite à éosinophiles
3 critères orientent vers le diagnostic
Une
symptomatologie digestive
Une
infiltration des différentes tuniques de
la paroi digestive par des PN éosinophiles
matures
Une
absence de parasitose intestinale
GEE: Signes cliniques (1)
En fonction de la profondeur de l'infiltration dans la
paroi digestive (classification de Klein)
Muqueuse
nausées, vomissements, douleurs
abdominales, diarrhée avec malabsorption voir
entéropathie exsudative
Musculaire
Séreuse
syndromes obstructifs au premier plan
ascite riche en éosinophiles à plus de 90 %
Klein NC et al. Eosinophilic gastroenteritis. Medecine 1970
GEE: Signes cliniques (2)
En fonction de la distribution de l'infiltration des
éosinophiles le long du tractus digestif
Œsophage
 asymptomatique ou dysphagie
odynophagie, aphagie et sténose rares
Estomac,
40 % à 80 %  nausées, vomissements,
épigastralgies
Grêle,
75 % à 90 %  sténose duodénale
parfois associées à une diarrhée avec
malabsorption et entéropathie exsudative. Rares
cas de péritonite par perforation et/ou occlusion
du grêle
Canva JY et al. Gastroenterol Clin Biol 1994
GEE: Signes cliniques (3)
Colon
, rares  coliques
Naylor AR, Pollet JE. Eosinophilic colitis. Dis Colon Rectum 1985
Péritoine,
10 %  ballonnements, ascite.
En laparoscopie, le péritoine apparaît
hypervascularisé
Atteintes exta-intestinales
pancréatiques, hépatiques et vésiculaire
Les formes tumorales sont rares
Beneck D. Pediatr Pathol 1994
GEE: Explorations paracliniques
Biologie
•IgE
sériques ↑
•Existence d’un syndrome inflammatoire variable
Imagerie
•Echographie, TDM
•Opacification  signes indirects
Endoscopie
•Lésions diffuses (inflammatoire, infiltrées,
épaississement, induration) ou focalisées (nodule,
lésions pseudo-ulcéreuses)
•Permet la biopsie
Fig. 3 : Images endoscopiques, respectivement :
aspect en « anneau », sténosé et aspect pavimenteux.
Futura GT et al. Gastroenterology 2007.
GEE: Traitement
Corticothérapie,
souvent spectaculaire, pourrait être
en partie dû à l'existence sur l'éosinophile d'un
récepteur aux glucocorticoïdes
Traitement d'attaque: 0.5mg/kg de prednisone
pendant environ 15 jours, puis décroissance
progressive
Si cortico-dépendance  maintient de faibles doses
de CST autour de 5 à10 mg/j
Corticoïdes d'action locale (budésonide) à la dose de
9 mg/j Prin L et al. Clin Exp Immunol 1989
Si cortico-résistance certaines molécules
(chromoglycate disodique, anti-histaminiques )
Si formes sévères  immunosuppresseurs
Le syndrome d’hyperéosinophilie
chronique (SHE)
3 critères définis par Chusid
Hyperéosinophilie > à 1,5 G/L depuis plus de
6 mois

Absence
d’étiologie d’hyperéosinophilie
réactionnelle
Absence
de pathologie clonale médullaire
Chusid MJ. Medecine 1975
SHE: Manifestations cliniques
Cardiaques
Cutanéo-muqueux
Viscérales
Broncho-pulmonaires
Digestives
Neurologiques
Autres
manifestations
•Rénales
•Oculaires
•Thromboemboliques
SHE: “myéloïde”
Syndrome
myéloprolifératif non classable. Il s’agit
d’une délétion-insertion sur le 4q qui met en contact
deux gènes FIP1L1  transcrit de fusion FIP1L1PDGFRα
Au
sein de cette protéine de fusion inédite, l’activité
TK du PDGF-R est dérégulée, aboutissant à l’activation
constitutionnelle d’une tyrosine kinase sensible à
l’imatinib mésylate, le PDGFRα (récepteur α du facteur
de croissance des plaquettes)
Ce
variant de SHE serait associé à un risque élevé
d’atteinte cardiaque, à une élévation de la tryptase
sérique et à un plus mauvais pronostic
Fig 4: Fusion de FIP1L1 à PDG FRα
Gotlib J. et al. Blood 2004
SHE:
Il
“Lymphoïde”
existe des anomalies lymphocytaires au cours de SHE: il
s’agit d’expansions lymphocytaires T avec phénotype anormal
ou aberrant (le plus souvent CD3-CD4+ ou CD3+CD4- CD8-)
L’étude du profil de sécrétion cytokinique a permis de
caractériser la polarité Th2 de ces proliférations
lymphoïdes
L’HE étant alors la conséquence de l’hypersécrétion d’IL-3
et surtout d’IL-5
Ces patients ont plus souvent une atteinte cutanée (dont
l’angioedème)
Ces variants lymphoïdes représentent environ 30 % des
SHE
Fig. 5 : Développement des éosinophiles
Couissinier P. Press Med. 2006
SHE: Traitement
Il
est recommandé de traiter les patients symptomatiques
et ceux avec une atteinte viscérale débutante
Imatinib
mésylate si mutation FIP1L1-PDGFRα, efficacité
à des posologies faibles (100 à 200 mg/j)
Gotlib J et al. Blood. 2004; Gleich GJ et al.Lancet 2002.
En
cas d’expansion clonale des lymphocytes Th2  Discuter
mepolizumab (anticorps monoclonal anti- IL-5)
Plotz SG et al. N Engl J Med. 2003; Garrett JK et al. J Allergy Clin Immunol. 2004.
Dans
les autres situations, on recommande initialement un
traitement corticoïde (prednisone 0,5 mg/kg/j)
Si
échec CST ou cortico-dépendance > 10 mg/j
Association possible de l’interféron α et/ou Hydroxyurée
Immunosuppresseurs voir polychimiothérapies dans
certaines situations
Fig.6: Arbre décisionnel
Gotlib, J. et al. Blood 2004;103:2879-2891
Copyright ©2004 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
GEE
Diagnostic
•Histologie
•Localisation digestive
exclusive
•Absence d’autres
étiologies
Traitement
•CST
Pronostic
•Favorable
Tableau 2: GEE vs SHE
SHE
•Histologie
•Biologie
moléculaire++
•Atteinte d’un ou
plusieurs organes
•Absence d’autres
étiologies
•Imatinib
•Mepolizumab
•CST/Interferon
α/Hydroxyurée
•Fonction du type
d’anomalie sousjacente
Conclusion
Importance
de la démarche diagnostique
La place de la GEE Diagnostic d’élimination
Les avancées récentes
•Les HE réactionnelles à la production d’IL-5 par
une population lymphocytaire T clonale à
polarisation Th2
•Les HE primitives assimilés aux syndromes
myéloprolifératifs, caractérisés par une
expansion du compartiment éosinophilique
secondaire à l’activité tyrosine kinase dérégulée
du PDGF-R au sein d’une protéine de fusion
FIP1L1-PDGF-Ra
40 % des SHE sont inexpliqués au plan moléculaire
Je vous remercie