RCP Midostaurine 25 mg, capsule molle

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RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT (RCP)
La midostaurine est un inhibiteur des isoformes majeurs de la protéine kinase C, qui a montré une
activité inhibitrice sur des récepteurs de tyrosines kinases mutés.
Ce médicament est développé dans différentes pathologies et en hématologie, notamment dans la
mastocytose systémique agressive (ASM) ou la leucémie à mastocytes (MCL) pour lesquelles un essai
clinique est actuellement en cours de suivi (la période des inclusions est terminée depuis le 9 juillet
2012) : Etude CPKC412D2201 (EudraCT n° 2008-000280-42) : « Etude de phase II, simple bras, en
ouvert, évaluant l’efficacité de midostaurine 100 mg 2 fois par jour chez les patients atteints d’une
mastocytose systémique agressive (ASM) ou d’une leucémie à mastocytes (MCL) associée ou non à
une hémopathie clonale de lignée non mastocytaire ».
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
MIDOSTAURINE 25 mg, capsule molle
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque capsule molle contient 25 mg de midostaurine (PKC412).
Excipients à effet notoire : chaque capsule molle contient 83,30 mg d’éthanol anhydre et 414,83 mg
d’huile de ricin par capsule molle.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Capsule molle.
Capsule molle oblongue de couleur orange pâle avec rectangle rouge.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
La midostaurine est indiquée dans le traitement de la mastocytose agressive systémique ou de la
leucémie à mastocytes chez les patients pour lesquels il n’existe pas d’alternative thérapeutique
appropriée et sous réserve de la validation préalable de chaque inclusion par une Réunion de
concertation pluridisciplinaire (RCP) nationale.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
La posologie initiale recommandée de midostaurine est de 100 mg 2 fois par jour (soit 4 capsules molles
de 25 mg de midostaurine 2 fois par jour).
Le traitement doit être poursuivi en continu tant qu’un bénéfice clinique est observé, jusqu’à progression
de la maladie ou en cas d’apparition d’une toxicité intolérable.
Avant de débuter le traitement, il est nécessaire de réaliser un dosage des ALAT, ASAT et de la
bilirubine. En effet, compte-tenu du profil de tolérance de la midostaurine (voir rubrique 4.4, troubles
hépatobiliaires), le traitement ne doit pas être initié chez les patients présentant :
 ASAT, ALAT > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) sauf si cette élévation est due
uniquement à la maladie ; dans ce cas les ASAT et ALAT doivent être ≤ 5x LSN ou,
 une bilirubine sérique >1,5 x LSN, sauf si cette élévation est uniquement due à la maladie ; dans
ce cas la bilirubine sérique doit être ≤3 x LSN.
Mode d’administration
Les capsules molles de midostaurine doivent être administrées par voie orale, 2 fois par jour à environ
12 heures d’intervalle, aux mêmes heures chaque jour et au cours d’un repas.
Les capsules molles doivent être avalées telles quelles, avec de l’eau (environ 240-250 ml). Elles ne
doivent pas être mâchées.

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Les capsules molles ne doivent pas être déconditionnées de leur plaquette à l’avance.
Un traitement prophylactique antiémétique est fortement recommandé pour tous les patients afin de
prévenir les nausées et vomissements.
En cas de vomissements le traitement doit être poursuivi en prenant la dose suivante au moment
habituel.
En cas d’oubli
En cas d’omission d’une dose, le patient ne doit pas prendre une nouvelle dose. Le traitement doit être
poursuivi en prenant la dose suivante au moment habituel.
Adaptations de la posologie
Toxicité hématologique :
 Patients atteints de mastocytose aggressive systémique :
Pour les évènements confirmés (avec contrôles répétés à 7 jours d’intervalle) d’anémies,
neutropénies, ou thrombopénies nouvellement diagnostiquées de grade CTCAE 3 ou 4 :
o Si les cytopénies ne sont pas considérées comme reliées à la midostaurine, aucune interruption
ou réduction de dose n’est nécessaire.
o Si la cause reste incertaine ou si un lien avec la midostaurine est suspecté, il est recommandé
d’interrompre le traitement jusqu’à un retour des valeurs de neutrophiles, plaquettes et/ou
hémoglobine à un grade CTCAE ≤ 2. Le traitement pourra être réintroduit à 50 mg per os deux
fois par jour et la dose pourra être progressivement augmentée à 100 mg per os deux fois par
jour si cette dose est tolérée.
o En cas de récurrence de cytopénies de grade 3 ou 4 qui sont suspectées d’être liées à la
midostaurine, le traitement par midostaurine doit être arrêté définitivement.
 Patients atteints de leucémie mastocytaire :
En cas de cytopénies pré-existantes de grade CTCAE 3 ou 4, aucune modification de dose n’est
nécessaire.
Toxicités non hématologiques :
En cas de nausées et/ou de vomissements de grade CTCAE 2 à 4 qui persistent malgré la prise
d’antiémétiques, le traitement par midostaurine doit être interrompu pendant au moins 3 jours. Le
traitement par midostaurine pourra ensuite être repris à une dose de 50 mg deux fois par jour et
progressivement ré-augmenté à 100 mg per os deux fois par jour si cette dose est tolérée.
Concernant les autres toxicités non hématologiques de grade CTCAE 3 à 4, le traitement par
midostaurine doit être interrompu jusqu’au retour à un grade ≤ 2. Le traitement pourra être réintroduit à
la dose de 50 mg per os deux fois par jour. Si cette dose est tolérée, un retour à une dose de 100 mg
per os deux fois par jour pourra être essayé. Les patients ne tolérant pas le retour à une dose de 100
mg deux fois par jour doivent rester à la dose de 50 mg deux fois par jour. Chez les patients ne tolérant
pas la dose de 50 mg deux fois par jour, le traitement doit être arrêté.
Populations particulières
Insuffisant rénal
Aucune adaptation de la dose n’est recommandée chez les patients insuffisants rénaux.
Insuffisant hépatique
En raison d’un risque d’altération de la fonction hépatique par la midostaurine, des études cliniques de
pharmacologie (pharmacocinétique) sont en cours afin d’évaluer les conséquences d’une atteinte de la
fonction hépatique (à différents stades) par rapport à une fonction hépatique normale (classification de
Child- Pugh) sur la tolérance de la midostaurine.
Pédiatrie
La sécurité d’emploi et l’efficacité de la midostaurine chez les patients pédiatriques n’ont pas été
établies.
Sujets âgés
Aucune adaptation de la dose n'est recommandée chez les sujets âgés.

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4.3. Contre-indications
Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :
 Hypersensibilité à la midostaurine, aux autres staurosporines, ou à l'un des excipients (voir
rubrique 6.1).
 Grossesse.
 Allaitement.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Toxicité gastro-intestinale
Les troubles digestifs tels que nausées, vomissements et diarrhées sont les effets indésirables les plus
souvent rapportés (voir rubrique 4.8) et sont les raisons les plus fréquentes d’arrêt du traitement. Ces
effets, le plus souvent de grade 1 ou 2, sont réversibles après l’arrêt du traitement.
Les patients traités par midostaurine doivent être étroitement surveillés afin d’éviter des complications
dues à une déshydratation et des perturbations électrolytiques.
L’utilisation prophylactique d’antiémétiques est fortement recommandée. Un anti-diarrhéique tel que le
lopéramide peut être instauré en cas de diarrhées.
Le traitement par midostaurine devra être arrêté ou la dose diminuée (voir rubrique 4.2) en cas de
nausées ou de vomissements de grade 2 à 4 malgré la prise d’un traitement antiémétique standard ou
en cas de diarrhées de grade 3 à 4 malgré une prise en charge optimale à l’aide de traitements anti-
diarrhéiques.
Troubles hématologiques
Les données animales ont montré un effet significatif de la midostaurine sur les paramètres
hématologiques et une toxicité hématologique réversible (voir rubrique 5.3).
Les patients traités par midostaurine doivent être étroitement surveillés en particulier du fait du risque
d’apparition d’effet indésirable à type de neutropénie pouvant entraîner des infections.
En cas de toxicité hématologique de grade 3/4, le traitement devra être arrêté ou la dose devra être
modifiée (voir rubrique 4.2).
Troubles hépatobiliaires
La midostaurine étant métabolisée par le foie, les patients présentant une atteinte sévère de la fonction
hépatique ou souffrant d’insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2) ne doivent pas recevoir de la
midostaurine.
Il est recommandé d’effectuer une surveillance régulière du bilan hépatique (transaminases, bilirubine).
Augmentations des enzymes pancréatiques et pancréatites
Des augmentations de la lipase ont été rapportées chez des patients recevant de la midostaurine. Les
enzymes pancréatiques (lipase, amylase) doivent donc être surveillées. Dans la majorité des cas,
l’augmentation du taux de lipase était de grade 1/2 à grade 3/4 et une pancréatite associée a été parfois
observée. Chez les patients ayant développé une pancréatite, le traitement par midostaurine doit être
arrêté. Chez les patients présentant une augmentation de lipase de grade 1/2, une surveillance plus
fréquente du taux de lipase doit être mise en place et une adaptation de la dose de midostaurine doit
être envisagée si nécessaire. Chez les patients présentant une augmentation de grade 3/4, le traitement
doit être interrompu et réintroduit à un niveau de dose inférieur après retour du taux de lipase à sa valeur
d’origine ou à un grade 1/2 (voir rubrique 4.2).
Troubles pulmonaires
Les patients présentant un épanchement pleural ou des infiltrats pulmonaires non liés à la mastocytose
et visibles à l’imagerie, même en l’absence de symptômes cliniques, ne doivent pas recevoir de
midostaurine.
En cas d’apparition d’infiltrats pulmonaires de grade 3 ou 4 au cours du traitement par midostaurine, il
est recommandé d’interrompre ce traitement jusqu’à la fin du cycle. Après résolution de cet effet
indésirable (grade ≤ 1), le traitement pourra être repris à la même dose.
Une radiographie pulmonaire doit être effectuée pour les patients présentant des signes d’insuffisance
respiratoire.

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Troubles cardiaques
Les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive de grade III ou IV non contrôlée ne doivent
pas recevoir de midostaurine.
Excipients
Ce médicament contient de faibles quantités d'éthanol, inférieures à 100 mg par capsule molle.
Ce médicament contient de l’huile de ricin et peut provoquer des troubles digestifs (effet laxatif léger,
diarrhée).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
La midostaurine est un substrat du cytochrome P450 3A4.
Interactions avec les inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4
Dans une étude d’interactions réalisée chez le volontaire sain, dans laquelle la midostaurine a été
administrée en association avec du kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP450 3A4, l’exposition à
la midostaurine a été multipliée par 10.
L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP450 3A4 tels que le kétoconazole,
l’itraconazole, le voriconazole et le posaconazole, doit être évitée et une alternative thérapeutique
n’inhibant pas fortement le CYP450 3A4 doit être considérée.
Exemples d’inhibiteurs puissants du CYP450 3A4: clarithromycine, télithromycine, troléandomycine,
indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir, itraconazole, kétoconazole, posaconazole,
voriconazole, bocéprevir, télaprevir, cobicistat.
L’administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP450 3A4 doit être utilisée avec
prudence.
Interactions avec les inducteurs puissants et modérés du cytochrome P450 3A4
Dans une étude d’interactions réalisée chez le volontaire sain, dans laquelle la midostaurine a été
administrée en association avec de la rifampicine, un inducteur puissant du CYP450 3A4 la Cmax et
l’ASC de la midostaurine ont été diminuées respectivement de 73% et 94%. Pour éviter une exposition
infra- thérapeutique, l’administration concomitante d’inducteurs puissants et modérés du CYP450 3A4
doit être évitée.
Exemples d’inducteurs puissants du CYP450 3A4 : carbamazépine, mitotane, phénobarbital,
phénytoine, rifabutine, rifampicine, millepertuis (Hypericum perforatum).
Exemples d’inducteurs modérés du CYP450 3A4 : bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil, ritonavir,
tipranavir.
Substrats de la P-gp
Les données précliniques ont montré que la midostaurine est un inhibiteur de la P-gp avec une CI50 =
1.7µM, par conséquent une administration concomitante avec des médicaments substrats de la P-gp
pourrait entrainer des interactions médicamenteuses. L’administration concomitante avec des substrats
de la P-gp doit être réalisée avec prudence et une surveillance renforcée doit être mise en place.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes susceptibles d’être enceintes / Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant
toute la durée du traitement et jusqu'à 5 mois après son arrêt.
Afin de dépister une éventuelle grossesse, un test de grossesse devra être réalisé dans les 7 jours
qui précèdent l’initiation du traitement.
Les hommes sexuellement actifs traités par la midostaurine doivent utiliser des préservatifs lors des
rapports sexuels, pendant toute la durée du traitement puis pendant les 5 mois qui suivent son arrêt, et
cela afin de couvrir la demi-vie d’élimination des métabolites du produit et la durée de la
spermatogénèse. Les hommes ayant subi une vasectomie doivent également utiliser des préservatifs
afin d’éviter l’exposition de leurs partenaires par le biais du liquide séminal.

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Grossesse
En l’absence de données chez la femme enceinte, le traitement doit être arrêté en cas de grossesse.
Allaitement
En l’absence de données sur le passage de la midostaurine dans le lait maternel, l'allaitement doit être
interrompu pendant le traitement.
Fertilité
Sur la base des résultats de sécurité non clinique, la fertilité masculine pourrait être compromise par un
traitement avec la midostaurine. Les hommes traités désirant procréer doivent être avertis de la
nécessité de consulter en vue d’une conservation de sperme préalablement au traitement par
Midostaurine, en raison de la possibilité d’atteinte de la fertilité.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude n’a été menée sur les effets de la midostaurine sur l’aptitude à conduire des véhicules et
à utiliser des machines. Cependant, la prudence est de rigueur pour les patients qui conduisent ou
utilisent des machines et qui ont présenté de la fatigue ou des malaises lors du traitement par la
midostaurine (voir rubrique 4.8).
4.8. Effets indésirables
La sécurité d’emploi de la midostaurine a été évaluée dans plusieurs études, dans différents types de
pathologies chez des patients ayant reçu au moins une dose de midostaurine.
Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques conduites avec la midostaurine sont listés
dans le tableau 1 ci-dessous, et présentés par classe de systèmes d’organes MedDRA suivant un ordre
décroissant de fréquence. En outre, la fréquence de tous les effets indésirables est indiquée selon la
convention suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥
1/1 000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne
peut être estimée sur la base des données disponibles) :
Tableau 1- Effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques chez les patients traités
par midostaurine
Classe de systèmes d’organes
MedDRA
Catégorie de
fréquence
Effet indésirable
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Très fréquent
Anémie, neutropénie (dont neutropénies fébriles),
thrombopénies
Fréquent
Leucopénie, pancytopénie, pétéchies/purpura
Peu fréquent
Coagulation intravasculaire disséminée,
granulocytopénie, lymphopénie
Affections cardiaques
Fréquent
Fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque
(chronique, congestive), tachycardie (sinusale,
supraventriculaire)
Peu fréquent
Bloc auriculoventriculaire, bradycardie, arrêt
cardiaque, flutter atrial, cardiomégalie, insuffisance
ventriculaire gauche, insuffisance mitrale, infarctus
du myocarde, épanchement péricardique
Fréquence
indéterminée
Flutter auriculaire, insuffisance ventriculaire gauche
sévère
Affections endocriniennes
Fréquent
Hyperthyroïdie
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Douleur abdominale, constipation, diarrhée, nausée,
vomissement