Télécharger - Thèses d`exercice de Santé

UNIVERSITE TOULOUSE III PAUL SABATIER
FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES
ANNEE : 2014 THESE 2014 / TOU3 / 2116
THESE
POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
Présentée et soutenue publiquement le 10 décembre 2014
par
Aurélie Laura ARGENTIN
Née le 21 février 1989 à Montauban
PRODUCTION, CONTROLE DE LA QUALITE ET REGLEMENTATION DES
MEDICAMENTS BIOSIMILAIRES : UN CHALLENGE POUR L'INDUSTRIE
PHARMACEUTIQUE
Directeur de thèse : Madame Vania BERNARDES-GENISSON
JURY
Président : Madame Florence TABOULET
1er assesseur : Madame Vania BERNARDES-GENISSON
2ème assesseur : Madame Isabelle LAJOIE-MAZENC
3ème assesseur : Madame Marie MARCHAND

Les biosimilaires | Personnel enseignant
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Les biosimilaires | Personnel enseignant
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Les biosimilaires | Remerciements
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REMERCIEMENTS
Je tiens à remercier tout particulièrement Madame Vania BERNARDES-GENISSON, directeur
de thèse, pour m'avoir fait découvrir les biosimilaires ainsi que pour son soutien et ses
précieux conseils lors de la rédaction de cet ouvrage.
Je remercie Madame Florence TABOULET pour m'avoir fait l'honneur d'accepter la
présidence du jury et pour m'avoir conseillée lors du choix du sujet.
Merci également à Madame Isabelle LAJOIE-MAZENC et Madame Marie MARCHAND qui
m'ont fait le plaisir d'accepter de participer au jury de cette thèse.
Je remercie sincèrement mes parents et mon fiancé pour leur présence, leur soutien et leur
patience tout au long de ces études prenantes ainsi que lors de l'élaboration et de la
relecture de cet ouvrage. Merci également pour m'avoir permis de faire ces études et de
devenir ce que je suis aujourd'hui.
Je remercie Anne-Laure, ma "bibi manuelle" et future témoin, avec qui nous nous sommes
épaulées mutuellement durant toutes ces années. Je garderai un bon souvenir de nos rires
en TP et nos discussions animées le midi ou en amphithéâtre. Je tiens à remercier
chaleureusement mes camarades et notamment certains de la Série A qui sont aujourd'hui
devenus des amis, je pense particulièrement à Bastien, Mayka et Fanny.
Enfin, j'ai une pensée pour ma famille, ma belle-famille ainsi que pour la Pharmacie Gauche
de Saint- Jory où j'ai effectué mes stages d'officine.
A vous tous, merci.

Les biosimilaires | Table des matières
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TABLE DES MATIERES
Table des figures......................................................................................................................... 7
Table des tableaux ...................................................................................................................... 8
Liste des abréviations ................................................................................................................. 9
Introduction .............................................................................................................................. 11
I. Médicaments biologiques et biosimilaires : généralités .................................................. 12
I.1. Définitions ...................................................................................................................... 12
I.2. Champ d’application ...................................................................................................... 12
I.3. Marché des biomédicaments et des biosimilaires ......................................................... 13
I.4. Complexité des médicaments biologiques .................................................................... 21
II. Production des médicaments biologiques et biosimilaires ............................................. 24
II.1. Développement d’une lignée cellulaire ........................................................................ 25
II.2. Culture cellulaire ou upstream process : expansion cellulaire et production en
bioréacteur ........................................................................................................................... 29
II.3. Purification ou downstream process ............................................................................. 31
II.3.1. Récolte .................................................................................................................... 31
II.3.2. Purification ............................................................................................................. 32
II.4. Mise en forme pharmaceutique ................................................................................... 33
III. Contrôle de la qualité des médicaments biologiques et biosimilaires ............................ 34
III.1. Contrôle des matières premières ................................................................................. 35
III.1.1 Cellule hôte et vecteur d’expression ...................................................................... 36
III.1.2. Banque cellulaire ................................................................................................... 36
III.1.3. Milieux de culture et autres matières premières ................................................. 37
III.2. Contrôle du procédé de fabrication ............................................................................. 39
III.2.1. Contrôle en ligne ou in situ/in-line monitoring ..................................................... 39
III.2.2. Contrôle hors-ligne ou off-line monitoring ........................................................... 40
III.3. Contrôle de la substance active biologique et du produit fini ..................................... 41
III.3.1. Caractérisation ...................................................................................................... 41
III.3.2. Contrôle de routine ............................................................................................... 46
IV. Réglementation des médicaments biosimilaires ............................................................. 50
IV.1. Lignes directrices internationales ICH .......................................................................... 51