Un marché aléatoire ? ©CNRS Biosimilaires Sur un marché biopharmaceutique en croissance de 20 %, les biosimilaires constituent un relais de croissance potentiel dans un univers du générique où la réduction des marges et la concurrence sont la règle. E prex®, Epogen®, Genotonorm®, Humulin®, Intron-A®, Neorecormon®, Neupogen®, Nutropin®, Roferon®… Ces noms sont synonymes de blockbusters de l’industrie pharmaceutique. Ils sont aussi synonymes des premières pertes de brevet pour les médicaments issus des biotechnologies, entrouvrant ainsi la porte à l’arrivée de ces « copies pas tout à fait génériques » présentées sous le nom de biosimilaires en Europe et de followon biologics aux Etats-Unis. Plusieurs études récentes se sont penchées sur les perspectives de ce marché en devenir évalué, selon les sources, entre 15 et 20 milliards de dollars (1). Eurostaf met en avant un premier élément moteur : la progression du marché des biomédicaments. Alors que ceux-ci représentent aujourd’hui quelque 10 % en valeur du marché pharmaceutique mondial, leur Évolution des ventes de biomédicaments par grandes zones géographiques Etats-Unis Europe Japon SOURCE : LES PERSPECTIVES DU MARCHÉ MONDIAL DES BIOSIMILAIRES – EUROSTAF (2007) 39,5 33 23 27,5 18,5 16 18,9 13 10 7 3 4,8 5,2 6 4 2002 2003 52 PHARMACEUTIQUES - AVRIL 2008 2004 2005 2006 croissance s’établit à un rythme beaucoup plus soutenu que l’ensemble de la pharma, avec une progression des ventes de 20 % en 2006 quand les ventes de spécialités de marque, hors génériques, n’ont progressé que de 7 %. Seul le marché des génériques a enregistré ce même niveau de développement de 20 %. Relais de croissance Situés au confluent de ces deux marchés, les biosimilaires semblent donc, selon toute logique, présenter un potentiel de développement a priori considérable et d’autant plus attractif qu’Eurostaf rappelle qu’« à partir de 2010-2011, la croissance en valeur du marché des génériques dits « classiques » devrait se tarir, sous l’effet d’une érosion forte des prix et un essoufflement des expirations de brevets ». Autre motivation non négligeable dans un environnement où, seule l’Union européenne a mis en place une réglementation spécifique pour encadrer les AMM de ces copies d’un genre nouveau, le nombre de classes susceptibles de faire l’objet de demandes d’AMM pour des versions biosimilaires s’élargit (voir tableau 1). Le catalogue accessible compte désormais dans ses rangs quelques uns des produits figurant parmi les meilleures Distribution Industrie Les biosimilaires dans l’UE Classe Erythropoïétines Biomédicaments commercialisés en France Brevet UE • Aranesp® (darbepoetine • )Amgen • Neorecormon® (epoetine • )Roche • Eprex® (epoetine ) J&J 2005 Hormone de croissance G-CSF • Humatrope® (somatropine) Eli Lilly • Norditropine® Novo Nordisk • Genotonorm® Pfizer 2003 SOURCES : ETUDE MÉDICAMENTS GÉNÉRIQUES ET BIOSIMILAIRES À L’HORIZON 2012 – PRECEPTA DÉCEMBRE 2007, EMEA, LABORATOIRES. Insuline recombinante Interférons ß • NovoSeven® (facteur VII activé) NovoNordisk • Recombinate® (facteur VIII) • BaxterBeneix®(facteur IX)Baxter • Refacto® (facteur VIII) Wyeth • Kogenate® (facteur VIII) Bayer • Insulatard®, Mixtard®, Novomix® Novo Nordisk • Humuline®, Humalog® Elli Lilly • Insuman®, • Lantus®, Sanoi-Aventis • Betaferon® (interféron ß-1b) Bayer-Schering Héparines de bas poids moléculaire Biosimilaires ayant un avis favorable dans l’UE (laboratoire et date) — • Omnitrope®, (somatropine) (Sandoz – 12 avril 2006) • Valtropin®, (somatropine) (BioPartners – 24 avril 2006) — • Ratiograstim (ilgrastim) (Ratiopharm – 21-02-2008) • Biograstim (ilgrastim) (CT Arzneimittel – 21-02-2008) • Tevagrastim (ilgrastim) (Teva Generics – 21-02-2008) • Filgrastim ratiopharm (ilgrastim) (Ratiopharm – 21-02-2008) 2010 — — 2001 — — — — 2003 • Avonex® (interféron ß-1a) BiogenIdec • Rebif® (interféron ß-1a) Merck Serono Interférons • Binocrit® (epoetine ) (Sandoz - 28-08-2007) • Epoetin alfa Hexal® (epoetine ) (Hexal 28-08-2007) • Abseamed® (epoetine ) (Medice - 28-08-2007) • Silapo® (epoetine zeta) (Stada 18-12-2007) • Retacrit® (epoetine zeta) (Hospira 18-12-2007 • Neupogen® (ilgrastim) Amgen 2006 Facteurs de coagulation Biosimilaires autorisés dans l’UE (laboratoire et date) • IntronA® (Interféron - 2b) Schering Plough • Roferon® (Interféron - 2a) Roche — 2012 2002 • La inalisation des lignes directrices est prévue pour le 2ème trimestre 2008. — • La inalisation des lignes directrices est prévue pour le 3ème ou 4ème trimestre 2008. La consultation sera bouclée au 30 avril 2008. 53 AVRIL 2008 - PHARMACEUTIQUES développement jusqu’à la pharmacovigilance. Le biosimilaire ne pouvant s’assimiler à un géPrévisions Ventes monPart des Etats-Unis de ventes de nérique classidiales 2006 Médicament Croissance dans les ventes biosimilaires en que, l’ensemble en milliards de mondiales 2010 (en millions de ces activités dollars de dollars) va impliquer à la fois des saErythropoïétines 11,94 + 6,7 69 701 voir-faire spéInsulines recombinantes 8,97 +24,4 n/a 138 cifiques et des Interférons ß 4,40 +14,4 55 131 investissements élevés. Au-delà G-CSF 4,36 +11,4 63 605 des cinq à huit Interférons ß 2,26 +6,9 35 188 ans nécessaires à Hormones de croissance l’enregistrement 2,26 +6,9 33 442 humaines d’un produit, les coûts enTotal des six classes 34,19 2 205 gendrés par son SOURCE : IMS ; DATAMONITOR, LE MERIE BUSINESS INTELLIGENCE, RAPPORTS ANNUELS DES ENTREPRISES développement sont estimés de ventes mondiales : à savoir les érythro- 30 à 80 millions d’euros contre cinq en poïétines, avec un marché de près de moyenne pour un générique classique. 12 milliards de dollars, et le G-CSF Au niveau de la production, la seule (Growth-Colony stimulating factor) construction d’une unité de bioproducavec quelque 4,3 milliards de dollars tion aux normes GMP requiert de 200 à (voir Tableau 2). 400 millions de dollars, tandis que la proAu total, huit classes de biomédica- duction par elle-même implique des maments sont aujourd’hui ouvertes à la tériaux de base 20 à 100 fois plus chers, concurrence par versions biosimilaires relève l’étude de Robert Shapiro. en Europe. Ce sont ainsi deux hormones de croissance et quatre érythropoië- Pas de substitution tines biosimilaires qui disposent d’une Au-delà des coûts de développement et AMM, les premiers lancements effectifs des méthodes de fabrication compleayant été le fait de Sandoz avec Omni- xes, les règles du jeu promotionnelles et trope®, commercialisée en Allemagne et commerciales sont, elles aussi, en net déen France depuis le 1er semestre 2007 calage avec celles du générique classique, et Binocrit®/Epoetin alfa Hexal® lancée où l’interlocuteur privilégié est le pharen Allemagne en novembre dernier. La macien et se rapprochent du modèle liste des AMM va également s’élargir de promotion et de commercialisation très vite après les avis favorables délivrés de la spécialité de référence. Alors que, par l’EMEA à quatre versions biosimi- lors de la transposition de la règlemenlaires du G-CSF (filgrastim) et la publi- tation européenne en droit national, la cation prochaine de lignes directrices France a choisi d’interdire la substitupour l’interféron ß biosimilaires et les tion à l’officine, le taux de pénétration héparines de bas poids moléculaires. du marché par les biosimilaires est ainsi directement déterminé par les prescripDes barrières conséquentes tions des médecins, et en particulier des Alors que la préparation des lignes di- praticiens hospitaliers. Gagner leurs sufrectrices à l’EMEA est le signe que des frages suppose aussi que « l’information industriels ont formulé des demandes sur ces produits passe aussi par des réd’avis scientifiques et travaillent donc au seaux de chargés de relations avec les leadépôt de demandes d’AMM, le marché ders d’opinion, les instances régionales des biosimilaires n’en recèle pas moins (ARH, Cpam en France par exemple) », une série de barrières à l’entrée non né- analyse Precepta. Maîtrise de circuits de gligeables2. Mises en avant tant dans les prescription spécifiques et spécialisés, travaux d’Eurostaf, de Precepta-Xerfi et mais aussi suivi de pharmacovigilance de Robert Shapiro, celles-ci se position- identique à celui des biomédicaments nent sur l’ensemble de la chaîne depuis le de référence, coût élevé généralement Estimations des opportunités commerciales des biosimilaires. D’après « Les perspectives du marché mondial des biosimilaires » - Eurostaf (2007) 54 PHARMACEUTIQUES - AVRIL 2008 synonyme de suivi budgétaire strict par les autorités de santé, tels sont les paramètres qui devraient alourdir sensiblement la facture de la commercialisation des biosimilaires. Des marchés théoriques Les biosimilaires, souligne Eurostaf, constituent encore un « marché théorique » dans la mesure où la valorisation de leur potentiel commercial reste aléatoire et soumise à un très large éventail de conditions. Les spécialités accessibles à la génération de biosimilaires sont en effet des biomédicaments de première génération, déjà soumis à une rude concurrence par l’arrivée régulière de versions améliorées avec une efficacité supérieure et une demi-vie plus longue. Si l’UE, du fait d’un cadre réglementaire spécifique, est à même de générer, à court et moyen terme, un véritable potentiel de développement, c’est toutefois un paysage hétérogène qui risque de s’y dessiner. La question de la substitution est en effet laissée au libre arbitre des Etats-membres, choix dont le résultat va ensuite conditionner les stratégies de commercialisation à mettre en œuvre. On peut aussi s’interroger sur l’accueil que médecins et patients vont leur réserver. Dans le cas d’Omnitrope®, seul produit de ce type actuellement commercialisé en Europe, les résultats de Sandoz pour 2007 montrent qu’au 4ème trimestre 2007, 10 % des nouveaux patients traités par une hormone de croissance en France se sont vus prescrire le biosimilaire lancé en mai dernier. Cependant, les évolutions futures du marché restent, encore une fois, sous la dépendance des Etats-Unis, où le blocage essentiel réside dans… l’absence de cadre réglementaire. Bien qu’un projet de loi ait été déposé l’été dernier, il est peu probable qu’une telle réglementation intervienne avant 2009, voire 2010. n Anne-Lise Berthier (1) Ces trois études sont : « Les perspectives du marché mondial des biosimilaires » - Eurostaf (2007) ; « Médicaments génériques et biosimilaires à l’horizon 2012 » - Precepta Xerfi (2007) ; « The potential american market for generic biological treatments and the associated cost savings » - Robert Shapiro (2008) (2) Cf. « La France, un modèle pour l’Europe » – Pharmaceutiques n°149 – septembre 2007