ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

2
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
REBIF 22 microgrammes - solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
REBIF (Interféron bêta-1a) contient 22 microgrammes (6 millions UI*) d’interféron
bêta-1a par seringue préremplie.
*: mesuré par bio-essai CPE (effet cytopathique) par rapport au standard interne
d’IFNβ-1a, calibré par rapport au standard international actuel NIH (GB-23-902-531).
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable
4. DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
REBIF 22 microgrammes est indiqué dans le traitement des patients capables de se déplacer seuls,
atteints de sclérose en plaques (SEP) évoluant par poussées (de type récurrente/rémittente)
caractérisée par au moins 2 poussées avec atteinte neurologique (rechutes) au cours des deux années
précédentes. REBIF diminue la fréquence et la sévérité des poussées sur une période de 2 ans.
REBIF n’a pas encore été étudié chez les patients atteints de la forme progressive de sclérose en
plaques, le traitement doit être interrompu chez les patients développant une forme progressive.
4.2 Posologie et mode d’administration
La posologie recommandée de REBIF est de 22 microgrammes administrés par voie sous-cutanée,
trois fois par semaine.
Tout traitement doit être institué sous la surveillance d’un médecin avant l'expérience du traitement de
la maladie.
A l’instauration du traitement par REBIF, afin de permettre le développement de la tachyphylaxie et
ainsi réduire les effets indésirables, il est recommandé d’administrer 20% de la dose totale (soit
4,4 microgrammes par injection = 0,1 ml) durant les deux premières semaines de la thérapie, 50% de
la dose totale (11 microgrammes par injection = 0,25 ml) durant les 3ème et 4ème semaines, et une dose
complète (22 microgrammes = 0,5 ml) à partir de la 5ème semaine.
REBIF ne doit pas être utilisé chez l’enfant de moins de 16 ans atteint de sclérose en plaques car
REBIF n’a pas été évalué chez ce type de patients.
Actuellement, on ne sait pas combien de temps les patients doivent être traités. La sécurité et
l’efficacité de REBIF n’ont pas été démontrées au-delà de 2 ans de traitement. Il est donc
recommandé d’évaluer les patients après deux ans de traitement par REBIF, le médecin traitant
décidant alors, au cas par cas, d’un traitement de plus longue durée.
4.3 Contre-indications
L'interféron bêta-1a est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents connus
d’hypersensibilité à l’interféron bêta naturel ou recombinant, à la sérum albumine humaine ou à toute
autre substance entrant dans la composition.
L'interféron bêta-1a est contre-indiqué chez la femme enceinte (cf. 4.6 Utilisation au cours de la
grossesse et de l’allaitement), chez les patients ayant des troubles dépressifs sévères et/ou des idées

3
suicidaires et chez les patients épileptiques ayant des antécédents de crises non contrôlées de façon
satisfaisante sous traitement.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi
Les patients doivent être informés des effets indésirables les plus fréquents associés à l’administration
d’interféron bêta, y compris un syndrome pseudo-grippal (cf. 4.8 Effets indésirables). Ces symptômes
sont généralement plus importants au début du traitement et diminuent en fréquence et en intensité
avec un traitement prolongé.
Les interférons doivent être utilisés avec précaution chez les patients dépressifs. Dépressions et idées
suicidaires sont connues pour être plus fréquentes dans la population atteinte de sclérose en plaques et
être associées à l'utilisation des interférons. Il est recommandé aux patients traités par interféron bêta-
1a, de signaler immédiatement à leur médecin traitant, tout symptôme de dépression et/ou d’idées
suicidaires. Les patients souffrant de dépression doivent être étroitement surveillés pendant le
traitement par interféron bêta-1a et traités en conséquence. L’arrêt du traitement par interféron bêta-1a
devra être envisagé.
La prudence est recommandée lors d’administration d'interféron bêta-1a à des patients ayant des
antécédents de crises convulsives. Chez les patients sans antécédent et qui présentent une crise
convulsive en cours de traitement, l’étiologie doit en être recherchée et un traitement anti-
convulsivant approprié doit être instauré avant de reprendre le traitement par interféron bêta-1a.
Les patients souffrant de troubles cardiaques tels que : angor, insuffisance cardiaque congestive ou
arythmie, doivent être étroitement surveillés, au cas où leur état clinique se dégraderait lors de
l'initiation du traitement par interféron bêta-1a. Les symptômes du syndrome pseudo-grippal liés au
traitement par interféron bêta-1a peuvent se révéler éprouvants chez les patients cardiaques.
Une nécrose au site d'injection (NSI) a été rapportée chez des patients utilisant REBIF (cf. 4.8 Effets
indésirables). Afin de réduire le risque de survenue d'une nécrose au site d'injection, on conseillera
aux patients de :
- utiliser une technique d'injection stérile,
- varier le site à chaque injection.
La procédure d'auto-injection par le patient doit être vérifiée périodiquement, et plus particulièrement
si des réactions au site d'injection se sont produites.
En cas de lésion de la peau, accompagnée d'un gonflement ou d'un suintement au site d'injection, on
conseillera au patient de consulter son médecin avant de continuer les injections de REBIF. Si les
patients présentent des lésions multiples, le traitement par REBIF devra être interrompu jusqu'à leur
guérison. Les patients présentant une lésion unique peuvent poursuivre le traitement à condition que
la nécrose ne soit pas trop étendue.
Les patients doivent être informés du risque abortif de l’interféron bêta (cf. 4.6 Utilisation au cours de
la grossesse et de l’allaitement et 5.3 Données de sécurité précliniques).
Des résultats anormaux des analyses biologiques sont associés à l’utilisation des interférons. C’est
pourquoi, en plus de la surveillance biologique habituellement nécessaire pour le suivi des patients
atteints de sclérose en plaques, il est recommandé, durant un traitement par interféron bêta-1a, de
pratiquer des bilans sanguins comprenant l’exploration de la fonction hépatique et des hémogrammes
incluant formule leucocytaire et numération plaquettaire.
L’administration d'interféron bêta-1a doit se faire avec prudence et sous étroite surveillance chez les
patients insuffisants rénaux ou hépatiques sévères et ceux présentant une immunodépression sévère.
Des anticorps sériques neutralisants peuvent apparaître vis-à-vis de l'interféron bêta-1a. L’incidence
exacte de ces anticorps est à ce jour incertaine. Les données cliniques indiquent qu'après 24 mois,
environ 24% des patients développent, parfois de façon transitoire, des anticorps sériques
neutralisants vis-à-vis de l'interféron bêta-1a. La présence d'anticorps atténue la réponse
pharmacodynamique à l'interféron bêta-1a (bêta2-microglobuline et néoptérine). La signification

4
clinique de l’induction de ces anticorps n’a pas été complètement établie mais pourrait être associée à
une moindre efficacité clinique.
Les différentes définitions de la présence d’anticorps sériques ainsi que la multiplicité de tests
permettant leur détection, limitent la possibilité de comparaison de l’antigénicité entre médicaments.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Aucune étude d’interactions n’a été menée chez l’homme avec REBIF (Interféron bêta-1a).
Il a été établi que les interférons réduisent l’activité des enzymes hépatiques dépendantes du
cytochrome P450 chez l’homme et l’animal. La prudence s’impose en cas d’administration simultanée
de REBIF avec des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite et dont la clairance dépend
largement du système hépatique du cytochrome P450, par exemple les anti-convulsivants et certaines
catégories d’antidépresseurs.
L’interaction de REBIF avec des corticostéroïdes ou l’ACTH n’a pas été étudiée systématiquement.
Des études cliniques indiquent que les patients atteints de sclérose en plaques peuvent recevoir REBIF
et des corticostéroïdes ou de l’ACTH pendant les rechutes.
4.6 Utilisation au cours de la grossesse et de l’allaitement
REBIF ne doit pas être administré en cas de grossesse ou d’allaitement.
Aucune étude de l’interféron bêta-1a chez la femme enceinte n’a été réalisée. A fortes doses, on a
observé avec d’autres interférons des effets abortifs chez le singe (cf. 5.3 Données de sécurité
précliniques).
Les femmes en âge de procréer, traitées par REBIF, doivent prendre des mesures contraceptives
appropriées. Les patientes envisageant une grossesse et celles étant enceintes doivent être informées
des risques éventuels des interférons sur le foetus et le traitement par REBIF doit être interrompu.
Il n’existe aucune donnée concernant le passage de REBIF dans le lait maternel. En raison du risque
de survenue d'effets indésirables graves chez l'enfant allaité, l’allaitement sera arrêté ou le traitement
par REBIF sera suspendu.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines
Des effets indésirables plus rares affectant le système nerveux central sont associés à l’utilisation de
l’interféron bêta : ils peuvent influencer l’aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser une
machine (cf. 4.8 Effets indésirables).
4.8 Effets indésirables
Le syndrome pseudo-grippal est l'effet indésirable associé au traitement par interféron dont
l’incidence est la plus élevée. Les symptômes les plus fréquents de ce syndrome sont : douleurs
musculaires, fièvre, arthralgie, frissons, asthénie, maux de tête et nausée. Ces symptômes sont en
général mineurs mais plus intenses à l’instauration du traitement et leur fréquence diminue au cours
du traitement.
Des réactions au site d'injection sont fréquentes, généralement légères et réversibles. Des cas de
nécrose au site d'injection ont rarement été rapportées. Dans tous les cas, la nécrose a évolué
spontanément favorablement.
D’autres effets indésirables moins fréquents associés à l’interféron bêta, ont été rapportés : diarrhée,
anorexie, vomissements, insomnie, étourdissements, anxiété, éruptions cutanées, vasodilatation et
palpitations.
L’administration d’interférons de type 1 a été rarement associée à des effets indésirables graves du
SNC tels que dépression, tentatives de suicide et dépersonnalisation, ainsi qu'à des convulsions et des
arythmies.

5
Des réactions d’hypersensibilité peuvent apparaître.
Des anomalies biologiques telles que leucopénie, lymphopénie, thrombocytopénie et augmentation
des transaminases (ASAT, ALAT) γ-GT et phosphatases alcalines, peuvent apparaître. Celles-ci sont
généralement légères, asymptomatiques et réversibles.
En cas d’effets indésirables sévères ou persistants, le médecin peut réduire temporairement la
posologie de REBIF, ou interrompre le traitement.
4.9 Surdosage
Aucun cas de surdosage n’a été décrit à ce jour. Cependant, en cas de surdosage, les patients devront
être hospitalisés pour surveillance et un traitement approprié sera assuré.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmaco-thérapeutique : cytokines, code ATC : L03 AA.
Les interférons (IFNs) appartiennent à un groupe de glycoprotéines endogènes possédant des
propriétés immunomodulatrices, antivirales et antiprolifératives.
REBIF (Interféron bêta-1a) est constitué de la séquence d’acides aminés de l’interféron bêta naturel
humain. Il est produit à partir de cellules de mammifères (Chinese Hamster Ovary) et est donc
glycosylé comme la protéine naturelle.
Le mécanisme d’action précis de REBIF dans la sclérose en plaques est encore à l’étude.
La sécurité et l’efficacité de REBIF ont été évaluées chez des patients atteints de sclérose en plaques
de type récurrente/rémittente à des posologies de 11 à 44 microgrammes
(3-12 millions UI), 3 fois/semaine par voie sous-cutanée. A la posologie recommandée, il a été
démontré que REBIF réduisait la fréquence (environ 30% sur 2 ans) et la sévérité des rechutes
cliniques.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Après administration par voie intraveineuse à des volontaires sains, le taux sérique de l’interféron
bêta-1a chute rapidement, de façon multi-exponentielle, proportionnellement à la dose injectée. La
demi-vie initiale est de l’ordre de quelques minutes et la demi-vie finale est de plusieurs heures, avec
présence possible d’un compartiment profond. Après administration par voie sous-cutanée ou
intramusculaire, les taux sériques d’interféron bêta restent faibles, mais sont encore décelables 12 à
24 heures après l’injection. Les administrations sous-cutanées et intramusculaires de REBIF
entraînent une à l’interferon bêta exposition équivalente. Après une injection de 60 µg, le pic de
concentration maximum, mesuré par la méthode immunosérologique, est approximativement de 6 à
10 UI/ml, environ 3 heures (en moyenne) après l’injection. Après administration sous-cutanée de la
même dose, répétée toutes les 48 heures 4 fois de suite, il se produit une accumulation modérée
(environ 2,5 x ASC).
Indépendamment du mode d’administration, des changements pharmacodynamiques importants sont
associés à l’administration de REBIF. Après une injection unique, l’activité intracellulaire et sérique
de la 2-5A synthétase et les concentrations sériques de la bêta2-microglobuline et néoptérine
augmentent pendant 24 heures, puis diminuent en deux jours. Les administrations intramusculaires et
sous-cutanées produisent des réponses totalement superposables. Après l’administration sous-cutanée
toutes les 48 heures, ces réponses biologiques restent élevées, sans apparition de signe de tolérance.
L’interféron bêta-1a est essentiellement métabolisé et excrété par le foie et les reins.