Sujets d`examens de pharmacie 6ème année 2013-2014

Sujets d'examens de
pharmacie
6ème année
2013-2014
Annales de l'Université Lyon 1
Faculté de pharmacie
Réservé au secrétariat
NOM et Prénoms :
.............................................................................................
(en caractère d'imprimerie)
N°de PLACE:
Epreuve de POSOLOGIE
Réservé au
Secrétariat
EPREUVE DE POSOLOGIE
Sème année Officine
Année 2013/2014
Semestre printemps
1ère Session
DUREE DE L'EPREUVE : 15 minutes
Ce fascicule comprend deux tableaux à remplir (adulte et enfant)
Note
Réponse obligatoire pour chaque posologie
D
Calculatrice autorisée
Aucun document n'est autorisé
Vérifier que ce fascicule comporte 3 pages numérotées de 1 à 3
Examen de Validation de stage
Evelyne CHANUT
1
Ne rien écrire dans ce cadre
Validez - vous ?
Oui/Non
Si vous ne validez pas :
précisez la posologie correcte et
cmnpréhens1ble pour le patient, ou
dom1ez la raison du refi1s
ADULTES
COLCHIJVIAX colchicine, cp 1 tng
(+ tiémmùum et poudre opium)
1 cp 3 fois par jour le 1e~ jour
puis 1 cp tnatin et soir le 2eme jour
puis 1 cp 1jour pendant 10 jours
COZAAR losartan, cp 100 tng
1 cp tnidi, 1 cp tnidi
CODOLIPRANE codéine + paracétamol
cp 30 mg 1 500 mg
1 à 2 cp toutes les 2 h en cas de douleur,
sans dépasser 10 cp 1 24 h
SEROPRAM citalopram, cp 20 tng
2 cp tnatin
Homme60kg
CURACNE isotrétinoïne, capsule 20 mg
2 caps. matin, 2 caps. soir
2
Ne rien écrire dans ce cadre
Validez -vous?
Oui/Non
Si vous ne validez pas :
précisez la posologie correcte et
compréhensible pour le patient ou
donnez la raison du refus
NOURRISSONS ET ENFANTS
Enfant 3 ans et 8 n1ois, 15 kg
DEPAKINE valproate de sodium,
sol. buv. 200 mg 1 mL
150 mg matin, midi, soir
(suite d'un traitement, pas initiation)
Nourrisson 9 mois, 8 kg
OROKEN céfixime,
poudre pour susp. buv. à 40 mg 1 5 mL,
pipette poids : 4 mg/ kg/ prise
1 dose poids matin, 1 dose poids soir
Enfant 9 ans, 27 kg
TOPALGIC tramadol, sol. buv. 100 mg 1mL
1 mL = 100 mg = 40 gouttes
15 gouttes matin, midi, 181\
et au coucher si besoin
Enfant 7 ans, 23 kg
VOGALENE o, 1 % métopimazine,
sol. buv. 1 mg 1 mL;
1 cu. à café (5 mL) 4 à 5 fois fjour
selon vomissements
Nourrisson 14 mois, 11 kg
BRONCHOKOD carbocistéine,
sirop enfant à 2 %
1 cu. mesure de 5 mL contient 100 mg,
1 cu. mesure matin et soir
3
Keserve au secretanat
NOM et Prénoms :
............................................................................................ .
(en caractère d'imprimerie)
No de PLACE:
Epreuve de : Validation de stage
Réservé au
Secrétariat
EPREUVE DE VALIDATION DE STAGE 6È ANNÉE
Année 2013/2014
1ère Session
DUREE DE L'EPREUVE: 0,75 h, soit 45 mn (sur un total de 1,5 h)
Ce fascicule comprend :
Note
D
Le sujet N°2 (Pascal THOLLOT)
Calculatrice : non autorisée
J'ai bien vérifié que ce fascicule comportait
5 pages numérotées de 1 à 5
·UE de Validation de stage
Responsables d'enseignement : Olivier Catala
1
Pour : M. M M (50 ans)
Ordonnance d'un centre hospitalier, service de Rhumatologie
IMETH 10 mg (méthotrexate): 1 cpr et demi le jeudi
DOLIPRANE 1000 mg (paracétamol): de 1 à 4 par jour
INIPOMP 20 mg (pantoprazole): 1 le soir
VOLTARENE 100 mg LP (diclofénac): 1 le soir au cour du repas si besoin
L'historique du client montre la répétition de cette prescription régulièrement renouvelée
pour l'ensemble des produits avec une consommation conforme aux maximum des
posologies prescrites et la délivrance, régulière également, de: ENBREL 50 mg
(étanercept) en stylos, prescrit par le même service hospitalier à la posologie d'une
injection sous cutanée par semaine.
Préciser les objectifs thérapeutiques de cette prescription
Envisager le questionnement du patient pour évaluer l'efficacité du traitement, et
repérer d'éventuels effets indésirables
Donner les conseils utiles à une bonne utilisation
Assurer vous du suivi biologique du patient
Conseiller le pour conforter la prise en charge hygiéno-diététique de sa pathologie
M. M souhaite acheter un sirop Pulmosérum (codéine, gaïacol) et de l'aspirine car il
tousse et pense être fiévreux : Comment répondez-vous à sa demande ?
2
Réservé au secrétariat
NOM et Prénoms :
............................................................................................ .
(en caractère d'imprimerie)
No de PLACE:
Epreuve de :validation de stage
Réservé au
Secrétariat
EPREUVE DE Validation de stage
sème
année
Année 2013/ 2014
Semestre printemps
1ère Session
DUREE DE L'EPREUVE: 1,5 h
Ce fascicule comprend :
Un sujet rédactionnel
Une annexe comprenant un fiche Vidal sur le Jakavi et une
fiche sur la myelofibrose
Note
D
Calculatrice: non autorisée
Aucun document autorisé à part l'annexe fournie avec le sujet
J'ai bien vérifié que ce fascicule comportait
bpages numérotées de 1 à S
Validation de stage
Nom du responsable enseignant de I 1UE Olivier Catala
1
Sujet 1 Olivier Catala (12 points)
(En cas d'absence de réponse à une question, la pénalité éventuelle pour mauvaise
réponse sera appliquée)
Docteur X
Médecin hospitalier spécialiste en hématologie
Dossier Pharmaceutique (DP)
Micardis 80mg (Telmisartan) Plavix 75mg (clopidogrel) Deroxat 20mg (paroxetine) Loxen
LP50mg (nicardipine) Xanax 0,25mg (alprazolam)
Madame Y
65 ans
Prescription du 19 mai 2014
Jakavi 5mg (Ruxolitinib)
2 matin et lie soir
Micardis 80mg (Telmisartan)
1 matin
Plavix 75mg (clopidogrel)
1 matin
Deroxat 20mg (paroxetine)
1 matin
Loxen LP50mg (nicardipine)
1 matin 1 soir
Xanax 0,25mg (alprazolam)
lie soir
Zelitrex 500mg (valaciclovir)
1 par jour
Ordonnance pour 6 mois
Questions
1) Au niveau législatif cette prescription est-elle conforme? (détaillez).
2) Précisez l'iatrogénie complète de cette prescription.
3) Le Jakavi vient d'être prescrit dans le cadre de sa myelofibrose, quels conseils allezvous donner à cette patiente pour une prise en charge optimale ?
4) Le médecin a également introduit un traitement avec le Zelitrex, cette patiente n'en
comprend pas l'utilité, quelles explications et conseils allez-vous lui donner ?
5) Cette patiente est enrhumée (nez bouché) et elle vous demande en conseil du
Rhinadvil (ibuprofène et pseudo éphédrine) que lui conseillez-vous ?
2
VIDAL Officine -Fiche produit : JAKAVI 5 mg Cpr Fl/60
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76238
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JAKAVI 5 mg Cpr Fl/60
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Prescription et délivrance
Excipient(s) à Effet Notoire
Code CIP 34009 2246225 7
Médicament à prescription hospitalière
Laboratoire titulaire Novartis Europharm
Limited
o lactose monohydrate
Niveau de vigilance en cours d'attribution
Médicament à prescription réservée à certains
médecins spécialistes
Laboratoire exploitant Novartis Pharma SAS
Spécialistes
o hématologie
Médicament nécessitant une surveillance
particulière pendant le traitement
Prix d'achat HT 1957,25 € (indicatif)
Prix public TTC 2126,84 € (fixé)
Taux de TVA 2.1 %
Taux de remboursement 100%
Classification
Autres antinéoplasiques
Inhibiteurs des protéine-...
L
Ruxolitinib
VIDAL 2014
Médièaments
Mise à jour du 10/01/2014
T Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les
professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
ruxolitinib
Formes et présentations 1Composition !Indications 1Posologie et mode d'administration 1Contre-indications 1Mises en garde et précautions
d'emploi !Interactions 1Fertilité/grossesse/allaitement 1Conduite et utilisation de machines 1Effets
indésirables 1Surdosage 1Pharmacodynamie 1Pharmacocinétigue 1Sécurité préclinique 1Modalités de conservation 1Modalités
manipulation/élimination 1Prescription/délivrance/prise en charge
FORMES et PRÉSENTATIONS !début pagel
Comprimé à 5 mg (rond, convexe, gravé cc NVR » sur une face et<< L5 » sur l'autre; blanc à blanchâtre), 15 mg (cylindrique, à faces convexes, gravé cc NVR » sur
une face etc< L 15 >> sur l'autre; blanc à blanchâtre) ou 20 mg (allongé, à faces convexes, gravé <c NVR >> sur une face et <c L20 >> sur l'autre; blanc à blanchâtre):
Flacons de 60, avec fermeture de sécurité enfant.
COMPOSITION
!début page>
pep
Ruxolitinib (DCI) phosphate exprimé en ruxolitinib
5mg
ou
15mg
ou
20mg
Excipients (communs) : cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, carboxyméthylamidon sodique (type A), povidone, hyprolose,
lactose monohydraté.
Teneur en lactose mono hydraté : 71 ,45 mg/cp à 5 mg ; 214,35 mg/cp à 15 mg ; 285,80 mg/cp à 20 mg.
OC
INDICATIONS !début page>
Jakavi est indiqué dans le traitement de la splénomégalie ou des symptômes liés à la maladie chez l'adulte atteint de myélofibrose primitive (appelée également
myélofibrose chronique idiopathique), de myélofibrose secondaire à la maladie de Vaquez (polycythémie vraie) ou de myélofibrose secondaire à la thrombocytémie
' essentielle.
http://www.vidalofficine.fr/user/displayDrugCard!execute?term=jakavi&drugid=4258... 11/04/2014
VIDAL Officine - Fiche produit JAKAVI 5 mg Cpr Fl/60
OC
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION
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(début page>
Le traitement par Jakavi ne doit être instauré que par un médecin ayant l'expérience de l'administration d'agents anticancéreux.
Un hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire, doit être pratiqué avant l'instauration du traitement par Jakavi.
L'hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire, doit être contrôlé toutes les 2 à 4 semaines jusqu'à la stabilisation de la dose de Jakavi, puis
lorsque cela est cliniquement indiqué (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Posologie:
Dose initiale :
La dose initiale recommandée de Jakavi est de 15 mg deux fois par jour chez les patients ayant un taux de plaquettes compris entre 100 OOO/mm 3 et 200 OOO/mm 3
et de 20 mg deux fois par jour chez les patients ayant un taux de plaquettes supérieur à 200 OOO/mm 3. Il n'existe que des données limitées pour recommander une
dose initiale chez les patients dont le taux de plaquettes est compris entre 50 OOO/mm 3 et<= 100 OOO/mm 3. La dose initiale maximale recommandée chez ces
patients est de 5 mg deux fois par jour et les modifications posologiques doivent être faites avec prudence.
Coût du traitementjoumalier: 70,89 euro(s) (Jakavi 5 mg); 140,40 euro(s) (Jakavi 15 mg); 140,40 euro(s) (Jakavi 20 mg).
Modifications de la dose :
La dose peut être modifiée en fonction de la tolérance et de l'efficacité. Le traitement doit être interrompu lorsque le taux de plaquettes est inférieur à 50 OOO/mm 3
ou le nombre absolu de neutrophiles inférieur à 500/mm 3. Après récupération des taux de plaquettes et de neutrophiles au-dessus de ces seuils, le t}~itement peut
être repris à la dose de 5 mg deux fois par jour, et la dose augmentée progressivement en surveillant étroitement l'hémogramme complet, avec null)ération et
·
·
formule leucocytaire.
Des diminutions de la dose doivent être envisagées si le taux de plaquettes diminue en dessous de 100 OOO/mm 3, afin d'éviter des interruptions du traitement en
raison d'une thrombopénie.
Si l'efficacité est considérée comme insuffisante et que les taux de plaquettes et de neutrophiles sont adéquats, la dose peut être augmentée par paliers de 5 mg
deux fois par jour au maximum.
La dose initiale ne doit pas être augmentée durant les quatre premières semaines de traitement et par la suite, les augmentations de doses doivent se faire à
intervalles de temps d'au moins 2 semaines.
La dose maximale de Jakavi est de 25 mg deux fois par jour.
Adaptation de la dose en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou de fluconazole :
En cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des doubles inhibiteurs des enzymes du CYP2C9 et du CYP3A4 (par exemple
le fluconazole), la dose unitaire de Jakavi doit être diminuée d'environ 50%, à administrer deux fois par jour (cf Interactions).
Il est recommandé de surveiller plus fréquemment (par exemple deux fois par semaine) les paramètres hématologiques et les signes et symptômes cliniques
d'effets indésirables liés à Jakavi au cours du traitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou par des doubles inhibiteurs des enzymes du CYP2C9 et du
CYP3A4.
Populations patticulières :
• Insuffisance rénale :
Aucune adaptation spécifique de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), la dose initiale recommandée basée surie taux
de plaquettes doit être réduite d'environ 50 %, à administrer deux fois par jour. Le patient doit être surveillé étroitement au regard de la tolérance et de
l'efficacité pendant le traitement par Jakavi.
Les données permettant de déterminer les meilleures options posologiques chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse
sont limitées. Les simulations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques reposant sur les données disponibles dans cette population semblent indiquer que la
dose initiale chez les patients atteints d'IRT sous hémodialyse est une dose unique de 15-20 mg ou deux doses de 10 mg à 12 heures d'intervalle, à
administrer après la dialyse, mais uniquement les jours d'hémodialyse. Une dose unique de 15 mg est recommandée lorsque le taux de plaquettes est compris
entre 100 OOO/mm 3 et 200 OOO/mm 3. Une dose unique de 20 mg ou deux doses de 10 mg à 12 heures d'intervalle, est recommandée lorsque le taux de
plaquettes est supérieur à 200 OOO/mm 3. Les doses ultérieures (en une seule administration ou en deux doses de 10 mg à 12 heures d'intervalle) doivent être
administrées uniquement les jours d'hémodialyse, après chaque séance de dialyse. Ces recommandations posologiques sont basées sur des simulations et
toute modification de dose chez l'IRT doit être suivie d'une surveillance étroite de la tolérance et de l'efficacité chez chaque patient. Aucune donnée n'est
disponible chez les patients sous dialyse péritonéale ou sous hémofiltration veino-veineuse continue (cf Pharmacocinétique).
• Insuffisance hépatique :
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la dose initiale recommandée basée sur le taux de plaquettes doit être diminuée d'environ 50 %, à
administrer deux fois par jour. Les doses ultérieures doivent être adaptées sur la base d'une surveillance étroite de la tolérance et de l'efficacité. Si une
insuffisance hépatique est diagnostiquée pendant le traitement par Jakavi, le patient doit bénéficier d'une surveillance de l'hémogramme complet, avec
numération et formule leucocytaire, au moins toutes les 1 à 2 semaines au cours des 6 premières semaines de traitement par Jakavi, puis lorsque cela est
cliniquement indiqué après stabilisation de la fonction hépatique et de l'hémogramme. La dose de Jakavi peut être adaptée afin de réduire le risque de
cytopénie.
• Patients âgés (>= 65 ans) :
Aucune adaptation posologique supplémentaire n'est recommandée chez les patients âgés.
• Population pédiatrique :
La sécurité et l'efficacité de Jakavi chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible (cf Pharmacodynamie).
Arrêt du traitement:
Le traitement peut être poursuivi aussi longtemps que le rapport bénéfice/risque reste positif. En revanche, le traitement doit être arrêté après 6 mois en l'absence
de réduction de la taille de la rate ou d'amélioration des symptômes depuis l'instauration du traitement.
Il est recommandé que, pour les patients ayant démontré un certain degré d'amélioration clinique, le traitement par ruxolitinib soit interrompu s'ils conservent une
taille de rate supérieure à 40% par rapport à la taille initiale (à peu près équivalent à une augmentation de 25% du volume de la rate) et s'ils n'ont plus
d'amélioration tangible des symptômes liés à la maladie.
Mode d'administration :
Jakavi doit être pris par voie orale, au cours ou en dehors des repas.
En cas d'omission d'une dose, le patient ne doit pas prendre une nou_velle dose, mais doit attendre la prochaine dose selon la prescription habituelle.
DC
•
•
CONTRE-INDICATIONS (début page)
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.
Grossesse et allaitement.
DC
MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
(début page)
Myé/osuppression :
Le traitement par Jakavi peut provoquer des effets indésirables hématologiques, incluant thrombopénie, anémie et neutropénie. Un hémogramme complet, avec
numération et formule leucocytaire, doit être pratiqué avant l'instauration du traitement par Jakavi. Le traitement doit être interrompu lorsque le taux de plaquettes
est inférieur à 50 OOO/mm 3 ou le nombre absolu de neutrophiles inférieur à 500/mm 3 (cf Posologie et Mode d'administration).
Il a été observé que les patients qui ont un taux de plaquettes bas(< 200 OOO/mm 3) lors de l'instauration du traitement sont plus susceptibles de développer une
thrombopénie pendant le traitement.
La thrombopénie est généralement réversible et gérée en réduisant la dose ou en interrompant temporairement le traitement par Jakavi (cf Posologie et Mode
d'administration, Effets indésirables). Cependant, des transfusions de plaquettes peuvent s'avérer nécessaires si elles sont cliniquement justifiées.
Des transfusions sanguines peuvent être nécessaires chez les patients qui développent une anémie. Des modifications de la dose peuvent également être
envisagées chez ces patients.
Les patients avec un taux d'hémoglobine inférieur à 10,0 g/dl au début du traitement présentent un risque plus élevé de développer un taux d'hémoglobine inférieur
à 8,0 g/dl au cours du traitement comparé aux patients avec un taux initial d'hémoglobine plus élevé (79,3% versus 30,1 %). Il est recommandé de surveiller plus
fréquemment les paramètres hématologiques et les signes et symptômes cliniques d'effets indésirables liés à Jakavi chez les patients avec un taux initial
http://www.vidalofficine.fr/user/displayDrugCard!execute?term=jakavi&drugid=4258... 11/04/2014
VIDAL Officine - Fiche produit : JAKAVI 5 mg Cpr Fl/60
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d'hémoglobine inférieur à 10,0 g/dl.
La neutropénie (nombre absolu de neutrophiles < 500) a été généralement réversible et gérée en interrompant temporairement le traitement par Jakavi
(cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables).
L'hémogramme doit être surveillé en fonction de la clinique et la posologie adaptée si nécessaire (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables).
Infections:
Le risque de développer des infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques et virales graves doit être évalué chez les patients. Des cas de tuberculose ont
été rapportés chez des patients traités par Jakavi pour une myélofibrose. Avant de commencer le traitement, les patients doivent être évalués selon les
recommandations locales, afin de rechercher la présence d'une tuberculose active ou inactive (« latente »). Cela peut inclure la recherche d'antécédents médicaux,
d'éventuels contacts antérieurs avec la tuberculose, et/ou la réalisation des tests de dépistage appropriés tels que la radiographie pulmonaire, le test tuberculinique
et/ou le test de détection de la production d'interféron gamma, le cas échéant. Il est rappelé aux prescripteurs qu'il existe un risque de résultat faussement négatif
au test cutané à la tuberculine, particulièrement chez les patients gravement malades ou immunodéprimés. Le traitement par Jakavi ne doit être instauré qu'après
résolution des infections actives graves. Les médecins doivent surveiller étroitement les signes et symptômes d'infection chez les patients recevant Jakavi et
instaurer rapidement un traitement approprié (cf Effets indésirables).
~
Les médecins doivent informer les patients des signes et symptômes précoces de zona et les informer qu'un traitement doit être envisagé dès que possible.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive :
Une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) a été rapportée lors du traitement de la myélofibrose par Jakavi. Les médecins doivent être
particulièrement attentifs aux symptômes évocateurs de LEMP que les patients pourraient ne pas remarquer (ex. les symptômes ou signes cognitifs, neurologiques
ou psychiatriques). Les patients doivent être surveillés quant à l'apparition ou l'aggravation de l'un de ces symptômes ou signes, et si de tels symptômes/signes
surviennent, l'orientation vers un neurologue et des moyens diagnostiques appropriés pour la LEMP doivent être envisagés. Si une LEMP est suspectée, le
traitement devra être suspendu jusqu'à ce que la LEMP soit écartée.
Populations particulières :
• Insuffisance rénale :
La dose initiale de Jakavi doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale
sous hémodialyse, la dose initiale doit être basée sur le taux de plaquettes (cf Posologie et Mode d'administration). Les doses ultérieures (prise d'une dose
unique ou prise de deux doses de 10 mg à 12 heures d'intervalle) doivent être administrées uniquement les jours d'hémodialyse, après chaque séance de
dialyse. Les autres modifications posologiques doivent être basées sur une surveillance étroite de la tolérance et de l'efficacité du médicament (cf Posologie et
Mode d'administration, Pharmacocinétique).
• Insuffisance hépatique :
La dose initiale de Jakavi doit être réduite d'environ 50 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les autres modifications posologiques
doivent être basées sur la tolérance et l'efficacité du médicament (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).
' Interactions :
Si Jakavi doit être administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des doubles inhibiteurs des enzymes du CYP2C9 et du CYP3A4 (par exemple le
fluconazole), la dose unitaire doit être réduite d'environ 50%, à administrer deux fois par jour (pour la fréquence de surveillance, cf Posologie et Mode
d'administration et Interactions).
L'utilisation concomitante de traitements cytoréducteurs ou de facteurs de croissance hématopoïétiques avec Jakavi n'a pas été étudiée. La tolérance et l'efficacité
de ces coadministrations ne sont pas connues (cf Interactions).
Effet rebond:
Après interruption ou arrêt de Jakavi, les symptômes de la myélofibrose peuvent réapparaître sur une période d'environ 1 semaine. Des patients ayant arrêté le
traitement par Jakavi ont présenté des événements plus sévères, en particulier en présence d'une co morbidité aiguë. On ne sait pas si l'arrêt brutal du traitement
par Jakavi a contribué à ces événements. A moins que l'arrêt brutal du traitement soit nécessaire, une diminution progressive de la dose de Jakavi peut être
envisagée, même si l'utilité de la diminution progressive de la dose n'est pas prouvée.
Excipients :
Jakavi contient du lactose. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un
syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).
0( INTERACTIONS (début pagel
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Le ruxolitinib est éliminé par un métabolisme catalysé par les CYP3A4 et CYP2C9. Aussi, les médicaments inhibant ces enzymes peuvent entraîner une
augmentation de l'exposition au ruxolitinib.
Interactions nécessitant une réduction de la dose de ruxofitinib :
Inhibiteurs du CYP3A4 :
• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que, entre autres, bocéprévir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, mibéfradil,
néfazodone, nelfinavir, posaconazole, saquinavir, télaprévir, télithromycine, voriconazole) : chez des volontaires sains, l'administration concomitante de
Jakavi (dose unique de 10 mg) et d'un inhibiteur puissant du CYP3A4, le kétoconazole, a entraîné une augmentation de la Cmax et de I'ASC du ruxolitinib de
respectivement 33 % et 91 % par rapport à l'administration de Jakavi seul. La demi-vie a été prolongée de 3,7 à 6,0 heures en cas d'administration
concomitante de kétoconazole. En cas d'administration de Jakavi avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, la dose unitaire de Jakavi doit être diminuée
d'environ 50 %, à administrer deux fois par jour. Il est nécessaire de surveiller étroitement (par exemple, deux fois par semaine) les cytopénies et d'adapter la
dose en fonction de la tolérance et de l'efficacité (cf Posologie et Mode d'administration).
• Doubles inhibiteurs du CYP2C9 et du CYP3A4: sur la base de données de modélisation in silico, une réduction de 50% de la dose peut être envisagée en
cas d'utilisation de médicaments qui sont des doubles inhibiteurs des enzymes du CYP2C9 et du CYP3A4 (par exemple le fluconazole).
Inducteurs enzymatiques :
• Inducteurs du CYP3A4 (tels que, entre autres, avasimibe, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine, extrait de millepertuis [Hypericum
perforatum]) : il est nécessaire de surveiller étroitement les patients et d'adapter la dose en fonction de la tolérance et de l'efficacité (cf Posologie et Mode
d'administration).
Chez des volontaires sains recevant du ruxolitinib (dose unique de 50 mg) après la rifampicine un inducteur puissant du CYP3A4 (dose quotidienne de 600 mg
pendant 10 jours), I'ASC du ruxolitinib a été inférieure de 70% par rapport à celle observée suite à l'administration de Jakavi seul. L'exposition aux métabolites
actifs du ruxolitinib a été inchangée. Dans l'ensemble, l'activité pharmacodynamique du ruxolitinib a été similaire, semblant indiquer que l'induction du CYP3A4
a eu un effet pharmacodynamique minime. Toutefois cela pourrait être lié à la dose élevée de ruxolitinib entraînant des effets pharmacodynamiques proches de
Emax. Il est possible que chez le patient, une augmentation de la dose de ruxolilinib soit nécessaire lorsque le traitement est initié avec un inducteur
·
enzymatique fort.
Autres interactions affectant le ruxolitinib à prendre en compte :
• Inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 (tels que, entre autres, ciprofloxacine, érythromycine, amprénavir, atazanavir, diltiazem, cimétidine): chez des
volontaires sains, l'administration concomitante de ruxolitinib (dose unique de 10 mg) et d'érythromycine 500 mg deux fois par jour pendant 4 jours a entraîné
une augmentation de la Cmax et de I'ASC du ruxolilinib de respectivement 8 % et 27 % par rapport à l'administration de ruxolitinib seul.
Aucune adaptation posologique n'est recommandée en cas d'administration concomitante de ruxolilinib avec des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4
(par exemple érythromycine). Toutefois, les cytopénies doivent être surveillées étr.oitement en cas d'instauration d'un inhibiteur modéré du CYP3A4.
Effets du ruxolitinib sur les autres médicaments :
• Contraceptifs oraux : il n'y a pas d'étude d'interaction avec les contraceptifs oraux.
• Substances métabolisées par le CYP3A4 : l'inhibition du CYP3A4 dans l'intestin par le ruxolitinib ne peut être exclue. Une augmentation de l'exposition
systémique pourrait être observée pour les substances qui sont métabolisées par le CYP3A4, et en particulier celles qui subissent un important métabolisme
intestinal. Une surveillance de la tolérance des substances métabolisées par le CYP3A4 administrées par voie orale est conseillée lorsqu'elles sont combinées
avec ruxolitinib. L'interaction est susceptible d'être minimisée si un délai aussi long que possible est respecté entre la coadministration des substances.
• Substances transportées par la glycoprotéine P ou d'autres transporteurs : le ruxolitinib peut inhiber la P-glycoprotéine et la protéine de résistance au cancer du
sein (BCRP) dans l'intestin. Cela peut conduire à une augmentation de l'exposition systémique aux substrats de ces transporteurs, tels que le dabigatran
étexilate, la ciclosporine, la rosuvastatine et potentiellement la digoxine. La surveillance des concentrations médicamenteuses (TOM) ou la surveillance clinique
de la substance affectée est conseillée.
Il est possible que l'inhibition potentielle de la P-gp et de la BCRP dans l'intestin puisse être minimisée si le délai entre les administrations est le plus long
possible.
• Facteurs de croissance hématopoïétiques : l'utilisation concomitante de facteurs de croissance hématopoïétiques et de Jakavi n'a pas été étudiée. On ne sait
pas si l'inhibition de la Janus Associated Kinase (JAK) par Jakavi réduit l'efficacité des facteurs de croissance hématopoïétiques ou si les facteurs de
croissance hématopoïétiques affectent l'efficacité de Jakavi (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
• Traitements cytoréducteurs : l'utilisation concomitante de traitements cytoréducteurs et de Jakavi n'a pas été étudiée. La tolérance et l'efficacité de cette
coadministration ne sont pas connues (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
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DC
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FERTILITÉ/GROSSESSE/ ALLAITEMENT (début pagel
Grossesse et contraception chez la femme :
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Jakavi chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont montré que le ruxolitinib est embryotoxique et foetotoxique. Aucun effet tératogène n'a été mis en évidence chez le rat ou le
lapin. Toutefois, les marges d'exposition comparées à la dose clinique la plus forte ont été faibles et les résultats ont donc une pertinence limitée chez l'Homme
(cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu.
Par mesure de précaution, l'utilisation de Jakavi pendant la grossesse est contre-indiquée (cf Contre-indications). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une
contraception efficace pendant le traitement par Jakavi. Si une patiente débute une grossesse pendant le traitement par Jakavi, le rapport bénéfice/risque doit être
évalué de façon individuelle en conseillant soigneusement la patiente sur les risques potentiels pour le foetus (cf Sécurité préclinique).
Allaitement :
Jakavi ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement (cf Contre-indications) et l'allaitement doit donc être arrêté lors de l'instauration du traitement. On ne sait pas si le
ruxolitinib eUou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Les données
pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence une excrétion du ruxolitinib et de ses métabolites dans le lait (cf Sécurité
préclinique).
Fertilité:
Il n'existe pas de données sur les effets du ruxolitinib sur la fertilité humaine. Dans les études animales, aucun effet sur la fertilité n'a été observé.
DC
CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES Cdébutpagel
Jakavi a un effet sédatif nul ou négligeable. Les patients qui présentent des étourdissements après la prise de Jakavi doivent toutefois éviter de conduire des
véhicules ou d'utiliser des machines.
DC
EFFETS INDÉSIRABLES ldébut pagel
Synthèse du profil de tolérance :
Les effets indésirables les plus fréquents ont été une thrombopénie et une anémie.
Les effets indésirables hématologiques (de tout grade CTCAE [Critères communs de terminologie pour les événements indésirables]) ont été: anémie (82,4 %),
thrombopénie (69,8 %) et neutropénie (15,6 %).
L'anémie, la thrombopénie et la neutropénie sont des effets dose-dépendants.
Les trois effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été: ecchymoses (21,3 %), étourdissements (15,0 %) et céphalées (13,9 %).
Les trois anomalies biologiques non hématologiques les plus fréquentes ont été une élévation de l'alanine aminotransférase (26,9 %), une élévation de l'aspartate
aminotransférase (19,3 %) et une hypercholestérolémie (16,6 %).
Tableau de synthèse des événements indésirables rapportés dans les études cliniques :
Dans le programme d'études cliniques, la sévérité des effets indésirables a été évaluée selon les CTCAE, définissant les grades comme : grade 1 léger, grade 2
= modéré, grade 3 sévère et grade 4 = engageant le pronostic vital.
Les effets indésirables observés dans les études cliniques (Tableau 1) sont présentés par classes de systèmes d'organes MedDRA. Au sein de chaque classe de
système d'organe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de fréquence. De plus, pour chaque effet indésirable, la catégorie de
fréquence correspondante est également présentée selon la convention suivante: très fréquent(>= 1110); fréquent(>= 1/100, < 1/10); peu fréquent(>= 1/1000,
< 1/100); rare(>= 1/10 000, < 1/1000); très rare(< 1/10 000).
=
=
Tableau 1 : Pourcentages de patients ayant présenté des effets indésirables dans les études cliniques
Ruxolitinib - patients atteints de myélofibrose - N = 301 *
Effet indésirable
Tous grades CTCAE
(c)(%)
Grades 3/4 CTCAE
(c)(%)
Catégorie
de fréquence
Infections urinaires<a)(d)
12,3
1,0
Très fréquent
Zona<a)(d)
4,3
0,3
Fréquent
Tuberculose<e)
0,27
0,27
Peu fréquent
Anémie
82,4
42,5
Très fréquent
Thrombopénie
69,8
11,3
Très fréquent
Neutropénie
15,6
6,6
Très fréquent
Saignements (tout saignement incluant hémorragie intracrânienne, et digestive,
ecchymoses et autres saignements)
32,6
4,7
Très fréquent
Hémorragie intracrânienne
1,0
1,0
Fréquent
Hémorragie digestive
5,0
1,3
Fréquent
Ecchymoses
21,3
0,3
Très fréquent
Autres saignements (incluant épistaxis, hémorragie postopératoire et hématurie)
13,3
2,3
Très fréquent
Prise de poids(a)
10,0
1,3
Très fréquent
Hypercholestérolémie(b)
16,6
0
Très fréquent
Infections et infestations
Affections hématologiques et du système lymphatique(b)(d)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
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Affections du système nerveux
Étourdissements<a>
15,0
0,3
Très fréquent
Céphalées<a>
13,9
0,5
Très fréquent
Affections gastro-intestinales
Flatulences<a)
2,9
0
1
1
Fréquent
1
Affections hépatobiliaires
Élévation ALAT (alanine aminotransférase)(b}
26,9
1,3
Très fréquent
Élévation ASAT (aspartate aminotransférase)(b}
19,3
0
Très fréquent
• Patients atteints de myélofibrose randomisés pour recevoir le ruxolitinib et traités par le ruxolitinib dans les études pivots de phase Ill COMFORT1et COMFORT-11.
(a} La fréquence est basée sur les données concernant les événements indésirables.
Un patient ayant présenté plusieurs occurrences d'un effet indésirable n'est comptabilisé qu'une fois dans cette catégorie d'effet indésirable.
Les effets indésirables rapportés sont ceux qui ont été observés sous traitement ou jusqu'à 28 jours après l'arrêt du traitement.
(b} La fréquence est basée sur les valeurs des paramètres biologiques.
Un patient ayant présenté plusieurs occurrences d'un effet indésirable n'est comptabilisé qu'une fois dans cette catégorie d'effet indésirable.
Les effets indésirables rapportés sont ceux qui ont été observés sous traitement ou jusqu'à 28 jours après l'arrêt du traitement.
(c} Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 3.0 ; grade 1
léger, grade 2 modéré, grade 3
sévère, grade 4 engageant le pronostic vital.
(d} Ces effets indésirables sont discutés dans le texte.
(e} La fréquence est basée sur tous les patients exposés au ruxolitinib dans les essais cliniques (N
4755).
=
=
=
=
=
Après l'arrêt du traitement, les symptômes de la myélofibrose tels que fatigue, douleurs osseuses, fièvre, prurit, sueurs nocturnes, splénomégalie symptomatique et
perte de poids peuvent réapparaître. Dans les études cliniques, le score total des symptômes de la myélofibrose est revenu progressivement à la valeur initiale
dans les 7 jours suivant l'arrêt du traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Description d'effets indésirables sélectionnés :
Anémie:
Dans les études cliniques de phase Ill, le délai médian jusqu'à apparition d'une anémie de grade CTCAE >= 2 a été de 1,5 mois. Un patient (0,3 %) a arrêté le
traitement en raison d'une anémie.
Chez les patients recevant Jakavi, les diminutions moyennes de l'hémoglobine ont atteint un nadir d'environ 10 g/litre en dessous de la valeur initiale après 8 à
12 semaines de traitement et les taux ont ensuite augmenté progressivement pour atteindre un nouvel état d'équilibre inférieur d'environ 5 gllitre à la valeur
initiale. Ce schéma a été observé quel que soit le statut transfusionnel des patients pendant le traitement.
Dans l'étude randomisée contrôlée versus placebo COMFORT-1, 60,6% des patients traités par Jakavi et 37,7% des patients sous placebo ont reçu des
transfusions de globules rouges pendant le traitement. Dans l'étude COMFORT-11, le taux de transfusions de culot globulaire a été de 53,4% dans le groupe
Jakavi et de 41,1 % dans le groupe « meilleur traitement disponible ».
Thrombopénie :
Dans les études cliniques de phase Ill, le délai médian d'apparition d'une thrombopénie a été d'environ 8 semaines chez les patients ayant développé une
thrombopénie de grade 3 ou 4. En général, la thrombopénie a été réversible avec une réduction de la dose ou l'interruption du traitement. Le délai médian de
récupération d'un taux de plaquettes supérieur à 50 OOO/mm 3 a été de 14 jours. Des transfusions de plaquettes ont été réalisées chez 4,7% des patients
recevant Jakavi et 4,0% des patients recevant les traitements comparateurs. Les taux d'arrêt du traitement en raison d'une thrombopénie ont été de 0,7% chez
les patients recevant Jakavi et 0,9 % des patients recevant les traitements comparateurs. La fréquence des thrombopénies de grade 3 ou 4 a été plus élevée
chez les patients qui avaient un taux de plaquettes compris entre 100 OOO/mm 3 et 200 OOO/mm 3 avant l'instauration du traitement par Jakavi que chez ceux dont
·
le taux de plaquettes était supérieur à 200 OOO/mm 3 (64,2% versus 38,5 %).
Neutropénie :
Dans les études cliniques de phase Ill, le délai médian d'apparition d'une neutropénie a été d'environ 12 semaines chez les patients ayant développé une
neutropénie de grade 3 ou 4. Des interruptions du traitement ou des réductions de dose dues à une neutropénie ont été rapportées chez 1,0 % des patients et
0,3 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'une neutropénie.
Saignements :
Dans les études pivots de phase Ill, des événements hémorragiques (incluant des événements intracrâniens et digestifs, ecchymoses et autres saignements)
ont été rapportés chez 32,6 % des patients exposés à Jakavi et 23,2 %des patients exposés aux traitements de référence (placebo ou meilleur traitement
disponible). La fréquence des événements de grade 3-4 a été similaire chez les patients traités par Jakavi et chez les patients recevant les traitements de
référence (4, 7 %versus 3,1 %). La plupart des patients avec des événements hémorragiques survenus au cours du traitement ont rapporté des ecchymoses
(65,3 %). Les ecchymoses ont été rapportées plus fréquemment chez les patients traités par Jakavi versus les traitements de référence (21,3% versus 11,6 %).
Des hémorragies intracrâniennes ont été rapportées chez 1 % des patients exposés à Jakavi et 0,9 % des patients exposés aux traitements de référence. Des
hémorragies digestives ont été rapportées chez 5,0 % des patients exposés à Jakavi versus 3,1 %des patients exposés aux traitements de référence. D'autres
événements hémorragiques (incluant des événements tels qu'épistaxis, hémorragie postopératoire et hématurie) ont été rapportés chez 13,3% des patients
traités par Jakavi et 10,3 % des patients traités par les traitements de référence.
Infections :
Dans les études pivots de phase Ill, une infection des voies urinaires de grade 3 ou 4 a été rapportée chez 1,0% des patients, un zona chez 4,3% et une
tuberculose chez 1 ,0 %.
.
Élévation de ta pression artérielle systolique :
Dans les études cliniques pivots de phase Ill, une élévation de la pression artérielle systolique d'au moins 20 mmHg par rapport à la valeur initiale a été
enregistrée chez 31,5% des patients lors d'au moins une visite versus 19,5% des patients recevant le produit témoin. Dans l'étude COMFORT-1, l'élévation
moyenne de la PA systolique par rapport à la valeur initiale a été de 0 à 2 mmHg sous Jakavi versus une baisse de 2 à 5 mmHg dans le groupe placebo. Dans
l'étude COMFORT-11, les valeurs moyennes ont montré peu de différence entre les patients traités par le ruxolitinib et les patients recevant le produit témoin.
Déclaration des effets indésirables suspectés :
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque
du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du
médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr.
DC
SURDOSAGE (début pagel
Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage par Jakavi. Des doses uniques allant jusqu'à 200 mg ont été administrées avec une tolérance aiguë acceptable.
L'administration répétée de doses supérieures à la dose recommandée est associée à une augmentation de l'insuffisance médullaire incluant leucopénie, anémie et
thrombopénie. Un traitement de soutien approprié doit être administré.
L'hémodialyse n'est pas susceptible d'améliorer l'élimination du ruxolitinib.
pp
PHARMACODYNAMIE !début pagel
Classe pharmacothérapeutique: antinéoplasiques, inhibiteurs de protéines kinases (code ATC: L01XE18).
Mécanisme d'action :
http://www.vidalofficine.fr/user/displayDrugCard!execute?term=jakavi&drugld=4258... 11/04/2014
VIDAL Officine- Fiche produit: JAKAVI 5 mg Cpr Fl/60
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Le ruxolitinib est un inhibiteur sélectif des Janus kinases (JAK) JAK1 et JAK2 (valeurs Cl 50 de respectivement 3,3 nm et 2,8 nm pour les enzymes JAK1 et JAK2).
Ces enzymes sont impliquées dans la signalisation de différents facteurs de croissance et cytokines qui sont importants pour l'hématopoïèse et la fonction
immunitaire.
La myélofibrose (MF) est une néoplasie myéloproliférative connue pour être associée à une dérégulation de la signalisation JAK1 et JAK2. On pense que la base
de cette dérégulation inclut des taux élevés de cytokines circulantes qui activent la voie JAKISTAT, des mutations activatrices telles que JAK2-V617F et
l'inactivation de mécanismes régulateurs négatifs. Une dérégulation de la signalisation JAK est observée chez les patients atteints de myélofibrose, quel que soit le
statut mutationnel JAK2-V617F.
Le ruxolitinib inhibe la signalisation JAKISTAT et la prolifération cellulaire de modèles de cellules d'hémopathies malignes dépendantes des cytokines, ë;linsi que
des cellules Ba/F3 rendues indépendantes des cytokines en exprimant la protéine mutée JAK2V617F, avec des Cl5o de 80 à 320 nm.
Effets pharmacodynamiques :
Le ruxolitinib inhibe la phosphorylation de STAT3 induite par les cytokines dans le sang total des volontaires sains et des patients atteints de myélofibrose. Chez
des volontaires sains et des patients atteints de myélofibrose, l'inhibition de la phosphorylation de STAT3 par le ruxolitinib a été maximale 2 heures après
l'administration et elle est revenue à des valeurs proches des valeurs initiales en 8 heures, ce qui indique l'absence d'accumulation de la molécule mère ou des
métabolites actifs.
Chez les patients atteints de myélofibrose, les élévations initiales des marqueurs inflammatoires associés aux symptômes constitutionnels tels que le TNFalpha,
I'IL-6 et la CRP ont diminué après le traitement par le ruxolitinib. Les patients ne sont pas devenus réfractaires aux effets pharmacodynamiques du ruxolitinib au
cours du temps.
Une étude approfondie de l'intervalle QT chez des volontaires sains n'a pas montré de signes d'un effet sur l'allongement du QT/QTc par le ruxolitinib après
administration de doses uniques allant jusqu'à la dose suprathérapeutique de 200 mg, ce qui indique que le ruxolitinib n'a pas d'effet sur la re polarisation
cardiaque.
Efficacité et sécurité clinique :
Deux études de phase Ill randomisées (COMFORT-1 et COMFORT-11) ont été menées chez des patients atteints de myélofibrose (myélofibrose primitive,
myélofibrose secondaire à une maladie de Vaquez ou myélofibrose secondaire à une thrombocythémie essentielle). Dans les deux études, les patients
présentaient une splénomégalie palpable de plus de 5 cm en dessous du rebord costal et une classification pronostique de risque intermédiaire-2 (2 facteurs
pronostiques) ou élevé (>= 3 facteurs pronostiques) selon les critères de consensus de l'International Working Group (IWG). La dose initiale de Jakavi était basée
sur la numération plaquettaire.
COMFORT-1 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 309 patients qui étaient réfractaires ou n'étaient pas candidats
au traitement disponible. Les patients ont reçu Jakavi ou le placebo correspondant. Le critère d'efficacité principal était le pourcentage de patients obtenant à la
semaine 24 une réduction >= 35 % du volume de la rate, mesuré par Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) ou Tomodensitométrie (TDM), par rapport au
début de l'étude.
Les critères secondaires étaient la durée du maintien d'une réduction >= 35 % du volume de la rate par rapport au début de l'étude, le pourcentage de patients
présentant une réduction >= 50 % du score total de symptômes à la semaine 24 par rapport au score initial, évalué à l'aide du carnet patient Myelofibrosis
Symptom Assessment Form (MFSAF) v2.0 modifié, une modification du score total de symptômes à la semaine 24 par rapport au score initial, évalué à l'aide du
carnet patient MFSAF v2.0 modifié et la survie globale.
COMFORT-11 était une étude randomisée en ouvert menée chez 219 patients. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2/1 pour recevoir Jakavi ou le
meilleur traitement disponible (BAT - Best available therapy). Le meilleur traitement disponible était choisi par l'investigateur individuellement pour chaque patient.
Dans le groupe BAT, 47% des patients ont reçu de l'hydroxyurée et 16% des corticoïdes. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le pourcentage de
patients obtenant à la semaine 48 une réduction >= 35 % du volume de la rate, mesuré par IRM ou TDM, par rapport au début de l'étude.
Un critère secondaire de l'étude COMFORT-11 était le pourcentage de patients obtenant une réduction >= 35 % du volume de la rate mesuré par IRM ou TDM à la
semaine 24 par rapport au début de l'étude. La durée du maintien d'une réduction >= 35 % par rapport aux valeurs initiales chez les patients répondeurs était
également un critère secondaire.
Dans les études COMFORT-1 et COMFORT-11, les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient comparables entre les groupes
de traitement.
Tableau 2 : Pourcentage de patients ayant obtenu une réduction >= 35 % du volume de la rate par rapport au début de l'étude à la semaine 24 dans
l'étude COMFORT 1et à la semaine 48 dans l'étude COMFORT Il (ITT)
-
-
COMFORT-11
COMFORT-1
Jakavi
(N= 155)
Temps d'évaluation
Placebo
(N = 153)
Jakavi
(N = 144)
Meilleur traitement disponible
(N =72)
Semaine 48
Semaine 24
Nombre (%) de patients présentant une réduction >= 35 % du
volume de la rate
65 (41,9)
1 (0,7)
41 (28,5)
0
Intervalles de confiance à 95 %
34,1-50,1
0-3,6
21,3-36,6
0,0-5,0
ValeurP
< 0,0001
< 0,0001
Un pourcentage significative ment plus élevé de patients du groupe Jakavi a obtenu une réduction >= 35 % du volume de la rate par rapport au début de l'étude
(Tableau 2), quel que soit le statut mutationnel JAKV617F ou le sous-type de la maladie (myélofibrose primitive, myélofibrose secondaire à une maladie de
Vaquez, myélofibrose secondaire à une thrombocythémie essentielle).
Tableau 3 : Pourcentage de patients ayant obtenu une réduction >= 35 % du volume de la rate par rapport au début de l'étude en fonction du statut
mutation ne! JAK (population évaluable pour la tolérance)
COMFORT-1
Jakavi
=
Placebo
=
=
Statut mutationnel JAK
Positif (N 113)
n(%)
Négatif (N 40).
n(%)
Positif (N 121)
n(%)
Négatif (N = 27)
n(%)
Nombre(%) de patients présentant une réduction>= 35% du
volume de la rate
54 (47,8)
11 (27,5)
1 (0,8)
0
Temps d'évaluation
Après 24 semaines
COMFORT-11
Meilleur traitement disponible
Jakavi
=
=
=
=
Statut mutationnel JAK
Positif (N 11 0)
n(%)
Négatif (N 35)
n(%)
Positif (N 49)
n (%)
Négatif (N 20)
n(%)
Nombre(%) de patients présentant une réduction>= 35% du
volume de la rate
36 (32,7)
5 (14,3)
0
0
Temps d'évaluation
Après 48 semaines
Chez les 80 patients de l'étude COMFORT-1 et les 69 patients de l'étude COMFORT-11 qui ont présenté une réduction >= 35 % à tout moment, la probabilité de
maintien d'une réponse avec Jakavi pendant au moins 24 semaines a été respectivement de 89 % et 87 %, tandis que la probabilité de maintien d'une réponse
pendant au moins 48 semaines a été de 52 %dans l'étude COMFORT-11.
Jakavi améliore les symptômes de la myélofibrose et la qualité de vie chez des patients présentant une myélofibrose. Dans l'étude COMFORT-1, les symptômes de
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la myélofibrose ont été enregistrés à l'aide du ca met patient MFSAF v2.0 modifié, carnet électronique que les patients remplissaient chaque jour. Le pourcentage
de patients ayant obtenu une amélioration >= 50 % du score total de symptômes à la semaine 24 par rapport au début de l'étude a été significativement plus élevé
dans le groupe Jakavi que dans le groupe placebo (45,9 % et 5,3 % respectivement, P < 0,0001 [test du Chi 2]).
Une amélioration de la qualité de vie globale a été mesurée par un instrument validé, le questionnaire EORTC QLQ-C30, dans les deux études COMFORT-1 et
COMFORT-11. A la semaine 24 dans COMFORT-1, la variation moyenne du score État de santé général/qualité de vie du questionnaire a été de + 12,3 et- 3,4
(P < 0,0001) respectivement pour les groupes Jakavi et placebo.
Dans l'étude COMFORT-1, 13 patients sur 155 (8,4 %) sont décédés dans le groupe Jakavi et 24 patients sur 154 (15,6 %) dans le groupe placebo. Dans l'étude
COMFORT-11, 13 patients sur 146 (8,9 %) sont décédés dans le groupe Jakavi et 5 patients sur 73 (6,8 %) dans le groupe meilleur traitement disponible.
Population pédiatrique :
L'Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Jakavi dans tous les sousgroupes de la population pédiatrique dans le traitement de la myélofibrose (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage
pédiatrique).
pp
PHARMACOCINÉTIQUE ldébut pagel
Absorption :
Le ruxolitinib est une molécule de classe 1selon le système de classification biopharmaceutique (BCS - Biopharmaceutical Classification System) qui possède des
caractéristiques de haute perméabilité, de haute solubilité et de dissolution rapide. Dans les études cliniques, le ruxolitinib est absorbé rapidement après une
administration orale, la concentration plasmatique maximale (Cmax) étant atteinte en 1 heure environ. Sur la base d'une étude de mass balance chez l'homme,
l'absorption orale du ruxolitinib sous forme du ruxolitinib ou des métabolites formés au cours du premier passage est d'au moins 95 %. La Cmax moyenne du
ruxolitinib et l'exposition totale (ASC) augmentent proportionnellement dans un intervalle de doses uniques allant de 5 à 200 mg. Il n'a pas été observé de
modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ruxolitinib après administration avec un repas à haute teneur en graisses : la Cmax moyenne a
diminué modérément (24 %) tandis que I'ASC moyenne a été pratiquement identique (augmentation de 4 %).
Distribution :
Le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est de 53 à 65 litres chez les patients atteints de myélofibrose. Aux concentrations cliniquement pertinentes
de ruxolitinib, la liaison aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine, est d'environ 97 % in vitro. Une étude d'autoradiographie du corps entier chez le
rat a montré que le ruxolitinib ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.
Biotransformation :
Le ruxolitinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 (>50%}, avec une contribution additionnelle du CYP2C9. La molécule mère est l'entité prédominante
dans le plasma humain et représente environ 60 % des substances apparentées en circulation. Deux métabolites actifs majeurs, représentant 25 % et 11 % de
I'ASC de la molécule mère, sont présents dans le plasma. L'activité pharmacologique de ces métabolites sur les JAK est inférieure de 50 % à 20 % à celle de la
molécule mère. Le total de tous les métabolites actifs contribue à hauteur de 18 % à la pharmacodynamie globale du ruxolitlnib. Aux concentrations cliniquement
pertinentes, le ruxolitinib n'inhibe pas les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 hépatique et n'est pas un inducteur puissant du
CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 selon les études in vitro. Les données in vitro indiquent que le ruxolitinib peut inhiber le CYP3A4 intestinal, la P-gp et la BCRP.
Élimination :
Le ruxolitinib est principalement éliminé par métabolisme. La demi-vie d'élimination moyenne du ruxolitinib est d'environ 3 heures. Après administration d'une dose
orale unique de ruxolitinib marqué au [ 14C] chez des volontaires sains adultes, le métabolisme a été la voie principale d'élimination, 74% de la radioactivité étant
excrétés dans les urines et 22 % dans les fèces. La molécule mère sous forme inchangée représente moins de 1 % de la radioactivité totale excrétée.
Linéarité/non-linéarité :
La proportionnalité à la dose a été démontrée dans les études d'administration de doses uniques et de doses répétées.
Populations particulières :
• Effets de l'âge, du sexe ou du groupe ethnique :
Aucune différence significative de la pharmacocinétique du ruxolitinib en fonction du sexe ou du groupe ethnique n'a été observée chez des volontaires sains.
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de myélofibrose, aucune relation entre la clairance orale et l'âge ou le
groupe ethnique du patient n'a été apparente. La clairance orale prédite a été de 17,71/h chez les femmes et de 22,11/h chez les hommes, avec une variabilité
interindividuelle de 39 %.
• Population pédiatrique :
La sécurité et l'efficacité de Jakavi chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies (cf Pharmacodynamie: Population pédiatrique).
• Insuffisance rénale :
La fonction rénale a été déterminée en utilisant à la fois l'équation MDRD et la créatinine urinaire. Après administration d'une dose unique de 25 mg de
ruxolitinib, l'exposition du ruxolitinib a été similaire chez les sujets présentant différents degrés d'insuffisance rénale et chez ceux ayant une fonction rénale
normale. Cependant, les valeurs de I'ASC plasmatique des métabolites du ruxolitinib ont eu tendance à augmenter avec la sévérité de l'insuffisance rénale et
l'augmentation a été la plus importante chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère. On ne sait pas si une augmentation de l'exposition au
métabolite constitue un problème de sécurité. Une modification de la dose est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et
une insuffisance rénale terminale (cf Posologie et Mode d'administration). La prise uniquement les jours de dialyse réduit l'exposition au métabolite, mais
également l'effet pharmacodynamique, en particulier sur les jours entre les dialyses.
• Insuffisance hépatique :
Après administration d'une dose unique de 25 mg de ruxolitinib chez des patients présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, I'ASC moyenne du
ruxolitinib est augmentée d'environ 87 %, 28 % et 65 % respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère par
rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Aucune relation nette entre I'ASC et le degré d'insuffisance hépatique évalué par les scores de
Child-Pugh n'a été mise en évidence. La demi-vie d'élimination terminale est prolongée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique par rapport aux
témoins sains (4,1-5,0 heures versus 2,8 heures). Une réduction de la dose d'environ 50 % est recommandée chez les patients présentant une insuffisance
hépatique (cf Posologie et Mode d'administration).
pp
SÉCURITE PRÉ CLINIQUE !début pagel
Le ruxolitinib a été évalué dans des études pharmacologiques de tolérance, de toxicologie à dose répétée, dans des études de génotoxicité et de toxicité de la
reproduction, et dans une étude de cancérogenèse. Les organes cibles associés à l'action pharmacologique du ruxolitinib dans les études de doses répétées sont la
moelle osseuse, le sang périphérique et les tissus lymphoïdes. Desinfections généralement associées à une immunosuppression ont été observées chez le chien.
Des diminutions délétères de la pression artérielle accompagnées d'augmentations de la fréquence cardiaque ont été observées dans une étude de télémétrie chez
le chien et une diminution délétère du volume par minute a été constatée dans une étude de la fonction respiratoire chez le rat. Dans les études chez le chien et le
rat, les marges (basées sur la Cmax du médicament non lié) de la DSEO ont été respectivement 15,7 et 10,4 fois supérieures à la dose maximale recommandée
chez l'homme de 25 mg deux fois par jour. Aucun effet n'a été observé dans une évaluation des effets neuropharmacologiques du ruxolitinib.
Le ruxolitinib a diminué le poids des foetus et augmenté les pertes post-implantation dans les études chez l'animal. Aucun effet tératogène n'a été mis en évidence
chez le rat ou le lapin. Toutefois, les marges d'exposition comparées à la dose clinique la plus forte ont été faibles et les résultats ont donc une pertinence limitée
chez l'homme. Aucun effet sur la fertilité n'a été mis en évidence. Dans une étude du développement prénatal et postnatal, un léger allongement de la période de
gestation, une réduction du nombre de sites d'implantation et une réduction du nombre de petits mis bas ont été observés. Chez les petits, un poids corporel initial
moyen plus faible et une courte période de diminution du gain pondéral moyen ont été observés. Chez les rates allaitantes, le ruxolitinib et/ou ses métabolites ont été
excrétés dans le lait à une concentration 13 fois supérieure à la concentration plasmatique maternelle. Le ruxolitinib n'a pas été mutagène ou clastogène. Le
ruxolitinib n'a pas été cancérogène chez le modèle de souris transgénique Tg.rasH2.
DP
MODALITÉS DE CONSERVATION (début page\
Durée de conservation :
2 ans.
A conserver à une température ne dépassant pas 30
oc.
Après première ouverture :
1 mois.
http://www.vidalofficine.fr/user/displayDrugCard!execute?term=jakavi&drugid=4258... 11/04/2014
VIDAL Officine - Fiche produit : JAKAVI 5 mg Cpr Fl/60
OP
MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION
Page 8 sur 8
<début pagel
Pas d'exigences particulières.
PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE
(début pagel
LISTE 1
Médicament soumis à prescription hospitalière réseNée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladies du sang.
Médicament nécessitant une suNeillance particulière pendant le traitement.
AMM
EU/1112/773/001 ; CIP 3400922462257 (5 mg).
EU/1/12/773/002; CIP 3400922462318 (15 mg).
EU/1/12/773/002; CIP 3400922462486 (20 mg).
RCP révisés le 13.11.2013.
Prix:
2126,84 euros {60 comprimés à 5 mg).
4211,95 euros (60 comprimés à 15 mg).
4211 ,95 euros {60 comprimés à 20 mg).
Remb Sée soc à 100 %. Collect.
Novartis Pharma SAS
2-4, rue Lionel-Terray. 92500 Rueil-Malmaison
Tél : 01 55 47 60 00
Information et Communication Médicales :
Tél : 01 55 47 66 00
© 2009-2014 Vidal- Contact - Mentions Légales -Données de février 2014
http://www.vidalofficine.fr/user/displayDrugCard!execute?term=jakavi&drugid=4258... 11/04/2014
Les cellules sanguines produites
dans la moelle osseuse
La moelle osseuse est normalement le seul lieu de
production de trois variétés de cellules sanguines:
• Les globules rouges ou hématies: grâce à
l'hémoglobine, ils apportent l'oxygène aux tissus
de l'organisme. La concentration du sang en
hémoglobine est le meilleur reflet de la quantité de
globules rouges dans le sang. Il est normalement
de 12 à 16 g/dl de sang chez la femme, de 13 à
17 g/dl chez l'homme.
• Les globules blancs ou leucocytes: cellules
nécessaires pour lutter contre les infections. Leur
nombre normal dans le sang est de 4 à 10 x 109/1,
soit 4 à 10 OOO/mm3•
·Les plaquettes: elles sont nécessaires pour
permettre une coagulation correcte et éviter les
saignements. Leur nombre normal dans le sang est
de 150 à 400 x 109/l, soit 150000 à 400000/mm3•
Tout traitement est susceptible d'induire des effets
indésirables et peut présenter des risques. Votre médecin
vous informera et vous indiquera les signes à surveiller
avant que vous ne débutiez le traitement proposé.
Participer à un essai clinique
La meilleure façon de faire progresser la prise en
charge d'une maladie est de traiter les patients dans le
cadre d'essais thérapeutiques.
Si votre médecin vous propose de participer à un essai
clinique, il vous en expliquera le but. le déroulement.
les bénéfices attendus, les risques potentiels, et vous
remettra une notice d'information.
Participer à un essai suppose que vous donniez au
préalable votre consentement par écrit
Vos contacts utiles
• Secrétariat/rendez-vous:
• Consultation infirmière:
• Consultation psychologue:
la fibrose associée à des anomalies de certaines cellules et des vaisseaux sanguins.
Le diagnostic est aidé par le caryotype (étude des chromosomes), réalisé à partir
des cellules du sang, ainsi que par la recherche de la mutation d'un marqueur
génétique, appelé JAK2, qui est présente chez la moitié des patients. Ni les
éventuelles modifications chromosomiques ni la mutation de JAK2 ne sont
héréditaires, ils apparaissent avec la maladie.
D'autres examens sanguins complémentaires permettent d'évaluer le fonctionnement
de divers organes (les reins ou le foie, par exemple).
Les caractéristiques initiales de la maladie (degré de l'anémie, nombre des globules
blancs, caryotype, signes généraux, etc.) permettent d'établir une évaluation
pronostique et de prédire dans une certaine mesure lëvolution. Dans la plupart des
cas, celle-ci est chronique et prolongée. Avec les années, on assiste généralement à
la progression de la splénomégalie et à l'aggravation de l'anémie; une minorité de
patients peut évoluer vers un type de maladie plus aigu.
Les traitements
nn'existe pas aujourd'hui de médicament susceptible de guérir la myélofibrose
primitive. Le traitement a pour but d'amoindrir les symptômes et de préserver la
qualité de vie. Cèst pourquoi, en l'absence de symptômes ou de complications,
aucun traitement :rîest généralement prescrit et de nombreux patients n'auront pas
besoin detre traités pendant plusieurs années.
Lorsqu'il devient nécessaire, le traitement repose sur une chimiothérapie, le plus
souvent orale, utilisant un agent cytostatique inhibiteur de la synthèse de 11\.DN.
Elle vise à réduire la production excessive des cellules à lbrigine de la maladie.
Parallèlement, d'autres médicaments peuvent être prescrits pour améliorer une
insuffisance des cellules du sang et en particulier l'anémie; ce sont par exemple les
corticoïdes, les androgènes, les agents stimulant de lërythropoïèse (ASE) ou encore
les inhibiteurs de l'angiogénèse. Lorsque l'anémie est importante ou ne répond pas
à ces thérapeutiques, il est nécessaire de recourir à des transfusions sanguines.
La recherche est active et de nouveaux médicaments sont en cours de mise au point
dans le cadre dèssais thérapeutiques: ils ciblent les mécanismes qui contribuent au
développement de la maladie, lesquels sont de mieux en mieux connus.
Lorsque la rate est très volumineuse et gênante, il peut parfois être envisagé de l'enlever
par une intervention chirurgicale (splénectomie). La décision doit être soigneusement
pesée car !opération est délicate et peut occasionner des complications graves, ce qui
impose de la confier à une équipe médico-chirugicale e:x:pénrnentée.
La greffe de cellules souches hématopoïétiques est actuellement le seul traitement
permettant de guérir la maladie. Elle nécessite de trouver un donneur parfaitement
compatible. Cèst un traitement lourd qui expose au risque de complications sévères
et qui nèst proposé qu'à des patients encore jeunes ayant une forme évolutive
de la maladie. Cèst pourquoi la greffe ne concerne qu'une minorité de patients.
Néanmoins, l'utilisation de protocoles préparatoires allégés permet progressivement
de reculer la limite d'âge.
• Assistante sociale:
Le suivi
• En cas d'urgence:
I.ëvolution de la myélofibrose primitive est chronique et progressive, plus ou moins
lente selon les patients. Cela dépend notamment de l'âge, de l'anémie, des signes
généraux et d'autres caractéristiques biologiques. Le suivi repose essentiellement
sur des consultations régulières avec un hématologue et sur les examens sanguins.
Association de patients
-+
ALTE (Aide aux malades et lutte contre la thrombocytémie essentielle)
Site internet: www.alte-asso.org
Tél : 04 78 02 03 52
ln-h rmation patient
/
i···l
Votre médecin vient de diagnostiquer chez vous
une maladie appelée « myélofibrose primitive » ou
«splénomégalie myéloïde ».
Le terme « myélofibrose »traduit la survenue
d'une fibrose de la moelle osseuse, c'est-à-dire
l'envahissement de cette dernière par du ii~su
fibreux. Le qualificatif« primitive » signifie Ql;!e la
maladie est sans cause connue jusqu'à présent.
Le terme « splénomégalie » indique que la rate,
organe situé dans la partie gauche de l'abdomen,
a augmenté de volume. « Myéloïde » se rapporte
à la moelle osseuse, c'est-à-dire le tissu contenu
dans les os où sont produites toutes les cellules du
sang (à ne pas confondre avec la moelle épinière
qui appartient au système nerveux). C'est dans la
moelle osseuse que se situe l'origine de la maladie.
Les notes de votre médecin
La myélofibrose primitive fait partie de ces maladies chroniques appelées
syndromes myéloprolifératifs qui se caractérisent par la production excessive d'un
ou de plusieurs types de cellules sanguines par la moelle osseuse. Dans le cas de
votre maladie, cette production en excès entraîne deux principales conséquences:
• Le développement progressif d'une fibrose au sein de la moelle osseuse, qui
perturbe la production normale des cellules sanguines.
" .Laugmentation de volume de la rate. La fibrose altère l'environnement des
cellules de la moelle: certaines d'entre elles migrent dans le sang et vont coloniser
la rate pour retrouver un environnement plus favorable à leur développement.
Cette implantation entraîne l'augmentation du volume de lbrgane.
Au début de la maladie, il n'y a généralement aucun symptôme mais avec le temps
peuvent apparaître:
.. Des signes généraux dits « dëvolutivité », tels que fièvre, amaigrissement, sueurs
(surtout le soir et la nuit), fatigue, douleurs dans les os.
• Des troubles liés à l'augmentation de volume de la rate, en particulier digestifs
(gêne ou douleurs après les repas, constipation). Lorsquelle est très volumineuse
et quelle comprime les autres organes de l'abdomen, la rate peut occasionner une
sensation de lourdeur abdominale et un essoufflement à l'effort, plus rarement
des œdèmes des jambes.
• Une anémie, c'est-à-dire une diminution des globules rouges et de l'hémoglobine,
qui entraîne fatigue, pâleur, essoufflements et palpitations à l'effort.
La myélofibrose primitive est une maladie rare: chaque année, trois à sept
nouveaux cas par million d'habitants sont diagnostiqués, soit 200 à 400 nouveaux
malades pour la France entière. Elle touche généralement des personnes de plus de
50 ans, l'âge moyen au moment du diagnostic se situant entre 60 et 65 ans.
Cest une maladie acquise qui n'est ni héréditaire ni contagieuse. Sa cause reste
inconnue, sauf dans le cas où elle est secondaire à une maladie du même type,
comme la maladie de Vaquez (production excessive de globules rouges par la
moelle osseuse) ou la thrombocytémie essentielle (augmentation de la production
des plaquettes).
Le diagnostic
La myélofibrose primitive est le plus souvent suspectée devant une anémie ou une
rate volumineuse associée à des résultats anormaux d'un examen sanguin courant
(numération formule sanguine). Prèsque toujours grosse,.la rate devient palpable
à travers la paroi abdominale, ses dimensions précises peuvent être mesurées si
nécessaire par une échographie ou un scanner.
La numération formule sanguine montre dans les trois quarts des cas une anémie
(hémoglobine < -12 gJ dl), avec des déformations des globules rouges (en larme, en
poire). On y observe aussi, parmi les globules blancs, la présence anormale d'une
petite quantité de cellules de la moelle osseuse (myélocytes, érythroblastes), qui
sont des globules blancs et rouges« jeunes».
Le diagnostic de la maladie nécessite une biopsie de la moelle osseuse (ou biopsie
ostéomédullaire). Cet examen se pratique sous anesthésie locale. TI consiste à
insérer une aiguille creuse dans l'os iliaque, èest-à-dire la partie saillante du bassin,
afin de prélever un fragment de moelle osseuse. Ce dernier est ensuite examiné au
microscope pour rechercher les signes caractéristiques de la maladie, principalement
Fiche d'information rédigée par les médecins de la Société Française d'Hématologie (mars 2009)
EXAMEN DE VALIDATION DE STAGE
Gème
année OFFICINE
21 Mai 2013
Sujet 2
Sujet numéro 2 Pascal Thollot (13 points)
Question 1 - Mme H., patiente de 65 ans, ordonnance du médecin hospitalier
OAR 3 mois, en rapport avec l' ALD
LEVEMIR FLEXPEN (insuline détémir) :32 UI le soir à adapter sur la glycémie du matin
VICTOZA (liraglutide):
1,2 mg en inj. s/c le matin
1 cp le matin et le soir
METFORMINE 1000 mg:
1,5 cp le matin
DIAMICRON 60 mg :
Contrôler la glycémie capillaire le matin systématiquement et 3 ou 4 fois dans la joumée à
chaque sensation de malaise et de façon systématique à 17h.
AMLOR 10 mg:
1 cp le matin
BIPRETERAX 5/1,25 mg (périndopril/indapamide): 1 cp le matin
1 sachet à midi
PLAVIX 75 mg:
INEGY 10/40 mg (ezétimibe/simvastatine): 1 cp le soir
LYRICA 50 mg (prégabaline): 1 cp le matin et 1 cp le soir
DAFALGAN 500 mg:
2 cp matin, midi et soir selon douleurs
DEXERYL: Appliquer tous les jours sur les pieds
ECONAZOLE POUDRE: 1 fois par jour sur les orteils, de même dans les plis sous les
seins et sous les aisselles.
DUPRAT AC:
2 sachets par jour
LANSOYLGELSANSSUCRE:
1 dose par jour
Commentez la délivrance en précisant l'indication des médicaments prescrits et en
donnant les indications utiles au bon usage par la patiente.
Préciser les modalités d'adaptation de la Lévémir.
Expliquer l'intérêt de Victoza, qui peut motiver son introduction dans la prise en charge.
Pourquoi le prescripteur insiste-t-il sur le contrôle de la glycémie le matin et à 17 heures ?
Par précaution, un point peut-il motiver un appel au prescripteur?
Donner les conseils utiles pour renforcer l'efficacité du traitement.
Compléter la délivrance par le matériel indispensable.
Question2Vous devez recruter des patients asthmatiques pour un entretien de suivi de leur traitement
pris en charge par l'assurance maladie (bon contrôle de la pathologie et prévention de la
crise d'asthme aigüe grave). Donner des éléments sur votre façon d'aborder le sujet.
Comment aller vous procéder pour retenir l'attention du patient et le motiver. Quels
peuvent être les obstacles à son agrément et comment les contoumer?
À rédiger sur 4 pages maximum (fascicule 2)
Réservé au secrétariat
NOM et Prénoms :
.............................................................................................
(en caractère d'imprimerie)
WdePLACE:
Epreuve de : Validation de stage
Réservé au
Secrétariat
EPREUVE DE Validation de stage
6ème
année Officine
Année 2012/ 2013
1ère Session
DUREE DE L'EPREUVE : 1,5 h pour les 2 fascicules
Ce fascicule comprend :
>-
4 pages pour la rédaction du sujet 2
Note
D
Calculatrice : non autorisée
Aucun document autorisé
J'ai bien vérifié que ce fascicule comportait
5 pages numérotées de 1 à 5
Validation de stage
THOLLOT Pascal
l
Ne rien écrire dans ce cadre
Ne rien écrire dans ce cadre
•,
EXAMEN DE VALIDATION DE STAGE
6ème année OFFICINE
21 Mai 2013
Sujet 1
Sujet numéro 1 Olivier Catala (12 points)
Dossier pharmaceutique
Levothyrox 75 11g 1 comprimé par jour, Gliclazide 60mg LM 2 comprimés par jour,
Alprazolam 0,50mg 1 comprimé 3 fois par jour, Voltarene 75mg 1 par jour, Ketum gel
localement, Pantoprazole 20mg 1 comprimé par jour, Leeloo 1· comprimé par jour. Dafalgan 1
gr en cas de besoin
Madame Y 35 ans
Ordonnance d'exception du docteur X neurologue hospitalier
Rebif stylo pré rempli
8,8 J.Lg un jour sur deux durant 2 semaines puis augmenter à 22 11g par la suite
Revenir en consultation au bout d'un mois
Doliprane 1gr
Avant et après les injections pour éviter le syndrome pseudo grippal
Faire un bilan biologique avant la prochaine visite
Cette patiente vous informe qu'elle vient d'être hospitalisée suite à des troubles de la marche
et des paresthésies. Le médecin a diagnostiqué une sclérose en plaque. Elle est inquiète. Pour
répondre aux questions suivantes, nous prendrons l'hypothèse que vous recevrez la patiente
dans un local confidentiel de la phrumacie pour ill1 entretien pharmaceutique.
1) Cette patiente vous demande si ce nouveau traitement peut avoir des interactions avec le
traitement qu'elle prenait habituellement et si elle peut tout associer ou si elle doit arrêter
certains médicaments. Comment aborderez-vous cela avec la patiente ?
2) La patiente vous demande des explications sur la manière de s'injecter ce médicament, le
médecin était pressé et n'a pas eu le temps de lui expliquer.
3) La patiente ne comprend pas comment gérer la posologie du Rebif ni celle du Doliprane,
expliquez en détail en fonction du contexte.
4) La patiente vous detnande quel est le détail du bilan biologique qu'elle devra faire dans un
mois (elle a peur de refaire des hypoglycémies et de perdre connaissance).
5) Cette patiente est anxieuse et vous demande un médicament pour aider la digestion et la
constipation car en ce moment « cela passe mal», elle n'a pas faim, elle a des nausées elle
digère mal et elle est constipée depuis son hospitalisation et l'annonce du diagnostic.
À rédiger sur 4 pages maximum (fascicule 1)
Réservé au secrétariat
NOM et Prénoms :
(en caractère d'imprimerie)
N" de PLACE:
Epreuve de : Validation de stage
., Réservé au
Secrétariat
EPREUVE DE Validation de stage
année Officine
Année 2012/ 2013
6ème
1ère Session
DUREE DE L'EPREUVE : 1,5 h pour les 2 fascicules
Ce fascicule comprend :
'? 4 pages pour la rédaction du sujet 1
Note
D
Calculatrice : non autorisée
Document autorisé : Monographie Vidal de RES IF®
J'ai bien vérifié que ce fascicule comportait
5 pages numérotées de
1à 5
Validation de stage
CA TALA Olivier
l
Ne rien écrire dans ce cadre
Ne n·en écrire dans ce cadre
5
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REBIF® solution injectable en stylo prérempli- Copyright VIDAL 2013
Attention ! Cette monographie reflète !'information que vous venez de lire dans les Actualités
VIDAL du 1710412013.
S'il y a lieu, elle sera intégrée dans la banque médicaments VIDAL lors de la prochaine mise à
jour.
VIDAL 2013
Médicaments
*REBIF solution injectable
en stylo prérempli
®
.;;_.
interféron bêta-1a
Formes et présentations 1 Composition 1 Indications 1Posologie et mode d'administration 1 Contreindications 1 Mises en garde et précautions d'emploi !Interactions 1 Fertilité/grossesse/allaitement
1Conduite et utilisation de machines 1 Effets indésirables 1 Surdosage 1 Pharmacodynamie
1Pharmacocinétigue 1Sécurité préclinigue 1 Modalités de conservation 1 Modalités
manipulation/élimination 1 Prescription/délivrance/prise en charge
FORMES et PRÉSENTATIONS (début page>
Solution injectable SC (limpide à opalescente) à 8,8 pg et à 22 pg: Coffret d'initiation contenant
6 doses individuelles de 0,2 ml pour Rebif 8,8 1-1g et 6 doses individuelles de 0,5 ml pour Rebif
22 1-1g, dans des seringues, avec aiguille, intégrées dans des stylos injecteurs jetables appelés
RebiDose.
Solution injectable SC (limpide à opalescente) à 22 pg ou à 44 pg: Seringues avec aiguille
contenant 0,5 ml de solution, intégrées dans des stylos injecteurs jetables appelés RebiDose, boîtes
de 12.
COMPOSITION
~olution
(débutpage>
injectable à 8,8 pg:
pstylc
8,8 1-lf
(2,4 MUI"
lrnterféron bêta-la'
..
le à 22 flR:
22 flg
(6 MUI")
nterféron bêta-la'
!Solution injectable à 44 pg:
1
p styl~
441-l.g
(12 MUr''
..
Exczpzents (communs): manrntol, poloxamère 188, methiomne, alcool benzyhque, acetate de
sodium, acide acétique et hydroxyde de sodium pour l'ajustement du pH, eau ppi.
nterféron bêta-1 a •
Teneur en alcool benzylique: 1 mg/sol 8,8 1-1g; 2,5 mg/sol22 1-1g et sol44!-lg.
pH : entre 3,5 et 4,5.
http://news.vidal.fr/annexes/16~13/idl3340.htm
02/05/2013
REBIF® solution injectable en stylo prérempli- Copyright VIDAL 2013
Page 2 sm 12
Osmolarité : entre 250 et 450 mOsmJl.
* Produit dans des cellules d'ovaires de hamster chlnois (CHO-Kl) par la technique de l'ADN recombinant.
'* Millions d'unités internationales, mesuré par bio-essai CPE (effet cytopatbique) par rapport au standard interne
d'interféron Jl-la, calibré par rapport au standard international actuel Nffi (GB-23-902-531).
DC INDICATIONS (début pagel
Rebif44 flg, coffret Rebif8,8 flg et 22 pg:
Traitement des patients ayant présenté un sen! événement démyélinisant accompagné d'un
processus inflammatoire actif, si les diagnostics différentiels possibles ont été exclus et si
ces patients sont considérés à haut risque de développer une sclérose en plaques
cliniquement définie (cf Pharmacodynamie).
Rebif22 flg, Rebif 44 pg et coffret Rebif8,8 pg et 22 pg:
Traitement des patients atteints de sclérose en plaques de type récurrente.
Dans les essais cliniques, celle-ci était caractérisée par deux poussées ou plus survenues au
cours des deux années précédentes (cf Pharmacodynamie).
Son efficacité n'a pas été démontrée chez les patients atteints de la forme secondairement
progressive de sclérose en plaques évoluant sans poussées associées (cf Pharmacodynamie).
Dr: POSOLOGIE ET MODt: DilADMINISTRATION raéoutoa&~
Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience du traitement
de la maladie.
Posologie:
Initiation du traitement :
Rebif 22 pg :
La dose devra être augmentée progressivement afin de permettre le développement de
la tachyphylaxie et, ainsi, réduire les effets indésirables.
Rebif22 pg, coffret Rebif 8, 8 pg et 22 flg :
Le coffret d'initiation Rebif correspond aux besoins du patient pour le premier.mois
de traitement.
Rebif 44 pg, coffret Rebif 8, 8 pg et 22 pg:
Afm de permettre le développement d'une tachyphylaxie et réduire ainsi les effets
indésirables, il est recommandé de débuter le traitement par voie sous-cutanée à la
dose de 8,8 JJ.g, puis d'augmenter la dose progressivement sur une période de
4 semaines afm d'atteindre la dose optimale, selon le calendrier suivant ·
Titration de la dose pour Rebif
44 JJ.g 3 fois/semaine
Titration recommandée (% de
la dose optimale)
Semaines 12
20%
Semaines 34
50%
8,8 JJ.g 3 fois/semaine
1
1
22 JJ.g 3 fois/semaine
1
100%
1
http://news.vidal.fr/annexes/16 13/idl3340.htm
1
44 JJ.g 3 fois/semaine
1
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REBIF® solution injectable en stylo prérempli- Copyright VIDAL 2013
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Semaines
>=5
Coût du traitement journalier: 29,42 euro(s) (Rebif22 11g); 31,46 euro(s) (Rebif 44 11g).
Premier événement démyélinisant :
Chez les patients ayant présenté un premier événement démyélinisant, la posologie est de
44!!g de Rebifadministrés 3 fois par semaine par injection sous-cutanée.
Sclérose en plaques récurrente :
La posologie recommandée de Rebif est de 44 11g, administrés par voie sous-cutanée, 3 fois
par semaine.
Une dose réduite de 22 11g, également administrée par voie sous-cutanée 3 fois par semaine,
est recommandée aux patients qui, selon l'avis du médecin traitant (spécialiste), ne peuvent
tolérer la dose supérieure.
Population pédiatrique :
La sécurité et l'efficacité de Rebif chez les adolescents âgés de 12 à 16 ans n'ont pas encore
été établies. Les données de sécurité actuellement disponibles sont décrites à la rubrique
Effets indésirables mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
La sécurité et l'efficacité de Rebif chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'ont pas encore
été établies. Seules des données très limitées sont disponibles. Rebif ne doit pas être utilisé
dans cette classe d'âge.
Mode d'administration:
RebiDose est un stylo préremp1i prêt à l'emploi destiné à une administration par injection souscutanée. Il est conçu pour un usage unique et doit être utilisé uniquement après formation
appropriée du patient et/ou du soignant.
Pour administrer Rebif avec RebiDose, les instructions fournies dans la notice doivent être
respectées.
La prise d'un analgésique antipyrétique est recommandée avant chaque injection et dans les
24 heures suivant l'injection, pour atténuer les symptômes pseudogrippaux associés à
l'administration de Rebif.
Actuellement, on ne sait pas combien de temps les patients devront être traités. La sécurité et
l'efficacité de Rebif n'ont pas été démontrées au-delà de 4 ans de traitement. Il est recommandé
d'évaluer les patients au moins tous les 2 ans au cours des 4 années suivant l'instauration du
traitement par Rebif; la décision de prolonger le traitement plus longtemps sera alors prise par le
médecin traitant au cas par cas.
DC CONTRE-INDICATIONS
(débutpaqeJ
• Initiation du traitement pendant la grossesse (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
• Hypersensibilité à l'interféron bêta naturel ou recombinant, ou à l'un des excipients
mentionnés à la rubrique Composition.
• Épisode actuel de dépression sévère et/ou idées suicidaires (cf Mises en garde et Précautions
d'emploi, Effets indésirables).
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DC MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPlOI
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(débutpage)
Les patients doivent être informés des effets indésirables les plus fréquents associés à
l'administration d'interféron bêta, y compris un syndrome pseudogrippal (cf Effets indésirables).
Ces symptômes ont tendance à être plus marqués en début de traitement. Leur fréquence et leur
intensité diminuent avec la poursuite du traitement.
Dépression et idées suicidaires :
Rebif doit être administré avec prudence chez les patients ayant des troubles dépressifs
passés ou présents, en particulier, s'ils ont des antécédents d'idées suicidaires ( cf Contreindications). Dépressions et idées suicidaires sont connues pour être plus fréquentes dans la
population atteinte de sclérose en plaques et être associées à l'utilisation des interférons. Il
est recommandé aux patients traités par Rebif de signaler immédiatement à leur médecin
traitant tout symptôme de dépression et/ou d'idées suicidaires. Les patients souffrant de
dépression doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par Rebif et traités en
conséquence. L'arrêt du traitement par Rebif devra être envisagé (cf Contre-indications,
Effets indésirables).
Troubles comitiaux :
Rebif doit être administré avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'épisodes
comitiaux et ceux traités par anti"épileptiques, en particulier lorsque leur épilepsie n'est pas
contrôlée par un traitement de façon satisfaisante (cf Interactions , Effets indésirables).
Troubles cardiaques :
Les patients souffrant de troubles cardiaques tels qu'angor, insuffisance cardiaque
congestive ou arythmie doivent être étroitement surveillés, au cas où leur état clinique se
dégraderait lors de l'initiation du traitement par interféron bêta-la. Les symptômes du
syndrome pseudogrippalliés au traitement par interféron bêta-1 a peuvent se révéler
éprouvants chez les patients cardiaques.
Nécrose au site d'injection :
Une nécrose au site d'injection (NSI) a été rapportée chez des patients utilisant Rebif
(cf Effets indésirables). Afin de réduire le risque de survenue d'une nécrose au site
d'injection, on conseillera aux patients :
• d'utiliser une technique d'injection stérile,
• de varier le site à chaque injection.
La procédure d'auto-injection par le patient doit être vérifiée périodiquement, et plus
plli--ticulièrement si des réactions aU site d'injection se sont produites.
En cas de lésion de la peau, accompagnée d'un gonflement ou d'un suintement au site
d'injection, on conseillera au patient de consulter son médecin avant de continuer les
injections de Rebif. Si les patients présentent des lésions multiples, le traitement par Rebif
devra être interrompu jusqu'à leur guérison. Les patients présentant une lésion unique
peuvent poursuivre le traitement à condition que la lésion ne soit pas trop étendue.
Atteinte hépatique :
Dans les essais cliniques avec Rebif, l'augmentation asymptomatique des transaminases
hépatiques (notamment l'alanine-aminotransférase : ALAT) est fréquente et 1 à 3 % des
patients présentent une augmentation supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale
(LSN). En l'absence de symptômes cliniques, le taux plasmatique d'ALAT doit être contrôlé
avant l'instauration du traitement, aux 1er, 3: e et 6e mois de traitement, puis périodiquement.
Une diminution de la dose de Rebif devra être envisagée si les ALAT dépassent 5 fois la
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LSN, suivie d'une ré-augmentation progressive après normalisation des transaminases
hépatiques. Rebif doit être instauré avec prudence chez les patients ayant des antécédents
d'atteinte hépatique significative, présentant des signes cliniques d'une maladie hépatique
active, un alcoolisme ou ayant un taux plasmatique d'ALAT élevé(> 2,5 x LSN). Le
traitement par Rebif doit être arrêté en cas d'ictère ou si tout autre symptôme clinique
témoin d'une atteinte hépatique apparaît.
Rebif, comme les autres interférons bêta, peut entraîner une atteinte hépatique sévère, voire
une insuffisance hépatique aiguë (cf Effets indésirables). La plupart des cas d'atteinte
hépatique sévère sont survenus dans les 6 premiers mois du traitement. Le mécanisme
responsable de ces rares cas d'atteinte hépatique symptomatique n'est pas connu. Aucun
facteur de risque spécifique n'a été identifié.
Perturbations des examens biologiques :
L'utilisation des interférons peut entraîner des perturbations des examens biologiques. Leur
incidence globale est légèrement plus élevée avec Rebif 44 ~g qu'avec Rebif22 fig. Par
conséquent, en plus des tests biologiques habituellement réalisés pour le suivi des patients
atteints de sclérose en plaques, il est recommandé d'effectuer une surveillance des enzymes
hépatiques et un suivi NFS-plaquettes à intervalles réguliers (1, 3 et 6 mois) après la mise
sous traitement par Rebif, puis périodiquement, en l'absence de symptômes cliniques. Ces
examens doivent être plus fréquents à l'instauration du traitement par Rebif 44 fig.
Troubles thyroïdiens :
Les patients traités par Rebif peuvent quelquefois développer des anomalies thyroïdiennes
ou présenter une aggravation de troubles thyroïdiens préexistants. Des dosages thyroïdiens
sont recommandés avant instauration du traitement. S'ils sont anormaux, ils seront répétés
tous les 6 à 12 moîs. S'ils sont normaux avant instauration du traiterüent, des Cûütrôles de
routine ne sont pas nécessaires mais devront être pratiqués en cas de symptômes de
dysfonctionnement thyroïdien (cf Effets indésirables).
Insuffisance rénale ou hépatique sévère et immunodépression sévère :
L'administration d'interféron bêta-! a doit se faire avec prudence et sous étroite surveillance
chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques sévères et ceux présentant une
inununodépression sévère.
Anticorps neutralisants :
Des anticorps sériques neutralisants peuvent apparaître vis-à-vis de l'interféron bêta-la.
L'incidence exacte de ces anticorps est à ce jour incertaine. Les données cliniques indiquent
qu'après 24 à 48 mois de traitement par Rebif, environ 24 % (Rebif 22 fig) et environ l3 à
14 % (Rebif 44 fig) des patients développent des anticorps sériques persistants, neutralisants
vis-à-vis de l'interféron bêta-la. La présence d'anticorps atténue la réponse
pharmacodynamique à l'interféron bêta-la (bêta-2 rnicroglobuline et néoptérine). Bien que
la signification clinique de l'induction de ces anticorps n'ait pas été complètement établie, le
développement d'anticorps neutralisants est associé à une moindre efficacité sur les
paramètres cliniques et l'IRM. Si un patient répond faiblement au traitement par Rebif et
développe des anticorps neutralisants, le médecin traitant devra réévaluer le rapport
bénéfice/risque de la poursuite du traitement par Rebif.
Les différentes définitions de la présence d'anticorps sériques, ainsi que la multiplicité de
tests permettant leur détection, limitent la possibilité de comparaison de l'antigénicité entre
médicaments.
Autres formes de sclérose en plaques :
Seules quelques rares données de tolérance et d'efficacité concernant des patients non
ambulatoires atteints de sclérose en plaques sont disponibles. Rebif n'a pas encore été étudié
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chez les patients atteints d'une sclérose en plaques primaire progressive et ne doit pas être
utilisé chez ces patients.
Alcool benzylique :
Ce médicament contient 1 mg d'alcool benzylique par dose de 0,2 ml (sol 8,8 ).lg) et 2,5 mg
d'alcool benzylique par dose de 0,5 ml. Il ne doit pas être administré aux prématurés ni aux
nouveau-nés à terme. Il peut provoquer des réactions toxiques et des réactions
anaphy lactoïdes chez les nourrissons et les enfants jusqu'à 3 ans.
OC INTERACTIONS cctébutpagel
Interactions médicamenteuses :
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée chez l'homme avec l'interféron bêta-1 a.
Il a été établi que les interférons réduisent l'activité des enzymes hépatiques dépendantes du
cytochrome P450 chez l'homme et l'animal. La prudence s'impose en cas d'administration
simultanée de Rebif avec des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite et dont la
clairance dépend largement du système hépatique du cytochrome P450, par exemple les
·
anticonvulsivants et certaines catégories d'antidépresseurs.
L'interaction de Rebif avec des corticostéroïdes ou l'hormone adrénocorticotrophique (ACTH) n'a
pas été étudiée systématiquement. Des études cliniques indiquent que les patients atteints de
sclérose en plaques peuvent recevoir Rebif et des corticostéroïdes ou de l'ACTH au décours des
poussées.
OC fERTILITÉ/GROSSESSE/ ALLAITEMENT cctébutpaael
Femmes en âge de procréer :
Les femines en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception appropriées. En cas
de début de grossesse ou de désir de grossesse au cours d'un traitement par Rebif, la patiente doit
être informée des risques éventuels et un arrêt du traitement doit être envisagé ( cf Sécurité
préclinique). Dans le cas d'une grossesse chez une patiente ayant un taux de poussées élevé avant
que le traitement ne débute, le risque de survenue d'une poussée sévère consécutive à l'arrêt du
traitement par Rebif doit être mis en balance avec une augmentation du risque d'avortement
spontané.
Grossesse:
Les informations sur l'utilisation de Rebif durant la grossesse sont limitées. Les données
disponibles indiquent qu'il pourrait y avoir un risque accru d'avortement spontané. Par conséquent,
l 1 ..._._~..._..._.._..._._,......_
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.5.1.V
Allaitement :
Il n'existe aucune donnée concernant le passage de Rebif dans le lait maternel. En raison du risque
de survenue d'effets indésirables graves chez les enfants nourris au sein, la décision d'arrêter soit
l'allaitement, soit le traitement par Rebif, doit être prise.
DC CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES
Cctébutpage)
Des effets indésirables affectant le système nerveux central (sensations de vertige) sont associés à
l'utilisation de l'interféron bêta : ils peuvent influencer l'aptitude du patient à conduire des
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véhicules et à utiliser des machines ( cf Effets indésirables).
OC EFFETS INDÉSIRABLES (début pagel
Résumé du profil de sécurité :
Les effets indésirables associés au traitement par Rebif dont l'incidence est la plus élevée
sont liés au syndrome pseudogrippal. Les symptômes pseudogrippaux ont tendance à être
plus marqués en début de traitement. Leur fréquence diminue avec la poursuite du
traitement. Environ 70 % des patients traités par Rebif sont susceptibles de présenter un
syndrome pseudogrippal, typique des interférons, au cours des 6 premiers mois de
traitement. Des réactions au site d'injection, essentiellement inflammation modérée ou
érythème, surviennent chez environ 30 % des patients. Des augmentations asymptomatiques
des paramètres biologiques de la fonction hépatique et des diminutions des globules blancs
sont également fréquentes.
La majorité des effets indésirables observés avec l'interféron bêta-la sont généralement
modérés, réversibles et sensibles à des diminutions de dose. En cas d'effets indésirables
sévères ou persistants, la dose de Rebif peut être temporairement diminuée ou les injections
interrompues, selon l'avis du médecin.
Liste des effets indésirables :
Les effets indésirables présentés ont été répertoriés au cours des études cliniques et dans le
cadre de la pharmacovigilance (les effets indésirables répertoriés dans le cadre de la
pharmacovigilance sont signalés par un astérisque [*]). Les indications de fréquence
utilisées ci-après répondent aux définitions suivantes : très fréquent (>= 111 0), fréquent
(>= iiiûû, < iliû), peu fréquent(>= 111000, < lllûû), rare(>= 1/lû 000, < l/1000), très
rare(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique :
• Très fréquent : neutropénie, lymphopénie, leucopénie, thrombocytopénie, anémie.
• Rare : purpura thrombocytopénique thrombotique/syndrome hémolytique et
urémique*, pancytopénie*.
Affections endocriniennes :
• Peu fréquent : dysfonctionnement thyroïdien, le plus souvent sous la forme d'une
hypothyroïdie ou d'une hyperthyroïdie.
Affections du système immunitaire :
• Rare : réactions anaphylactiques*.
Affections hépatobiliaires :
•
•
•
•
Très fréquent : augmentation asymptomatique des transaminases.
Fréquent : forte augmentation des transaminases.
Peu fréquent : hépatite associée ou non à un ictère*.
Rare : insuffisance hépatique* (cf aussi Mises en garde et Précautions d'emploi),
hépatite auto-immune*.
Affections psychiatriques :
• Fréquent : dépression, insomnie.
• Rare : tentative de suicide*.
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Affections du système nerveux :
• Très fréquent : maux de tête.
• Peu fréquent : convulsions*.
• Fréquence indéterminée : troubles neurologiques transitoires (hypoesthésie, spasmes
musculaires, paresthésie, difficultés à la marche, raideur musculosquelettique)
similaires à ceux observés lors des poussées de sclérose en plaques*.
Affections oculaires :
• Peu fréquent : troubles vasculaires rétiniens (rétinopathie, taches floconneuses,
occlusion d'une veine ou d'une artère rétinienne)*.
Affections vasculaires :
• Peu fréquent : événements thromboemboliques*.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
• Peu fréquent : dyspnée*.
Affections gastro-intestinales :
• Fréquent : diarrhée, vomissements, nausées.
Affectiüns de la peau et du tissu sûus-cutané :
• Fréquent : prurit, éruptions cutanées, éruptions érythémateuses, éruptions
maculopapuleuses, alopécie*.
• Peu fréquent : urticaire*.
• Rare: oedème de Quincke (angioedème)*, érythème polymorphe*, réactions cutanées
de type érythème polymorphe*, syndrome de Stevens-Johnson*.
Affections musculosquelettiques et systémiques :
• Fréquent : myalgie, arthralgie.
• Rare : lupus érythémateux d'origine médicamenteuse*.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
• Très fréquent: ird!a.1nmation au site d'injection, réaction au site d'injection, syndrome
pseudo grippal.
• Fréquent : douleur au site d'injection, asthénie, frissons, fièvre.
• Peu fréquent : nécrose au site d'injection, tuméfaction au site d'injection, abcès au site
d'injection, infections au site d'injection*, augmentation de la sudation*.
• Rare : cellulite au site d'injection*.
Population pédiatrique :
Aucun essai clinique formel et aucune étude pharmacocinétique n'ont été réalisés chez les
enfants ou les adolescents. Cependant, les données limitées qui ont été publiées suggèrent
que le profil de sécurité chez les adolescents âgés de 12 à 16 ans traités par 22 J.lg de Rebif
3 fois par semaine par voie sous-cutanée est similaire à celui observé chez les adultes.
Effets de classe :
, .. r
1,...,
r
.1 .. ....,,..., Ar\,_..._ __ _
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Anorexie, étourdissements, anxiété, arythmies, vasodilatation et palpitations, ménorragie et
métrorragie ont été associés à l'administration d'interférons.
La production d'auto-anticorps peut s'accroître pendant le traitement par interféron bêta.
DC SURDOSAGE (début page>
En cas de surdosage, les patients devront être hospitalisés pour surveillance et un traitement
approprié sera dispensé.
PP PHARMACODYNAMIE tdébutpagel
Classe pharmacothérapeutique : immunostimulants, interférons (code ATC : L03AB07).
Les interférons appartiennent à un groupe de glycoprotéines endogènes possédant des propriétés
immunomodulatrices, antivirales et antiprolifératives.
Rebif (interféron bêta-la) partage la même séquence d'acides aminés que l'interféron bêta humain
endogène. Il est produit à partir de cellules de mammifères (Chinese hamster ovary) et est donc
glycosylé comme la protéine naturelle.
Le mécanisme d'action précis de Rebif dans la sclérose en plaques est encore à l'étude.
Événement clinique isolé évocateur d'une sclérose en plaques (Rebif 44 pg, coffret Rebif 8, 8 pg et
22 pg) :
Un essai clinique contrôlé de :Rebif sur 2 ans a été mené chez des patients présent::mt un
événement clinique isolé évocateur d'une démyélinisation due à la sclérose en plaques. Les
patients enrôlés dans l'essai présentaient au moins deux lésions cliniquement silencieuses
sur l'IRM en T2, mesurant au moins 3 mm et dont au moins une était ovoïde ou
périventriculaire ou sous-tentorielle. Toute maladie, autre que la sclérose en plaques,
susceptible de mieux expliquer les signes et symptômes du patient devait avoir été exclue.
Les patients ont été randomisés en double aveugle pour recevoir soit Rebif 44 f.Lg 3 fois par
semaine, soit Rebif 44 f1g 1 fois par semaine, soit un placebo. En cas de survenue d'un
deuxième événement clinique démyélinisant, confmnant une sclérose en plaques
cliniquement définie, les patients ont été traités à la posologie recommandée de 44 flg de
Rebif 3 fois par semaine en ouvert, tout en maintenant l'aveugle sur la randomisation
initiale. Les résultats de cette étude concernant l'efficacité de Rebif à 44 flg 3 fois par
.. 1es sm.vants :
. par rapport au place
1 bo ont ete
semame
Comparaison des traitements Rebif
Traitement
44 flg 3 fois/semaine versus placebo
Paramètres
Rapport
Rebif 44 f1g
Valeur
statistiques
[IC à
Réduction
de
risques
Placebo
de p (log3 fois/sem '
du risque 95 %] (Modèle
(n= 171)
rank)
(n= 171)
de Cox)
Conversion selon les critères de McDonald (2005)
Nombre
d'événements
Estimation de
Kaplan-Meier
0
106
62,5%
85,8%
51%
0,49 [0,38-0,64]
< 0,001
Conversion en SEP cliniquement définie (CDMS)
Il
60
Il
33
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Il
52%
110,48 [0,31-0,73JII < o,oo1
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Nombre
d'événements
Estimation de
Kaplan-Meier
37,5%
20,6%
Nombre moyen de lésions actives combinées par sujet et par IRM pendant la période
en double aveugle
.
Moyenne (écart
-type)
'
2,58
(0,30)
0,50 (0,06)
81%
0, 19 [0,14-0,26]
< 0,001
3 fois/sem= trois fois par semaine.
A ce jour, il n'existe aucune définition bien établie d'un patient à haut risque, mais une
approche plus conservatrice propose d'accepter au moins neuf lésions hyperintenses en T2
sur l'IRM initiale et au moins une nouvelle lésion en T2 ou une nouvelle lésion rehaussée
par le Gd sur une IRM de suivi effectuée au moins 1 mois après l'IRM initiale. Dans tous les
cas, le traitement ne doit être envisagé que chez les patients classés comme étant à haut
nsque.
Sclérose en plaques récurrente/rémittente (tous dosages) :
La sécurité et l'efficacité de Rebif ont été évaluées chez des patients atteints de sclérose en
plaques de type récurrente/rémittente à des posologies de 11 à 44 [.tg (3 à 12 millions UI),
administrés 3 fois par semaine par voie sous-cutanée. A la posologie autorisée, il a été
démontré que Rebif (22 [.tg et 44 [.tg) réduisait la fréquence (environ 30 % sur 2 ans) et la
sévérité des poussées cliniques chez les patients ayant eu au moins deux poussées au cours
des deu.x ar..r.?:?.-.;:
nrP.c~rl~ntes:
nré~entant
de 0- à 5.0 à -l'inclusion.
Le
---- r-- - - - -- et
- .r----- ---··- un score -FD~S
pourcentage de patients présentant une progression du handicap, définie par l'augmentation
d'au moins un point sur l'échelle EDSS, confirmée à 3 mois, a été réduit de 39 % (placebo) à
30% (Rebif22 [.tg) et 27% (Rebif 44 [.tg).
Sur une période de 4ans, on a constaté une réduction de 22% du taux moyen de poussées
chez les patients traités par Rebif 22 [.tg et de 29 % chez les patients traités par Rebif 44 [.tg,
par rapport à un groupe de patients sous placebo pendant 2 ans, puis sous Rebif 22 ou 44 [.tg
pendant 2 ans.
Sclérose en plaques secondairement progressive (tous dosages) :
Dans une étude menée sur 3 ans chez des patients présentant une forme secondairement
progressive de sclérose en plaques (score EDSS de 3 à 6.5) avec une progression clinique
significative au cours des deux années précédentes et qui n'ont pas eu de poussées au cours
des 8 semaines précédentes, Rebif n'a pas montré d'efficacité significative sur la progression
du handicap, mais une réduction du taux de poussées d'environ 30 % a été observée.
L'analyse des résultats sur les deux sous-populations (patients avec poussées et patients sarJ.s
poussées au cours des 2 années précédant leur inclusion dans l'étude) ne montre pas d'effet
chez les patients sans poussées mais uniquement chez les patients du sous-groupe avec
poussées ; dans ce sous-groupe, le pourcentage de patients présentant une progression du
handicap à la fin de l'étude a été réduit : 70 % sous placebo versus 57 % sous Rebif (groupe
Rebif 22 et 44 [.tg combiné). Ces résultats obtenus à partir d'une analyse en sous-groupe a
posteriori doivent cependant être interprétés avec prudence.
Sclérose en plaques progressive primaire (tous dosages) :
Rebif n'a pas encore été étudié chez les patients atteints de la forme primaire progressive de
sclérose en plaques et ne devrait pas être administré à ces patients.
pp PHA.RMACOCINÉTIQUE (debut page)
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Après administration par voie intraveineuse à des volontaires sains, le taux sérique de l'interféron
bêta-la chute rapidement, de façon multi-exponentielle, proportionnellement à la dose injectée. La
demi-vie initiale est de l'ordre de quelques minutes et la demi-vie finale est de plusieurs heures,
avec présence possible d'un compartiment profond. Après administration par voie sous-cutanée ou
intramusculaire, les taux sériques d'interféron bêta restent faibles, mais sont encore décelables 12 à
24 h après l'injection. Les administrations sous-cutanées et intramusculaires de Rebif entraînent
une exposition à l'interféron bêta équivalente. Après une injection de 60 J.Lg, le pic de
concentration maximale, mesuré par la méthode immunosérologique, est approximativement de 6
à 10 UI/rul, environ 3 h (en moyenne) après l'injection. Après administration sous-cutanée de la
même dose, répétée toutes les 48 h 4 fois de suite, il se produit une accumulation modérée
(environ 2,5 x ASC).
Indépendamment du mode d'administration, des changements pharmacodynamiques importants
sont associés à l'administration de Rebif. Après une injection unique, l'activité intracellulaire et
sérique de la 2-5A synthétase et les concentrations sériques de la bêta-2 microglobuline et
néoptérine augmentent pendant 24 h, puis diminuent en deux jours. Les administrations
intramusculaires et sous-cutanées produisent des réponses totalement superposables. Après
l'administration sous-cutanée toutes les 48 h 4fois de suite, ces réponses biologiques restent
élevées, sans apparition de signe de tolérance.
L'interféron bêta-1 a est essentiellement métabolisé et excrété par le foie et les reins.
pp SÉCURITE PRÉCliNIQUE tdébutpaoe>
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour
l'homme.
Il n'y a pas eu d'étude de cancérogenèse avec Rebif.
Une étude de toxicité foeto-embryonnaire réalisée chez le singe n'a pas mis en évidence
d'anomalie de la fonction de reproduction. Sur la base d'observations avec d'autres interférons
alpha et bêta, un risque accru d'avortement ne peut pas être exclu. Aucune information sur les
effets de l'interféron bêta-la sur la fertilité masculine n'est disponible.
DP MODALITÉS DE CONSERVATION
tdébutpage>
Durée de conservation :
18 mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2 oc et 8 °C) ; éviter de placer à proximité du compartiment
congélateur. Ne pas congeler. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la
lumière.
Pour l'usage ambulatoire, le patient peut sortir Rebif du réfrigérateur et le conserver à une
température ne dépassant pas 25 oc durant une période unique de 14 jours maximum. Rebif doit
ensuite être remis au réfrigérateur et utilisé avant la date de péremption.
OP MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION
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02/05/2013
REBIF® solution injectable en stylo prérempli- Copyright VIDAL 2013
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La solution injectable en stylo prérempli est prête à l'emploi. La boîte contient une notice
fournissant les instructions détaillées pour l'utilisation et la manipulation.
A usage unique seulement. Seule une solution limpide à opalescente, sans particules et ne
présentant pas de signes visibles de dégradation, peut être utilisée.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
v1gueur.
PRESCRIPTION/DÉliVRANCE/PRISE EN CHARGE
(débutpaoel
LISTEl
Médicament soumis à une surveillance particulière pendant le traitement.
Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en neurologie.
EUl/98/063/017; CIP 34009 22191164 (RCP rév 19.03.2013) coffret
AMM
8,8 JJ.g et 22 J.lg.
EU1/98/063/013; CIP 34009 22190792 (RCP rév 19.03.2013) 22 JJ.g.
EUl/98/063/016; CIP 34009 22190914 (RCP rév 19.03.2013) 44 JJ.g.
766,49 euros (coffret de 6 stylos injecteurs à 8,8 JJ.g + 6 stylos injecteurs à
22 JJ.g).
823,62 euros (12 stylos injecteurs à 22 JJ.g).
880,80 euros (12 stylos injecteurs à 44 !J.g).
Médicament d'exception : prescription en conformité avec la fiche d'information
thérapeutique.
Remb Sée soc à 65 %. Collect.
Prix:
Titulaire de l'AMM: Merck Serono Europe Limited.
MERCK SERONO
37, rue Saint-Romain. 69379 Lyon cdx 08
Tél: 04 72 78 25 25
Info médie/Pharmacovigilance :
Tél Vert: 08 00 88 80 24
E-rr1ail : [email protected]
Site web: http://www.merckserono.fr