Acculturation à la méthodologie des essais cliniques
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2014-2015 DIU TEC-IRC Acculturation à la méthodologie des essais cliniques Les principales approches méthodologiques Dr Rachid ABBAS Département Epidémiologie et Recherche Clinique Hôpital Bichat [email protected] 1 Plan • Introduction • Etudes observationnelles – Etudes descriptives – Etudes analytiques • Études transversales • Etudes cas/témoin • Etudes de cohorte – Notion de causalité • Etudes expérimentales – – – – – Etudes quasi-expérimentales Essais cliniques Validités interne et externe Statistiques Essais pragmatiques versus explicatifs 2 Plan • Introduction • Etudes observationnelles – Etudes descriptives – Etudes analytiques • Études transversales • Etudes cas/témoin • Etudes de cohorte – Notion de causalité • Etudes expérimentales – – – – – Etudes quasi-expérimentales Essais cliniques Validités interne et externe Statistiques Essais pragmatiques versus explicatifs 3 Définition et Objectifs Recherche en santé : ensemble des actions entreprises en vue d’améliorer et d’augmenter l’état des connaissances dans le domaine de la santé => répondre aux questions que se posent les patients ou les soignants : • est-ce que je suis malade ? • pourquoi suis-je malade ? • c’est fréquent comme maladie ? • c’est grave ? • quel traitement dois-je prendre ? • Comment dois-je le prendre ? 4 Définition et Objectifs Epidémiologie : étude de la répartition des états de santé et de leurs déterminants Utilise des méthodes permettant d’aboutir à des conclusions valables en évitant les erreurs systématiques (biais) et le facteur chance (groupe vs individu) Recherche clinique : recherche menée sur des patients (Klinos = le lit) 5 Exemple : observation simple vs étude épidémiologique Observation simple : Ma tante a eu un cancer du sein mais pas ma voisine qui a le même âge Tante Voisine Fume Ne fume pas Pilule contraceptive Stérilet Pas d’enfants 5 enfants < 1 verre d’alcool /j > 1 verre d’alcool /j Coca light Coca Non obèse Obèse 6 Exemple : observation simple vs étude épidémiologique Etude épidémiologique : Comparaison de 1000 femmes avec cancer du sein et de 1000 femmes sans cancer du sein Cancer du sein Pas de cancer du sein Fumeuse 35% 45% Pilule contraceptive 60% 45% Nullipare 20% 10% > 1 verre d’alcool /j 40% 20% Coca light 62% 58% Obèse 18% 10% 7 Exemple : observation simple vs étude épidémiologique Etude épidémiologique : Comparaison de 1000 femmes avec cancer du sein et de 1000 femmes sans cancer du sein tante Cancer du sein Pas de cancer du sein Fumeur oui 35% 45% Pilule contraceptive Oui 60% 45% Nullipare Oui 20% 10% > 1 verre d’alcool /j non 40% 20% Coca light oui 62% 58% Obèse non 18% 10% 8 Plan • Introduction • Etudes observationnelles – Etudes descriptives – Etudes analytiques • Études transversales • Etudes cas/témoin • Etudes de cohorte – Notion de causalité • Etudes expérimentales – – – – – Etudes quasi-expérimentales Essais cliniques Validités interne et externe Statistiques Essais pragmatiques versus explicatifs 9 Classification selon méthodologie employée L'investigateur impose t-il une exposition à un traitement par exemple OUI NON Etudes expérimentales Etudes observationnelles Randomisation? Existence d'un groupe contrôle (comparateur)? OUI NON OUI NON Essai contrôlé randomisé Essai non randomisé ou études quasiexpérimentales Etudes analytiques ou étiologiques Etudes descriptives Etudes transversales Etudes de cohortes Etudes cas témoins 10 Etudes descriptives • Principe : mesurer la fréquence d’un phénomène (maladie, douleur, sonde urinaire mal positionnée, hématome post prélèvement…) • Objectifs 1. Connaître l’ampleur d’un phénomène : prévalence, incidence 2. Surveiller l’apparition d’un phénomène (grippe, infection nosocomiale, résistance bactérienne) 3. Démarche d’amélioration de la qualité, d’évaluation des pratiques 4. Générer des hypothèses : fréquence différente du phénomène selon les situations ? • Méthodes utilisées – étude transversale – étude de cohorte (incidence) 11 1) Connaître l’ampleur d’un phénomène 12 1) Connaître l’ampleur d’un phénomène VIH en 2006 Prévalence Incidence 13 Mesures recueillies • Etude transversale Nombre de malades à un moment donné Prévalence = Nombre total de sujets au même moment • Etude de cohorte (notion de suivi dans le temps) Nombre de nouveaux cas pendant une période Incidence = Nombre total de sujets à risque au début de la période 14 2) Surveiller l’apparition d’un phénomène 15 2) Surveiller l’apparition d’un phénomène Réseau sentinelle : surveillance de la grippe 16 3) Amélioration de la qualité, évaluation des pratiques 17 3) Amélioration de la qualité, évaluation des pratiques • Evaluation des concentrations des principes actifs dans une seringue électrique – Enquête réalisée par la pharmacie – Un jour donné – Vérification des concentrations de toutes les seringues électriques posées dans un service • Prise en charge en fin de vie par les équipes soignantes : que pourrait-on faire de moins, que devrait-on faire de plus ? – Enquête sur un échantillon de dossiers de patients décédés et hospitalisés depuis plus d’une semaine – Relevé de tous les actes réalisés et cotation de leur pertinence 18 Plan • Introduction • Etudes observationnelles – Etudes descriptives – Etudes analytiques • Études transversales • Etudes cas/témoin • Etudes de cohorte – Notion de causalité • Etudes expérimentales – – – – – Etudes quasi-expérimentales Essais cliniques Validités interne et externe Statistiques Essais pragmatiques versus explicatifs 19 Classification selon méthodologie employée L'investigateur impose t-il une exposition à un traitement par exemple OUI NON Etudes expérimentales Etudes observationnelles Randomisation? Existence d'un groupe contrôle (comparateur)? OUI NON OUI NON Essai contrôlé randomisé Essai non randomisé ou études quasiexpérimentales Etudes analytiques ou étiologiques Etudes descriptives Etudes transversales Etudes de cohortes Etudes cas témoins 20 Étude analytique (ou étiologique) • Principe : Comparer des groupes de sujets pour mettre en évidence et/ou mesurer une association entre une exposition et une maladie • 3 types d’étude – Transversale – Cas-témoin – Cohorte • Typologie selon – le moment où les sujets sont inclus – la façon dont ils sont sélectionnés – le moment où les données sont recueillies 21 1- Étude transversale 22 1- Étude transversale • Principe – Echantillonnage exhaustif ou représentatif du groupe à qui l’on veut généraliser les résultats. Pas de sélection des sujets en fonction de leur statut vis-à-vis de l’exposition ou de la maladie – Tirage au sort au sein de la population cible pour constituer un échantillon représentatif (~sondage) – Toutes les données sont recueillies à un même moment chez un individu. – Mesure de la maladie (le problème) et de l’exposition (la cause potentielle) au même moment passé présent futur temps E = exposition M= maladie Étude transversale E/M 23 1- Étude transversale Exemple Question : Quels sont les facteurs de risque d’escarres chez les patients alités ? • Échantillon : tous les patients hospitalisés un jour donné à Bichat • Mesure de la « Maladie » : présence ou absence d’escarre, constaté le jour de l’enquête par un enquêteur examinant chaque patient • Mesure de l’« Exposition » : enquête auprès du patient pour savoir s’il a été mobilisé ou non aujourd’hui. ? ? 24 1- Étude transversale • Avantages – – – – Faible coût Résultats rapides Pas de problème de perdus de vue Bien adaptée dans un objectif de description, de mesure de la prévalence • Inconvénients – Pas de mesure de l’incidence – Temporalité exposition / maladie non établie (crème hydratante/eczéma) – Génération d’hypothèses seulement mais ne peut pas établir de lien et doit être confirmée par des études de cohorte ou idéalement expérimentales 25 2- Étude cas-témoins 26 2- Étude cas-témoins • Principe – Sélection des sujets en fonction de leur statut vis-à-vis de la maladie • Sélection d’un groupe de « malades » • Sélection d’un groupe de « non malades » (témoin) – Toutes les données sont recueillies à un même moment chez un individu mais certaines données concernent des expositions passées passé présent futur temps E E = exposition M= maladie Étude cas témoins M 27 Cas Exposition au facteur d ’exposition Oui Échantillon de malades Non TEMPS Population à risque Oui RECHERCHE Non Échantillon de non malades Témoins Étude cas-témoins (toujours rétrospective) 28 2- Étude cas-témoins Exemple Pour chaque patient présentant une escarre on sélectionne un patient de la même tranche d’âge, du même service, mais sans escarre Exposition : interroger le patient (ou l’équipe soignante) pour savoir s’il a été mobilisé au cours des 15 jours précédents ? 29 2- Étude cas-témoins Avantages • • • • Résultats rapides Coût faible Pas de perdus de vue Permet l’étude de maladies dont les périodes de latence sont longues • Bien adapté aux maladies rares • Permet d’étudier plusieurs expositions potentielles pour une seule maladie 30 2- Étude cas-témoins Inconvénients • Ne permet pas l’étude de plus d’une maladie à la fois • Ne permettent pas d’évaluer les expositions rares • Ne permettent pas un calcul des taux d’incidence de la maladie – Estimation du risque par OR (bonne estimation du risque relatif si la prévalence de la maladie chez les exposés et non exposés est faible <5%) • La relation chronologique entre exposition et maladie peut être difficile à établir • Moins bonne qualité des données d’exposition (recueil rétrospectif) • Difficultés du choix de témoins • Les risques de biais sont important particulièrement ceux de sélection et de mémoire 31 2- Étude cas-témoins Biais de mémoire • Forme particulière de biais d’observation dans les études rétrospectives • Les individus qui ont été malades, ont tendance à rechercher plus intensément les causes possibles de la maladie • Le recueil de l’exposition différera en fonction de leur statut malade ou non malade • Exemple : expositions médicamenteuse et environnementale pendant la grossesse et risque de malformation néonatale les mères d’enfants porteurs de malformation à la naissance vont plus se souvenir d’avoir pris tel médicament ou été exposée à tel polluant, que les mères d’enfants sains à la naissance 32 2- Étude cas-témoins Biais de mémoire Pour limiter ces biais Questionnaire et interviews standardisés Conditions de recueil comparables En aveugle du statut cas ou témoin En aveugle de l’hypothèse de l’étude 33 Etudes cas/témoins versus étude de cohorte E = exposition M= maladie passé présent Cohorte prospective E E futur M Étude cas témoins M 34 3- Étude de cohorte 35 3- Étude de cohorte • Principe – Sélection des sujets • Echantillonnage représentatif de la population • Sélection d’un groupe « d’exposés » et d’un groupe de « non exposés » – Les données d’exposition sont recueillies à l’inclusion – Les données concernant l’apparition de l’évènement d’intérêt (maladie) sont recueillies au cours du suivi de l’individu – Recueil des données à des moments différents pour un même individu passé présent futur temps Étude de cohorte E E = exposition M= maladie M 36 3- Étude de cohorte Evénement Exposition Oui Absent Exposée Population Échantillon Non TEMPS Non Exposé Présent Oui Non 37 3- Étude de cohorte Exemples • Tous les nouveaux patients hospitalisés en gériatrie au cours des 3 prochains mois • Recueil quotidien des mesures préventives anti-escarre pour chaque patient (dont la mobilisation) par un enquêteur dédié • Examen systématique des patients à 1 mois pour regarder s’ils ont des escarres ? 38 3- Étude de cohorte Exemples • • • • Cohorte de Framingham (ville du Massachussets) Framingham’s Hearth Study 5100 personnes suivies pendant plus de 30 ans Choix de la ville, non pas en raison d’expositions particulières, mais parce qu’on pouvait suivre les malades durant plusieurs années – Population stable – Hôpital unique utilisé par la majorité de la population – Liste de population mise à jour 39 3- Étude de cohorte Limites • Durée longue de l’étude • Plus coûteux que les études cas-témoin (temps, savoir faire) • Suivi long des malades (principal biais : lié aux perdus de vue) – Moyens utilisés pour diminuer le nombre de perdus de vue : Liste des proches, annuaires, registres divers 40 3- Étude de cohorte Perdus de vue • Principale source de biais • Si important (30 à 40 %) doute sur la validité des résultats • Risque le plus important : que ces perdus de vue soient liés à l’exposition, à la maladie ou au deux – Estimation biaisée, si l’importance des « perdus de vue » dépend de l’exposition ou de la maladie 41 Plan • Introduction • Etudes observationnelles – Etudes descriptives – Etudes analytiques • Études transversales • Etudes cas/témoin • Etudes de cohorte – Notion de causalité • Etudes expérimentales – – – – – Etudes quasi-expérimentales Essais cliniques Validités interne et externe Statistiques Essais pragmatiques versus explicatifs 42 Notion de causalité Un lien n’implique pas une notion de causalité (ex : cannabis et schizophrénie) ? Devant une association statistiquement significative entre une exposition et une maladie, quelles questions faut-il se poser ? Y a-t-il un biais? Y a-t-il un ou des facteurs de confusion? Est-ce lié à la chance? 43 Éléments en faveur de la causalité • • • • • • Relation temporelle logique Convergence des études épidémiologiques Association forte (RR et OR élevés) Existence d’un gradient effet-dose Exposition suspectée est spécifique de la maladie Association causale plausible car cohérente avec les données de la littérature et l’expérience clinique • Réduction de l’incidence de la maladie si diminution de l’exposition 44 Plan • Introduction • Etudes observationnelles – Etudes descriptives – Etudes analytiques • Études transversales • Etudes cas/témoin • Etudes de cohorte – Notion de causalité • Etudes expérimentales – – – – – Etudes quasi-expérimentales Essais cliniques Validités interne et externe Statistiques Essais pragmatiques versus explicatifs 45 Quelle est la question (objectif) ? • Évaluation de l’efficacité (ou de la tolérance) d’un traitement médicamenteux ou non, d’une intervention, d’une stratégie de prise en charge – Domaine de l’évaluation thérapeutique • Relation de causalité entre l’intervention thérapeutique (l’exposition) et l’amélioration (critère de jugement) 46 Interventions évaluées • Intervention médicamenteuse : – Médicaments – Mode d’administration d’un médicament – Dispositifs médicaux 47 Interventions évaluées • Intervention médicamenteuse : – Médicaments – Mode d’administration d’un médicament – Dispositifs médicaux • Intervention non médicamenteuse – Technique de chirurgie – Conseils hygiénodiététiques • Régime • Exercices physiques – – – – – Acupuncture Technique de rééducation Positionnement du patient Stratégie de prise en charge de la douleur Technique de prélèvement 48 Critères de jugement (1) • Critère qui va permettre de juger l’efficacité d’un traitement – Efficacité du traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde • Douleur, déformation articulaire, fonction articulaire, qualité de vie – Efficacité d’un antihypertenseur • Pression artérielle • Maladies cardiovasculaires (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral etc) • Décès par maladie cardiovasculaire • Décès 49 Critères de jugement (2) • Critère principal et critères secondaires • Théoriquement critère principal unique 50 Qualités requises pour un critère de jugement • Pertinence clinique (par rapport à l’objectif) – Doit répondre à la question posée – Quel type de critères de jugement doit être mesuré pour répondre à la question du rapport bénéfice/risque ? – Quels critères de jugement sont décisifs pour les patients et les médecins pour décider de la prise en charge ? 51 Qualités requises pour un critère de jugement • Pertinence clinique • Fiabilité et reproductibilité – Évaluation en insu de l’intervention reçue – Standardisation du recueil du critère de jugement • Questionnaires à questions fermées, standardisation de l’examen clinique • Entraînement de l’évaluateur, sélection d’évaluateurs expérimentés • Centralisation des examens: acquisition et lecture centralisée des radiographies, lecture des échographies cardiaques préenregistrées – Evaluation de la reproductibilité (coefficients CCI, Kappa) – Ex: thrombose veineuse profonde évaluée sur phlébographie • Si 2 radiologues indépendants : mauvaise reproductibilité • Si standardisation de la lecture : détermination de critères d’évaluation, entraînement préalable reproductibilité améliorée 52 Qualités requises pour un critère de jugement • Pertinence clinique • Fiabilité et reproductibilité • Simple et disponible chez tous les patients 53 Qualités requises pour un critère de jugement • • • • Pertinence clinique Fiabilité et reproductibilité Simple et disponible chez tous les patients Reconnu et validé par d’autres études – Recommandations des critères de jugement à collecter dans les essais randomisés dans des domaines particuliers (maladies rhumatoïdes : OMERACT) 54 Evaluation, mesure du critère de jugement • Visites spontanées – Infarctus du myocarde • Visites programmées – Recherche d’évènements par interrogatoire et examen systématique – Mesure du critère de jugement (douleur, pression artérielle) • Evaluateur – Formation, entraînement, expérience – Thérapeute ou non 55 Différents types de critères • Evènements cliniques – Décès, Infarctus du myocarde • Décisions thérapeutiques/indications – – – – Durée d’hospitalisation Décision de transfusion Début d’antibiothérapie Indication à une prothèse de hanche • Symptômes rapportés par le patient – Douleur • Examens complémentaires – Biologie – Imagerie : critères structuraux (épaisseur intima-media, réponse tumorale radiologique) 56 Plan • Introduction • Etudes observationnelles – Etudes descriptives – Etudes analytiques • Études transversales • Etudes cas/témoin • Etudes de cohorte – Notion de causalité • Etudes expérimentales – – – – – Etudes quasi-expérimentales (études de type « avant-après ») Essais cliniques Validités interne et externe Statistiques Essais pragmatiques versus explicatifs 57 Classification selon méthodologie employée L'investigateur impose t-il une exposition à un traitement par exemple OUI NON Etudes expérimentales Etudes observationnelles Randomisation? Existence d'un groupe contrôle (comparateur)? OUI NON OUI NON Essai contrôlé randomisé Essai non randomisé ou études quasiexpérimentales Etudes analytiques ou étiologiques Etudes descriptives Etudes transversales Etudes de cohortes Etudes cas témoins 58 Principe INTERVENTION Population cible Échantillon = population d’étude Evaluation du critère de jugement AVANT Evaluation du critère de jugement APRES comparaison 59 Exemple 1 Mobilisation des patients + massages des zones de contact x3/jour % patients avec escarres 50% Effet traitement ? (% de guérison supplémentaire attribué au traitement) 20% temps Avant Après intervention 60 Évaluation avant - après Facteurs pouvant expliquer la réponse à un traitement 1. Histoire naturelle de la maladie : en l’absence de traitement, la maladie peut • • • • s’améliorer disparaître se stabiliser progresser • Exemples: – maladies aigues (grippe), – maladies chroniques qui évoluent par poussée 61 Évaluation avant - après Facteurs pouvant expliquer la réponse à un traitement 2. Effet Hawthorne : amélioration de la maladie liée à des modifications du comportement d’un patient, du fait qu’il participe à une étude (attention particulière attention accordée au malade) 62 Évaluation avant - après Facteurs pouvant expliquer la réponse à un traitement 3. Effet placebo : tout effet thérapeutique « non spécifique » associé à l’administration d’un placebo – Placebo : substance « inerte » dénuée d’activité pharmacologique mais perçue par le malade comme un médicament 63 Évaluation avant - après Facteurs pouvant expliquer la réponse à un traitement 4. Caractéristiques des patients : niveau de gravité des pathologies, comorbidités associées (dénutrition) 5. Traitements concomitants : traitements reçus en dehors du traitement à l’étude 6. Erreur de mesure : on peut se tromper en faisant une mesure 64 Évaluation avant - après Facteurs pouvant expliquer la réponse à un traitement 7. Effet réel de l’intervention : pour évaluer l’effet réel de l’intervention, il faut contrôler les autres facteurs Les études avant-après : pas de contrôle de ces facteurs conclusions erronées (biaisées) 65 Évaluation avant - après % patients avec escarres Effet traitement 1 2 3 4 5 6 intervention temps Avant Après 66 Question Quelle méthode pour contrôler tous ces facteurs? 67 Importance de comparer l’amélioration avec 1 groupe contrôle (ou témoin) qui n’a pas reçu le produit Contrôler les facteurs d’amélioration de la maladie autre que l’effet du traitement 68 Groupe contrôle Maladie M – même suivi – mêmes pathologies / comorbidités % malades Effet traitement – mêmes soignants – mêmes comédications – intervention contrôle 69 Plan • Introduction • Etudes observationnelles – Etudes descriptives – Etudes analytiques • Études transversales • Etudes cas/témoin • Etudes de cohorte – Notion de causalité • Etudes expérimentales – – – – – Etudes quasi-expérimentales Essais cliniques Validités interne et externe Statistiques Essais pragmatiques versus explicatifs 70 Structure des essais cliniques R.H. Fletcher, Epidémiologie clinique, Ed Pradel, p140 Groupe expérimental Evaluation du critère de jugement Exposée Population TEMPS Échantillon Non Exposé Groupe contrôle comparaison Evaluation du critère de jugement Sélection population 71 Les différentes étapes lors de la réalisation d’un essai clinique Population cible Échantillon : patients inclus Randomisation Groupe intervention : reçoit le traitement Groupe contrôle : ne reçoit pas le traitement Mesure du critère de jugement Mesure du critère de jugement Insu (assignation secrète) Insu (mesure) Standardisation Analyse statistique Analyse statistique ITT 72 Les biais possibles dans les essais contrôlés randomisés Biais = processus ayant tendance à produire Méthodologie des résultats s’ écartant systématiquement des vraies valeurs Erreur aléatoire = processus produisant des observations déviant au-dessus ou au-dessous Statistique de la vraie valeur de manière aléatoire 73 Biais de sélection 1ère étape: Inclusion d’un échantillon de patients provenants de la population cible, puis constitution de groupes recevant le traitement et ne recevant pas le traitement (groupe contrôle) • Les caractéristiques des groupes ne sont pas réparties de façon uniforme entre les 2 groupes d’intervention (les 2 groupes ne sont pas comparables initialement) • La différence de taux de guérison entre le groupe traité et le groupe témoin ne peut pas être attribuée qu’au seul effet de l’intervention. 74 Biais de sélection • Exemples : – Les patients du groupe témoin sont plus âgés et la réponse au traitement dépend fortement de l’âge du patient – Le taux de patients dénutris dans les deux groupes n’est pas comparable alors que c’est un facteur important pour évaluer la réponse au traitement 75 Biais de sélection • Comment faire pour assurer la comparabilité des groupes? On peut essayer de constituer des groupes comparables en répartissant les patients selon leurs caractéristiques. groupe Intervention (massages) groupe contrôle homme Mais cela nécessite de connaître tous les facteurs pronostics… Age < 75 ans dénutrition CHU EHPAD 76 Biais de sélection • Randomisation: – Répartition aléatoire du traitement (de l’intervention), par tirage au sort les patients d’un groupe ont la même probabilité d’avoir une caractéristique donnée que ceux de l’autre groupe Garantit la comparabilité initiale des 2 groupes, et l’équilibre des caractéristiques (connues et inconnues) des patients dans les 2 groupes (d’autant plus que le nombre de sujets par groupe est grand) – Sans randomisation on peut essayer de constituer des groupes comparables, mais seulement pour les caractéristiques connues 77 Randomisation • Historique : – 1er essai randomisé : utilisation de la streptomycine dans la tuberculose pulmonaire – La randomisation a été considérée comme le moyen d’éviter aux cliniciens d’avoir à choisir les patients qui allaient bénéficier de la streptomycine en période de pénurie 78 Randomisation • Clause d’ambivalance – chaque patient doit pouvoir recevoir le traitement prévu dans chacun des bras de l’étude – Pas de contre-indication à l’une au l’autre des interventions planifiées 79 Randomisation • Générer la liste de randomisation – Méthodes adéquates (tables, informatisée) – Méthodes inadéquates: attitude décisionnelle systématique • randomisation alternée ABABAB … • randomisation basée sur une caractéristique du malade (initiale du prénom, mois de naissance …) 80 Randomisation • Respecter un délai le plus court possible entre la randomisation et le moment réel d’attribution du traitement ou de l’intervention R évènement Délai le plus court possible décès retrait de consentement non confirmation de diagnostic A B 81 Randomisation • Respecter l’assignation secrète (clause d’ambivalance) – Le médecin qui inclut ne doit pas connaître la prochaine intervention assignée par la liste de randomisation • Risque de ne pas inclure le patient si la prochaine intervention ne lui parait pas appropriée 82 Randomisation • Respecter l’assignation secrète (clause d’ambivalance) – Méthodes adéquates • • • • Randomisation centralisée Liste par blocs de taille aléatoire Enveloppe opaque et scellée Médicaments préparés par la pharmacie – Méthodes inadéquates • Administrer chacun des traitements alternativement à un patient sur deux (alternance) • Donner le traitement A aux sujets nés les années paires et les traitements B aux sujets nés les années impaires (utilisation de l'année de naissance) • Enveloppe non opaque et scellée 83 Randomisation et tirage au sort • Attention dans le domaine de l’évaluation thérapeutique, la randomisation n’est pas un moyen de sélectionner un échantillon représentatif (notion de validité externe, généralisabilité des résultats) – Ex: pour déterminer la prévalence de l’hypertension artérielle, on va la mesurer dans un échantillon représentatif de la population française et cet échantillon sera tiré au sort. C’est le patient qui est tiré au sort dans la population • La randomisation est un moyen utilisé pour éviter les biais de sélection et permettre la comparaison de 2 groupes strictement identiques pour des facteurs connus et inconnus. La seule différence entre les 2 groupe est liés à l’administration du traitement. C’est le traitement attribué qui est tiré au sort. 84 Biais de sélection Biais possible Population cible Échantillon : patients inclus Biais de sélection Randomisation Groupe intervention : reçoit le traitement Groupe contrôle : ne reçoit pas le traitement Mesure du critère de jugement Mesure du critère de jugement Analyse statistique Analyse statistique 85 Suivi des patients Mesure du critère de jugement Biais de performance / mesure 86 Biais de performance / mesure • Biais de performance : – différence systématique entre les groupes lors de l’administration des soins autres que l’intervention à l’étude • • • • • réalisation de l’intervention intensité du suivi prescription et utilisation de co-interventions, co-prescriptions compliance au traitement respect du protocole d’étude – Exemple : • Prescription plus fréquente de matelas anti-escarres dans le groupe intervention 87 Biais de performance / mesure • Biais de performance • Biais de mesure : – Différence systématique lors de l’évaluation des critères de jugement – Appréciation du critère d’efficacité du traitement – Évaluation des effets indésirables – Exemple : • Evaluation des escarres par l’infirmière qui mobilise ou le kiné qui dispense les massages différences de suivi ou de mesure entre les groupes : perte de la comparabilité initiale des groupes. 88 Biais de performance / mesure • Comment faire pour maintenir la comparabilité initiale des groupes? 89 Biais de performance / mesure • Insu : – tentative de ne pas informer les différents participants à une étude, du type d’intervention reçue par les patients afin d’éviter des modifications systématiques de leur comportement pouvant biaiser les résultats de l’étude – Le malade (simple aveugle), l’équipe soignante et l’évaluateur (double aveugle) doivent être tenus dans l’ignorance du traitement reçu, dans la mesure du possible – L’insu assure la meilleure égalité possible du suivi, indépendamment des effets des traitements 90 Biais de performance / mesure • Placebo : – substance ou intervention « inerte » dénuée d’activité pharmacologique mais perçue par le malade comme ayant un effet 91 Biais de performance / mesure • Placebo de traitement médicamenteux : – Similarité des caractéristiques physiques du traitement actif et du placebo (ou du traitement de référence) • Comprimé : même aspect, couleur, consistance, forme, goût (penser à masquer le goût) 92 Biais de performance / mesure • Placebo de traitement médicamenteux : • Injection ou perfusion : sérum physiologique, poche+tubulure masquée 93 Biais de performance / mesure • Remarque : placebo / traitement de référence – Pour des raisons éthiques, dans certaines pathologies, il n’est pas acceptable de comparer une intervention à un placebo – Dans ce cas le bras contrôle reçoit une intervention de référence = meilleur traitement disponible actuellement – Intervention expérimentale et intervention contrôle doivent être indiscernables pour assurer l’insu 94 Biais de performance / mesure • Placebo de traitement non médicamenteux : – Massages – Education thérapeutique • Insu pas toujours possible… • Tenter de simuler une intervention placebo (le patient doit avoir l’impression qu’on s’est autant occupé de lui dans les 2 groupes) Massages différents des points d’appui • Mesure objective +++ et par un évaluateur indépendant 95 Biais de performance / mesure • Appréciation identique du critère de jugement dans les 2 groupes – en insu de l’intervention reçue (évaluateur indépendant de l’équipe soignante) – standardiser conditions et techniques de mesure • Exemple : – Photos des lésions (escarres) et interprétation par un évaluateur unique indépendant – Technique de mesure de laboratoire standardisée (automate) – Formation à la prise de tension artérielle 96 Biais de performance / mesure • Influence du type de critère de jugement (critère qui mesure l’efficacité de l’intervention): – Critères « durs » ou « objectifs » : d’autant plus que l’insu n’est pas respecté ou n’est pas possible • Décès • Dosage biologique – Critères « mous » ou « subjectifs » • Symptômes déclarés par le patient (ex : douleur) • Connaissances du patient sur sa maladie • Satisfaction de l’éducation reçue 97 Biais de performance / mesure Biais possible menaçant la validité interne de l’étude Population cible Échantillon : patients inclus Biais de sélection Randomisation Groupe intervention : reçois le traitement Groupe contrôle : ne reçois pas le traitement Biais de performance Biais de mesure Insu (placebo) Mesure du critère de jugement Mesure du critère de jugement Insu (mesure) Critère objectif Analyse statistique Analyse statistique 98 Biais d’attrition • Biais d’attrition (biais d’analyse): – Différence systématique survenant au moment de l’analyse du critère de jugement, quand des patients randomisés sont écartés de l’analyse statistique • Ex : analyse uniquement des patients de sexe féminin (les hommes ne sont pas pris en compte) • Ex : analyse éliminant les patients qui ne reviennent pas à la dernière visite (perdus de vue) les groupes ne sont plus comparables au moment de l’analyse 99 Biais d’attrition • Comment faire pour maintenir la comparabilité initiale des groupes? 100 Biais d’attrition • Analyse en Intention de traiter (ITT) : – Analyse du critère de jugement de tous les patients randomisés – Analyse des patients dans leur bras de randomisation 101 Biais d’attrition Si exclusion des patients qui n’ont pas respecté le protocole : - pas de maintien du bénéfice de la randomisation - les résultats sont biaisés Erreur majeure Biais d’attrition Raisons d’arrêt du traitement, ou d’arrêt de suivi = en rapport avec le pronostic 102 Biais d’attrition • Comment faire ? – Si arrêt du traitement : suivre le patient jusqu’à la fin de l’étude pour mesurer le critère de jugement – Si perdu de vue : essayer de retrouver le patient, obtenir une mesure du critère de jugement – Chaque patient inclus dans l'essai doit être pris en compte dans les conclusions 103 Biais d’attrition Biais possible menaçant la validité interne de l’étude Population cible Échantillon : patients inclus Biais de sélection Randomisation Groupe intervention : reçois le traitement Groupe contrôle : ne reçois pas le traitement Biais de performance Biais de détection Insu (placebo) Mesure du critère de jugement Mesure du critère de jugement Insu (mesure) Standardisation Biais d’attrition Analyse statistique Analyse statistique ITT 104 Plan • Introduction • Etudes observationnelles – Etudes descriptives – Etudes analytiques • Études transversales • Etudes cas/témoin • Etudes de cohorte – Notion de causalité • Etudes expérimentales – – – – – Etudes quasi-expérimentales Essais cliniques Validités interne et externe Statistiques Essais pragmatiques versus explicatifs 105 Validité interne 106 Validité interne • Validité interne : à quel point les résultats d’une étude sont corrects pour la population étudiée – Dépend de la méthodologie d’étude utilisée – Menacée par les biais • Biais de sélection • Biais de performance • Biais d’attrition 107 Validité externe 108 Validité externe • La validité externe permet de juger de l’applicabilité des résultats, de la généralisabilité des résultats – Les résultats de l’essai sont-ils applicables dans mon centre ? – Les résultats de l’essai sont-ils applicables à mes malades ? 109 Population à laquelle sera prescrite le nouveau médicament Population correspondant aux indications du produit Population acceptant Population potentielle de rentrer dans l’étude sélectionnée pour l’étude R +++ A ? ?? ??? B Sorties d’essais A’ B’ Analyse en intention de traiter Généralisation 110 Validité externe • Critères d’éligibilité (critères d’inclusion et non inclusion) – Les malades doivent • Être atteint de la maladie • Former un groupe bien défini • Respecter la clause d’ambivalence (essais randomisés) – Souvent hypersélection fondée sur des critères d’éligibilité très stricts • recrutement difficile mais donne toutes ses chances au produit de montrer son effet (s’il existe) – Risque : problème de généralisabilité ultérieure des résultats 111 Validité externe • Critères d’éligibilité • Mode de recrutement – Restreint • Identification des patients par les médecins – Large • Campagne de presse • Médecin généraliste 112 Validité externe • Critères d’éligibilité • Mode de recrutement • Centres – Nombre • Monocentrique • Multicentrique – Type de centre • CHU • CHG • Médecins libéraux 113 Validité externe • Critères d’éligibilité • Mode de recrutement • Centres • Prise en charge : – Description de l’intervention – Souvent standardisation de l’intervention 114 Validité externe • • • • Critères d’éligibilité Mode de recrutement Centres Prise en charge • Adhérence au traitement – Mise en place d’intervention pour améliorer l’adhérence 115 Validité externe • • • • • Critères d’éligibilité Mode de recrutement Centres Prise en charge Adhérence au traitement • Administration des co-interventions – Idéalement les patients devraient se passer de tout autre traitement que celui attribué par le sort et étudié – En pratique impossible : préciser les médicaments autorisés et interdits. Sont autorisés ceux qui n’interfèrent ni avec le produit testé, ni avec son évaluation – Ce qui importe : que les médicaments reçus soient identiques dans les deux groupes traités information très importante à recueillir 116 Validité externe • • • • • • Critères d’éligibilité Mode de recrutement Centres Prise en charge Adhérence au traitement Administration des co-interventions • Critère de jugement – Pertinent et valide 117 Plan • Introduction • Etudes observationnelles – Etudes descriptives – Etudes analytiques • Études transversales • Etudes cas/témoin • Etudes de cohorte – Notion de causalité • Etudes expérimentales – – – – – Etudes quasi-expérimentales Essais cliniques Validités interne et externe Statistiques Essais pragmatiques versus explicatifs 118 Généralités R.H. Fletcher, Epidémiologie clinique, Ed Pradel, p140 Groupe expérimental Soins + prévention d’escarres Exposée Population Échantillon R 17% TEMPS Non Exposé Sélection population Proportion d’escarres à 1 mois Groupe contrôle Massages de zones différentes Proportion d’escarre à 1 mois 31% Différence observée = 14 % 119 Généralités • Test statistique La différence observée existe-t-elle vraiment ? Il est peu probable p < 5% que la différence observée soit due au hasard Différence significative Test Il est probable que la différence observée p > 5% soit due au hasard Différence non significative 120 Généralités Décès de toute cause Décès cardiovasculaire Mort subite Infarctus Accident vasculaire cérébraux Chirurgie Pas de définition du critère principal Critère principal Décès de toute cause Critères secondaires Décès cardiovasculaire Mort subite Infarctus Accident vasculaire cérébraux Chirurgie Définition du critère principal 6 tests statistiques 1 test statistique Risque de conclure à tort à l’efficacité 30% Risque de conclure à tort à l’efficacité 5% 121 Généralités • Calcul du nombre de sujets réalisé sur le critère principal • Effectif d’un essai déterminé pour avoir une puissance suffisante pour le critère principal • Puissance souvent faible (et surtout non contrôlée) pour les critères secondaires, surtout si fréquence du critère secondaire faible ou si effet traitement pour le critère secondaire est faible 122 Plan • Introduction • Etudes observationnelles – Etudes descriptives – Etudes analytiques • Études transversales • Etudes cas/témoin • Etudes de cohorte – Notion de causalité • Etudes expérimentales – – – – – Etudes quasi-expérimentales Essais cliniques Validités interne et externe Statistiques Essais pragmatiques versus explicatifs 123 Différences essais pragmatiques versus essais explicatifs (1) Essai explicatif (efficacité) Essai pragmatique (efficience) Nature de la question posée Le traitement est-il efficace dans des conditions d’utilisation idéales (de réponse prévisible au traitement, d’administration du traitement, de compliance, de suivi) Le traitement est-il efficace dans les conditions usuelles d’utilisation ? Critères d’éligibilité des malades Très stricts, limités aux patients a priori bons répondeurs et compliants Tous les malades atteints de la maladie en cause Traitement / intervention Administré par les meilleures mains et suivi rapproché pour la dose et les effets secondaires (standardisation) Donné comme soin de routine 124 Différences essais pragmatiques versus essais explicatifs (2) Essai explicatif Intensité du suivi Compliance du malade Élevée, visites fréquentes Habituelle, pas différente des soins de routine Etroitement évaluée, avec stratégies pour améliorer la compliance Adhésion des Evaluée très médecins au précisément, avec protocole de l’étude feedback si adhésion incomplète Co-intervention Essai pragmatique Le plus souvent interdite et au moins précisément définie et enregistrée Non différente des soins usuels Non évaluée Autorisée (recueillir l’information) 125 Différences essais pragmatiques versus essais explicatifs (3) Conclusions issues de cet essai Bénéfice clairement supérieur au risque Essai explicatif Essai pragmatique Bénéfice clairement non supérieur au risque Ambigu : le traitement marche mais Le traitement doit être abandonné les malades et les cliniciens serontdans cette indication ils capables d’arriver au succès dans les conditions de routine ? Ce traitement doit être adopté et généralisé Ambigu : le traitement est-il inefficace car intrinsèquement inefficace ou parce que trop peu de malades ou de médecins suivent les recommandations et prennent leur traitement ? 126 Essais pragmatiques et essais explicatifs • Planification, conduite, analyse et interprétation d’un essai sont déterminées par la question à laquelle on veut répondre • Essais pragmatiques et explicatifs répondent à deux questions différentes sans échelle de valeur entre eux • continuum entre ces deux types d’essais 127 Essais pragmatiques et essais explicatifs • Impossible de faire un essai purement explicatif (par exemple les malades ne sont pas toujours compliants ou purement pragmatique (par exemple il y a toujours des critères d’inclusion) • Proposition de D. Sackett – Commencer par un essai explicatif, de taille limitée, rapide – Si cet essai est positif, continuer par un essai pragmatique plus large 128
