DIU-CP_Acculturation.. - Recherche Clinique Paris Centre

2014-2015
DIU CDP
Acculturation à la méthodologie
des essais cliniques
Les principales approches méthodologiques
Dr Hendy Abdoul
Unité de Recherche Clinique Paris Centre
Hôpital Cochin
1
Plan
• Introduction
• Etudes observationnelles
– Etudes descriptives
– Etudes analytiques
• Études transversales
• Etudes cas/témoin
• Etudes de cohorte
– Notion de causalité
• Etudes expérimentales
–
–
–
–
–
Etudes quasi-expérimentales
Essais cliniques
Validités interne et externe
Statistiques
Essais pragmatiques versus explicatifs
2
Plan
• Introduction
• Etudes observationnelles
– Etudes descriptives
– Etudes analytiques
• Études transversales
• Etudes cas/témoin
• Etudes de cohorte
– Notion de causalité
• Etudes expérimentales
–
–
–
–
–
Etudes quasi-expérimentales
Essais cliniques
Validités interne et externe
Statistiques
Essais pragmatiques versus explicatifs
3
Définition et Objectifs
Recherche en santé : ensemble des actions entreprises
en vue d’améliorer et d’augmenter l’état des
connaissances dans le domaine de la santé
=> répondre aux questions que se posent les patients ou
les soignants :
• est-ce que je suis malade ?
• pourquoi suis-je malade ?
• c’est fréquent comme maladie ?
• c’est grave ?
• quel traitement dois-je prendre ?
• Comment dois-je le prendre ?
4
Définition et Objectifs
Epidémiologie : étude de la répartition des états de santé
et de leurs déterminants
Utilise des méthodes permettant d’aboutir à des
conclusions valables en évitant les erreurs
systématiques (biais) et le facteur chance (groupe vs
individu)
Recherche clinique : recherche menée sur des patients
(Klinos = le lit)
5
Exemple : observation simple vs étude
épidémiologique
Observation simple :
Ma tante a eu un cancer du sein mais pas ma voisine qui a
le même âge
Tante
Voisine
Fume
Ne fume pas
Pilule contraceptive
Stérilet
Pas d’enfants
5 enfants
< 1 verre d’alcool /j
> 1 verre d’alcool /j
Coca light
Coca
Non obèse
Obèse
6
Exemple : observation simple vs étude
épidémiologique
Etude épidémiologique :
Comparaison de 1000 femmes avec cancer du sein et de
1000 femmes sans cancer du sein
Cancer du sein
Pas de cancer du sein
Fumeuse
35%
45%
Pilule contraceptive
60%
45%
Nullipare
20%
10%
> 1 verre d’alcool /j
40%
20%
Coca light
62%
58%
Obèse
18%
10%
7
Exemple : observation simple vs étude
épidémiologique
Etude épidémiologique :
Comparaison de 1000 femmes avec cancer du sein et de
1000 femmes sans cancer du sein
tante
Cancer du sein
Pas de cancer du sein
Fumeur
oui
35%
45%
Pilule contraceptive
Oui
60%
45%
Nullipare
Oui
20%
10%
> 1 verre d’alcool /j
non
40%
20%
Coca light
oui
62%
58%
Obèse
non
18%
10%
8
Plan
• Introduction
• Etudes observationnelles
– Etudes descriptives
– Etudes analytiques
• Études transversales
• Etudes cas/témoin
• Etudes de cohorte
– Notion de causalité
• Etudes expérimentales
–
–
–
–
–
Etudes quasi-expérimentales
Essais cliniques
Validités interne et externe
Statistiques
Essais pragmatiques versus explicatifs
9
Classification selon méthodologie employée
L'investigateur impose t-il une exposition
à un traitement par exemple
OUI
NON
Etudes expérimentales
Etudes observationnelles
Randomisation?
Existence d'un groupe contrôle (comparateur)?
OUI
NON
OUI
NON
Essai contrôlé randomisé
Essai non randomisé
ou études quasiexpérimentales
Etudes analytiques
ou étiologiques
Etudes descriptives
Etudes transversales
Etudes de cohortes
Etudes cas témoins
10
Etudes descriptives
• Principe : mesurer la fréquence d’un phénomène (maladie, douleur,
sonde urinaire mal positionnée, hématome post prélèvement…)
• Objectifs
1. Connaître l’ampleur d’un phénomène : prévalence, incidence
2. Surveiller l’apparition d’un phénomène (grippe, infection nosocomiale,
résistance bactérienne)
3. Démarche d’amélioration de la qualité, d’évaluation des pratiques
4. Générer des hypothèses : fréquence différente du phénomène selon les
situations ?
• Méthodes utilisées
– étude transversale
– étude de cohorte (incidence)
11
1) Connaître l’ampleur d’un phénomène
12
1) Connaître l’ampleur d’un phénomène
VIH en 2006
Prévalence
Incidence
13
Mesures recueillies
• Etude transversale
Nombre de malades à un moment donné
Prévalence =
Nombre total de sujets au même moment
• Etude de cohorte (notion de suivi dans le temps)
Nombre de nouveaux cas pendant une période
Incidence =
Nombre total de sujets à risque au début de la période
14
Lien prévalence - incidence
• Prévalence = Incidence * durée de la maladie
(Si l’incidence est faible )
Nouveaux
cas
Malades
Décès ou
Guérison
• La prévalence peut augmenter si :
– Augmentation de l’incidence (plus de nouveaux malades)
– Augmentation de la durée de la maladie
• durée de survie plus longue, moins de décès
• guérison plus tardive
15
2) Surveiller l’apparition d’un phénomène
16
2) Surveiller l’apparition d’un phénomène
Réseau sentinelle : surveillance de la grippe
17
3) Amélioration de la qualité, évaluation
des pratiques
18
3) Amélioration de la qualité, évaluation
des pratiques
• Evaluation des concentrations des principes actifs dans une
seringue électrique
– Enquête réalisée par la pharmacie
– Un jour donné
– Vérification des concentrations de
toutes les seringues électriques posées
dans un service
• Prise en charge en fin de vie par les équipes soignantes : que
pourrait-on faire de moins, que devrait-on faire de plus ?
– Enquête sur un échantillon de dossiers
de patients décédés et hospitalisés depuis
plus d’une semaine
– Relevé de tous les actes réalisés et
cotation de leur pertinence
19
4) Générer des hypothèses
20
4) Générer des hypothèses
• Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences
pédiatriques
– Pendant une semaine enquête auprès de tous les enfants (ou
parents) ayant eu un prélèvement sanguin:
– EVA moyenne chez tous: 4/10
– EVA moyenne chez les enfants ayant eu une hypnose : 5/10
» L’hypnose ne marche pas ?
» Les enfants qui ont eu une hypnose était les plus douloureux
initialement ? Ceux les plus à risque de douleur ? Les plus jeunes ?
21
Plan
• Introduction
• Etudes observationnelles
– Etudes descriptives
– Etudes analytiques
• Études transversales
• Etudes cas/témoin
• Etudes de cohorte
– Notion de causalité
• Etudes expérimentales
–
–
–
–
–
Etudes quasi-expérimentales
Essais cliniques
Validités interne et externe
Statistiques
Essais pragmatiques versus explicatifs
22
Classification selon méthodologie employée
L'investigateur impose t-il une exposition
à un traitement par exemple
OUI
NON
Etudes expérimentales
Etudes observationnelles
Randomisation?
Existence d'un groupe contrôle (comparateur)?
OUI
NON
OUI
NON
Essai contrôlé randomisé
Essai non randomisé
ou études quasiexpérimentales
Etudes analytiques
ou étiologiques
Etudes descriptives
Etudes transversales
Etudes de cohortes
Etudes cas témoins
23
Étude analytique
(ou étiologique)
• Principe : Comparer des groupes de sujets pour mettre
en évidence et/ou mesurer une association entre une
exposition et une maladie
• 3 types d’étude
– Transversale
– Cas-témoin
– Cohorte
• Typologie selon
– le moment où les sujets sont inclus
– la façon dont ils sont sélectionnés
– le moment où les données sont recueillies
24
1- Étude transversale
25
1- Étude transversale
• Principe
– Echantillonnage exhaustif ou représentatif du groupe à qui l’on veut
généraliser les résultats. Pas de sélection des sujets en fonction de leur
statut vis-à-vis de l’exposition ou de la maladie
– Tirage au sort au sein de la population cible pour constituer un
échantillon représentatif (~sondage)
– Toutes les données sont recueillies à un même moment chez un
individu.
– Mesure de la maladie (le problème) et de l’exposition (la cause
potentielle) au même moment
passé
présent
futur
temps
E = exposition
M= maladie
Étude
transversale
E/M
26
1- Étude transversale
Exemple
Question : Quels sont les facteurs de risque d’escarres chez les
patients alités ?
• Échantillon : tous les patients hospitalisés un jour donné à Bichat
• Mesure de la « Maladie » : présence ou absence d’escarre, constaté
le jour de l’enquête par un enquêteur examinant chaque patient
• Mesure de l’« Exposition » : enquête auprès du patient pour savoir
s’il a été mobilisé ou non aujourd’hui.
?
?
27
Malade
Non malade
Exposés
Non-exposés
Non
mobilisés
Mobilisés
total
10 (9%)
20 (22%)
30
Pas escarres
100
70
170
total
110
90
200
Escarres
22% des patients qui sont mobilisés ont des
escarres, versus 9% des patients qui ne sont pas
mobilisés
Conclusion ?
28
1- Étude transversale
• Avantages
–
–
–
–
Faible coût
Résultats rapides
Pas de problème de perdus de vue
Bien adaptée dans un objectif de description, de mesure de la
prévalence
• Inconvénients
– Pas de mesure de l’incidence
– Temporalité exposition / maladie non établie (crème
hydratante/eczéma)
– Génération d’hypothèses seulement mais ne peut pas établir de
lien et doit être confirmée par des études de cohorte ou
idéalement expérimentales
29
2- Étude cas-témoins
30
2- Étude cas-témoins
• Principe
– Sélection des sujets en fonction de leur statut vis-à-vis de la maladie
• Sélection d’un groupe de « malades »
• Sélection d’un groupe de « non malades » (témoin)
– Toutes les données sont recueillies à un même moment chez un individu mais
certaines données concernent des expositions passées
passé
présent
futur
temps
E
E = exposition
M= maladie
Étude cas
témoins
M
31
Cas
Exposition au facteur
d ’exposition
Oui
Échantillon
de malades
Non
TEMPS
Population
à risque
Oui
RECHERCHE
Non
Échantillon
de non
malades
Témoins
Étude cas-témoins
(toujours rétrospective)
32
2- Étude cas-témoins
Définition et sélection des cas
• Définition précise de la maladie impérative
Ex: infection nosocomiale.
Toutes ? Celles à germes résistants ?
Ex: Infection urinaire.
Toutes ? Sur sonde ?
Ex: escarres.
Tous ? Talon uniquement ? Quel stade : érythème,
désépidermisation, ulcération, nécrose ?
• Critères d’éligibilité
• Population générale ou population hospitalisée
• Tous les cas éligibles sur une période de temps bien définie ou
tirage au sort
• Restrictions générales : âge, sexe, lieu d’habitation, service
d’hospitalisation, origine géographique
33
2- Étude cas-témoins
Définition et sélection des témoins
• Non atteints par la maladie étudiée
• Mêmes restrictions générales et issus si possible de la
même population que les cas
• Caractéristiques similaires
 doivent ressembler au maximum aux cas, sauf sur la présence de
la maladie
• Sélection des témoins indépendante de l’existence ou non
d’une exposition
34
2- Étude cas-témoins
Définition et sélection des témoins
Appariement
• Prendre en compte des facteurs de confusion potentiels
pour limiter les biais
• Réduire les différences entre cas et témoins et ainsi
augmenter la puissance de l’étude
• Facteurs d’appariement habituels : sexe, tranche d’âge,
lieu de résidence, …
• Attention à la faisabilité si trop de facteurs d’appariement
35
2- Étude cas-témoins
Définition et sélection des témoins
Biais de sélection
• Biais qui survient quand le critère de sélection des cas et des
témoins n’est pas indépendant de l’exposition (la fréquence de
l’exposition chez les témoins est différente entre l’échantillon et la
population cible)
• Attention au biais de sélection si taux de réponse peu élevé ou
très différent entre cas et témoins
– Relation exposition maladie observée chez les participants à
l’étude est différente de celle des individus qui auraient pu être
sélectionnés mais ont refusé de participer
36
2- Étude cas-témoins
Définition et sélection des témoins
Exemples de sélection de témoins introduisant un biais
Etude du lien entre AINS et cancer du colon
Cas
Témoins
Exposition
Biais
Hospitalisés pour
cancer du colon
Hospitalisées dans le
service de rhumatologie
AINS
(forte exposition
chez les témoins)
Sous estimation de
l’effet des AINS
Hospitalisés pour
cancer du colon
Hospitalisés dans le
service de
gastroentérologie
AINS
(faible exposition
chez les témoins)
Sur estimation de
l’effet des AINS
37
2- Étude cas-témoins
Exemple
Pour chaque patient présentant une escarre on sélectionne
un patient de la même tranche d’âge, du même service,
mais sans escarre
Exposition : interroger le patient (ou l’équipe soignante)
pour savoir s’il a été mobilisé au cours des 15 jours
précédents
?
38
2- Étude cas-témoins
Avantages
•
•
•
•
Résultats rapides
Coût faible
Pas de perdus de vue
Permet l’étude de maladies dont les périodes de latence sont
longues
• Bien adapté aux maladies rares
• Permet d’étudier plusieurs expositions potentielles pour une
seule maladie
39
2- Étude cas-témoins
Inconvénients
• Ne permet pas l’étude de plus d’une maladie à la fois
• Ne permettent pas d’évaluer les expositions rares
• Ne permettent pas un calcul des taux d’incidence de la
maladie
– Estimation du risque par OR (bonne estimation du risque
relatif si la prévalence de la maladie chez les exposés et non
exposés est faible <5%)
• La relation chronologique entre exposition et maladie peut
être difficile à établir
• Moins bonne qualité des données d’exposition (recueil
rétrospectif)
• Difficultés du choix de témoins
• Les risques de biais sont important particulièrement ceux de
sélection et de mémoire
40
2- Étude cas-témoins
Biais d’observation
• Erreur systématique lors du recueil d’information (exposition)
chez les sujets retenus pour l’étude
– La connaissance de la maladie peut modifier le rendu de
l’information par le sujet, l’interprétation par l’enquêteur
– Subjectivité
• Seuil à partir duquel un individu est considéré comme
exposé (nombre de boites d’AINS, durée de traitement
AINS, prise au moins une fois des AINS, etc…)
 Il vaut mieux recueillir l’information sur l’exposition avant
l’apparition de la maladie (par ex dans le dossier médical au
cours du suivi), plutôt que par interrogatoire
rétrospectivement, une fois que la maladie est diagnostiquée
41
2- Étude cas-témoins
Biais de mémoire
• Forme particulière de biais d’observation dans les études
rétrospectives
• Les individus qui ont été malades, ont tendance à rechercher plus
intensément les causes possibles de la maladie
• Le recueil de l’exposition différera en fonction de leur statut malade
ou non malade
• Exemple : expositions médicamenteuse et environnementale
pendant la grossesse et risque de malformation néonatale
 les mères d’enfants porteurs de malformation à la naissance vont plus
se souvenir d’avoir pris tel médicament ou été exposée à tel polluant,
que les mères d’enfants sains à la naissance
42
2- Étude cas-témoins
Biais de mémoire
Pour limiter ces biais
 Questionnaire et interviews standardisés
 Conditions de recueil comparables
 En aveugle du statut cas ou témoin
En aveugle de l’hypothèse de l’étude
43
2- Étude cas-témoins
Biais de classement
• Erreur dans le classement de la maladie ou de l’exposition
– Erreur inévitable
– Erreur de mesure de l’exposition ou de la maladie
– Conséquences variables selon que l’erreur de classement d’un
paramètre est indépendante de l’autre paramètre c’est à dire si la
proportion des erreurs de classement portant sur l’exposition ou
sur la maladie est la même dans les groupes comparés
• Exemples :
– Tensiomètre mal étalonné : mesure erronée de la pression
artérielle, indépendamment du statut cas ou témoin
– Les mères d’enfants porteurs de malformation à la naissance vont
plus se souvenir d’avoir pris tel médicament ou été exposée à tel
polluant, que les mères d’enfants sains à la naissance : biais qui
dépend du statut cas ou témoin
44
2- Étude cas-témoins
Facteurs de confusion
• Facteur (caractéristique) qui est associé à la fois à
l’exposition et à la maladie.
• Sa présence déforme la réalité de l’association entre
l’exposition et la maladie. Cela est du à une distribution
différente du tiers facteur entre les cas et les témoins
• Un facteur de confusion est une variable qui doit être :
– associée à l’exposition
– associée à la maladie indépendamment de
l’exposition
45
2- Étude cas-témoins
Facteurs de confusion
café
tabac
Cancer du
poumon
46
Dénutrition
exposition
Facteur de
confusion
Immobilisation
maladie
Escarres
46
2- Étude cas-témoins
Facteurs de confusion
Prise en compte des facteurs de confusion
• Avant le début de l’étude
– Restriction lors de la sélection des cas et des témoins
– Appariement
– Randomisation
• Après le début de l’étude
– Restriction lors de l’analyse
– Stratification
– Ajustement dans une analyse multivariée
47
Etudes cas/témoins versus
étude de cohorte
E = exposition
M= maladie
passé
présent
Cohorte prospective
E
E
futur
M
Étude cas témoins
M
48
3- Étude de cohorte
49
3- Étude de cohorte
• Principe
– Sélection des sujets
• Echantillonnage représentatif de la population
• Sélection d’un groupe « d’exposés » et d’un groupe de « non
exposés »
– Les données d’exposition sont recueillies à l’inclusion
– Les données concernant l’apparition de l’évènement d’intérêt (maladie)
sont recueillies au cours du suivi de l’individu
– Recueil des données à des moments différents pour un même individu
passé
présent
futur
temps
Étude de cohorte
E
E = exposition
M= maladie
M
50
3- Étude de cohorte
Evénement
Exposition
Oui
Absent
Exposée
Population
Échantillon
Non
TEMPS
Non Exposé
Présent
Oui
Non
51
3- Étude de cohorte
Sélection de la population exposée
• Définition précise de la notion d’exposition
– Expositions courantes (ex : tabac) peuvent être retrouvées
dans de nombreuses populations
– Expositions rares relatives à une profession particulière ou à
des facteurs environnementaux dans des lieux géographiques
particuliers
• Ouvriers de certaines professions
• Malades ayant subi un traitement médical particulier
(ex : radiothérapie pour la spondylarthrite ankylosante)
• Choix fréquent de groupes d’après la facilité qu’ils offrent au recueil
de l’information
– Médecins, infirmières,enseignants / Travailleurs / Étudiants /
Résidents de certaines communautés
– Avantage logistique pour le chercheur
• Ex: disponibilité d’adresses (mises à jour)
52
3- Étude de cohorte
Sélection de la population non exposée
• Sélection d’un groupe de référence de sujets non exposés (groupe
témoin) : absence d’exposition au facteur
• Forte similitude avec le groupe exposé sur les caractéristiques ayant
un lien avec la maladie (âge, sexe, catégorie socio-professionnelle,
…)
• Les non exposés doivent être représentatifs de la population d’où
sont issus les exposés (issus de la même population)  référence
interne
Tabac
Cohorte médecins
anglais
(Doll et Hill)
Exposition oui
Malade (cancer poumon)
Exposition non
Non Malades
53
3- Étude de cohorte
Sélection de la population non exposée
• Référence externe
– Pour les études de cohorte comportant un groupe soumis à
une exposition spéciale (professionnelle ou
environnementale) il est souvent impossible de trouver une
fraction de la population pouvant être considérée comme non
exposée
• La comparaison par exemple à la population générale
nécessite :
– Que les données sur l’évènement soient disponibles
(mortalité,…)
– Que seule une partie de la population générale soit exposée
au FDR étudié, parfois appariement nécessaire (tabac,
alcool,…)
54
3- Étude de cohorte
Exemples
•
•
•
•
Cohorte de Framingham (ville du Massachussets)
Framingham’s Hearth Study
5100 personnes suivies pendant plus de 30 ans
Choix de la ville, non pas en raison d’expositions
particulières, mais parce qu’on pouvait suivre les
malades durant plusieurs années
– Population stable
– Hôpital unique utilisé par la majorité de la population
– Liste de population mise à jour
• Possibilité de choisir un groupe de référence interne
55
3- Étude de cohorte
Exemples
• Tous les nouveaux patients hospitalisés en
gériatrie au cours des 3 prochains mois
• Recueil quotidien des mesures préventives
anti-escarre pour chaque patient (dont la
mobilisation) par un enquêteur dédié
• Examen systématique des patients à 1 mois
pour regarder s’ils ont des escarres
?
56
3- Étude de cohorte
Limites
• Durée longue de l’étude
• Plus coûteux que les études cas-témoin (temps,
savoir faire)
• Suivi long des malades (principal biais : lié aux
perdus de vue)
– Moyens utilisés pour diminuer le nombre de perdus de vue :
Liste des proches, annuaires, registres divers
57
3- Étude de cohorte
Perdus de vue
• Principale source de biais
• Si important (30 à 40 %)  doute sur la validité des résultats
• Risque le plus important : que ces perdus de vue soient liés à
l’exposition, à la maladie ou au deux
– Estimation biaisée, si l’importance des « perdus de vue » dépend de
l’exposition ou de la maladie
• Éventuellement on peut calculer l’association exposition-maladie
en prenant les situations les plus extrêmes d’exposition et de
maladie
– Hypothèse 1 : tous les perdus de vue ont développé la maladie
– Hypothèse 2 : aucun des perdus de vue n’a développé la
maladie
58
3- Étude de cohorte
Biais de sélection
•
Biais de sélection moins important que dans les
études cas-témoins
–
•
Sauf si référence externe
Recueil prospectif, exposition appréhendée avant la
survenue de la maladie
 meilleure qualité des données
 risque de biais de classement de l’exposition peu probable
59
Plan
• Introduction
• Etudes observationnelles
– Etudes descriptives
– Etudes analytiques
• Études transversales
• Etudes cas/témoin
• Etudes de cohorte
– Notion de causalité
• Etudes expérimentales
–
–
–
–
–
Etudes quasi-expérimentales
Essais cliniques
Validités interne et externe
Statistiques
Essais pragmatiques versus explicatifs
60
Notion de causalité
Un lien n’implique pas une notion de causalité (ex : cannabis et
schizophrénie)
?
Devant une association statistiquement significative entre une
exposition et une maladie, quelles questions faut-il se poser ?
Y a-t-il un biais?
Y a-t-il un ou des facteurs de confusion?
Est-ce lié à la chance?
61
Éléments en faveur de la causalité
•
•
•
•
•
•
Relation temporelle logique
Convergence des études épidémiologiques
Association forte (RR et OR élevés)
Existence d’un gradient effet-dose
Exposition suspectée est spécifique de la maladie
Association causale plausible car cohérente avec les
données de la littérature et l’expérience clinique
• Réduction de l’incidence de la maladie si diminution de
l’exposition
62
Plan
• Introduction
• Etudes observationnelles
– Etudes descriptives
– Etudes analytiques
• Études transversales
• Etudes cas/témoin
• Etudes de cohorte
– Notion de causalité
• Etudes expérimentales
–
–
–
–
–
Etudes quasi-expérimentales
Essais cliniques
Validités interne et externe
Statistiques
Essais pragmatiques versus explicatifs
63
Quelle est la question (objectif) ?
• Évaluation de l’efficacité (ou de la tolérance)
d’un traitement médicamenteux ou non, d’une
intervention, d’une stratégie de prise en charge
– Domaine de l’évaluation thérapeutique
• Relation de causalité entre l’intervention
thérapeutique (l’exposition) et l’amélioration
(critère de jugement)
64
Interventions évaluées
• Intervention médicamenteuse :
– Médicaments
– Mode d’administration d’un médicament
– Dispositifs médicaux
65
Interventions évaluées
• Intervention médicamenteuse :
– Médicaments
– Mode d’administration d’un médicament
– Dispositifs médicaux
• Intervention non médicamenteuse
– Technique de chirurgie
– Conseils hygiénodiététiques
• Régime
• Exercices physiques
–
–
–
–
–
Acupuncture
Technique de rééducation
Positionnement du patient
Stratégie de prise en charge de la douleur
Technique de prélèvement
66
Critères de jugement (1)
• Critère qui va permettre de juger l’efficacité
d’un traitement
– Efficacité du traitement de fond de la polyarthrite
rhumatoïde
• Douleur, déformation articulaire, fonction articulaire, qualité
de vie
– Efficacité d’un antihypertenseur
• Pression artérielle
• Maladies cardiovasculaires (infarctus du myocarde,
accident vasculaire cérébral etc)
• Décès par maladie cardiovasculaire
• Décès
67
Critères de jugement (2)
• Critère principal et critères secondaires
• Théoriquement critère principal unique
68
Qualités requises pour un critère de
jugement
• Pertinence clinique (par rapport à l’objectif)
– Doit répondre à la question posée
– Quel type de critères de jugement doit être mesuré pour
répondre à la question du rapport bénéfice/risque ?
– Quels critères de jugement sont décisifs pour les patients et les
médecins pour décider de la prise en charge ?
69
Qualités requises pour un critère de
jugement
• Pertinence clinique
• Fiabilité et reproductibilité
– Évaluation en insu de l’intervention reçue
– Standardisation du recueil du critère de jugement
• Questionnaires à questions fermées, standardisation de l’examen
clinique
• Entraînement de l’évaluateur, sélection d’évaluateurs expérimentés
• Centralisation des examens: acquisition et lecture centralisée des
radiographies, lecture des échographies cardiaques préenregistrées
– Evaluation de la reproductibilité (coefficients CCI, Kappa)
– Ex: thrombose veineuse profonde évaluée sur phlébographie
• Si 2 radiologues indépendants : mauvaise reproductibilité
• Si standardisation de la lecture : détermination de critères
d’évaluation, entraînement préalable  reproductibilité améliorée
70
Qualités requises pour un critère de
jugement
• Pertinence clinique
• Fiabilité et reproductibilité
• Simple et disponible chez tous les patients
71
Qualités requises pour un critère de
jugement
•
•
•
•
Pertinence clinique
Fiabilité et reproductibilité
Simple et disponible chez tous les patients
Reconnu et validé par d’autres études
– Recommandations des critères de jugement à collecter dans les
essais randomisés dans des domaines particuliers (maladies
rhumatoïdes : OMERACT)
72
Evaluation, mesure du critère de
jugement
• Visites spontanées
– Infarctus du myocarde
• Visites programmées
– Recherche d’évènements par interrogatoire et examen
systématique
– Mesure du critère de jugement (douleur, pression artérielle)
• Evaluateur
– Formation, entraînement, expérience
– Thérapeute ou non
73
Différents types de critères
• Evènements cliniques
– Décès, Infarctus du myocarde
• Décisions thérapeutiques/indications
–
–
–
–
Durée d’hospitalisation
Décision de transfusion
Début d’antibiothérapie
Indication à une prothèse de hanche
• Symptômes rapportés par le patient
– Douleur
• Examens complémentaires
– Biologie
– Imagerie : critères structuraux (épaisseur intima-media, réponse
tumorale radiologique)
74
Critères de jugement intermédiaires
Critères de substitution ou « Surrogate markers »
Délai variable
Temps
Intervention
Critère de
jugement
intermédiaire
Critère de
jugement
clinique
75
Critères de jugement intermédiaires
Critères de substitution ou « Surrogate markers »
• Rappel : pertinence clinique. Les critères de jugement
retenus doivent théoriquement être des critères ayant un
sens pour le malade (allongement de la survie,..)
• En pratique, fréquemment on utilise des critères de
jugement intermédiaires
76
Critères de jugement intermédiaires
Critères de substitution ou « Surrogate markers »
Critère de
jugement
intermédiaire
HTA
Pression artérielle
Critère réellement pertinent
Décès
Décès par AVC
Ostéoporose
Densité osseuse
Tassements vertébraux
Diabète
Glycémie à jeun
Décès, IDM, amputations
77
Critères de jugement intermédiaires
Critères de substitution ou « Surrogate markers »
Pourquoi utiliser de tels critères ?
• Nombre d’évènements cliniques faibles survenant après
une longue durée de suivi
 incompatible avec la nécessité de faire bénéficier les
malades des innovations thérapeutiques le plus
précocement possible
78
Critères de jugement intermédiaires
Critères de substitution ou « Surrogate markers »
Avantage des critères de substitutions
• Diminution de l’effectif nécessaire (nombre de sujets à
inclure)
• Diminution de la durée de l’étude (semaines ou mois
versus années)
– Exemples : Diabète
• 100 patients, 3 à 12 mois de suivi, critère de jugement glycémie
• Plusieurs milliers de malades, 4 à 5 ans de suivi, critère de
jugement mortalité
79
Critères de jugement intermédiaires
Critères de substitution ou « Surrogate markers »
Inconvénients des critères de substitutions
• Evaluation incomplète, inadéquate, parfois trompeuse de
l’efficacité
Cholestérolémie
Mortalité
Fibrates


Statines


80
Critères de jugement intermédiaires
Critères de substitution ou « Surrogate markers »
Efficacité d'un traitement anti-ostéoporotique
Fluor
Bisphosphonates
Raloxifène
Effet sur la
DMO
Effet sur le
risque de
fractures



 ou 0


81
Critères composites
• Définition
– Association de plusieurs critères de jugements
– Exemples
• décès ou infarctus du myocarde ou accident vasculaire
cérébral
• Complications thrombo-emboliques ou hémorragiques
82
Avantages des critères composites
• Peut augmenter la puissance d’un essai pour un
même effectif (augmente le nb d’évènements)
• Aide les investigateurs à choisir le critère de
jugement et à gérer le problème des
comparaisons multiples
Freemantle, JAMA, 2003
83
Critères composites
Recommandations
•
•
•
Si critère principal est un critère composite, il
faut l’utiliser comme tel
Les composants du critère composite doivent
être définis individuellement comme des
critères secondaires, et rapportés dans l’essai
Les auteurs et les journaux doivent s’assurer
que le critère composite est rapporté clairement
et évite de suggérer que les composants de
critère sont améliorés individuellement
Freemantle, JAMA, 2003
84
Critères composites
Recommandations
• Les différents composants du critère composite
doivent être d’importance similaire pour les
malades
• Les évènements composants ce critère
composite doivent survenir avec une fréquence
approximativement similaire
• Les différents évènements doivent partagent le
même processus biologique (même
physiopathologie sous-jacente)
• Les estimations des effets traitements doivent
être similaires
85
Plan
• Introduction
• Etudes observationnelles
– Etudes descriptives
– Etudes analytiques
• Études transversales
• Etudes cas/témoin
• Etudes de cohorte
– Notion de causalité
• Etudes expérimentales
–
–
–
–
–
Etudes quasi-expérimentales (études de type « avant-après »)
Essais cliniques
Validités interne et externe
Statistiques
Essais pragmatiques versus explicatifs
86
Classification selon méthodologie employée
L'investigateur impose t-il une exposition
à un traitement par exemple
OUI
NON
Etudes expérimentales
Etudes observationnelles
Randomisation?
Existence d'un groupe contrôle (comparateur)?
OUI
NON
OUI
NON
Essai contrôlé randomisé
Essai non randomisé
ou études quasiexpérimentales
Etudes analytiques
ou étiologiques
Etudes descriptives
Etudes transversales
Etudes de cohortes
Etudes cas témoins
87
Principe
INTERVENTION
Population
cible
Échantillon
= population
d’étude
Evaluation du
critère de
jugement
AVANT
Evaluation du
critère de
jugement
APRES
comparaison
88
Exemple 1
Mobilisation des patients + massages des zones
de contact x3/jour
% patients
avec escarres
50%
Effet traitement ?
(% de guérison
supplémentaire
attribué au
traitement)
20%
temps
Avant
Après
intervention
89
Exemple 2
Injections intradiscales de dextrose chez les patients
lombalgiques chroniques
Miller, Pain physician 2006
90
Évaluation avant - après
Facteurs pouvant expliquer la réponse à un
traitement
1. Histoire naturelle de la maladie : en l’absence
de traitement, la maladie peut
•
•
•
•
s’améliorer
disparaître
se stabiliser
progresser
•
Exemples:
– maladies aigues (grippe),
– maladies chroniques qui évoluent par poussée
91
Évaluation avant - après
Facteurs pouvant expliquer la réponse à un
traitement
2. Effet Hawthorne : amélioration de la maladie
liée à des modifications du comportement d’un
patient, du fait qu’il participe à une étude
(attention particulière attention accordée au
malade)
92
Évaluation avant - après
Facteurs pouvant expliquer la réponse à un
traitement
3. Effet placebo : tout effet thérapeutique « non
spécifique » associé à l’administration d’un
placebo
– Placebo : substance « inerte » dénuée d’activité
pharmacologique mais perçue par le malade
comme un médicament
93
Évaluation avant - après
Facteurs pouvant expliquer la réponse à un
traitement
4. Caractéristiques des patients : niveau de
gravité des pathologies, comorbidités associées
(dénutrition)
5. Traitements concomitants : traitements reçus
en dehors du traitement à l’étude
6. Erreur de mesure : on peut se tromper en
faisant une mesure
94
Évaluation avant - après
Facteurs pouvant expliquer la réponse à un
traitement
7. Effet réel de l’intervention : pour évaluer l’effet
réel de l’intervention, il faut contrôler les autres
facteurs
Les études avant-après : pas de contrôle de ces
facteurs  conclusions erronées (biaisées)
95
Évaluation avant - après
% patients
avec escarres
Effet traitement
1
2
3
4
5
6
intervention
temps
Avant
Après
96
Évaluer = Comparer
97
Importance de comparer l’amélioration avec 1
groupe contrôle (ou témoin) qui n’a pas reçu
le produit
Contrôler les facteurs d’amélioration de la
maladie autre que l’effet du traitement
98
Plan
• Introduction
• Etudes observationnelles
– Etudes descriptives
– Etudes analytiques
• Études transversales
• Etudes cas/témoin
• Etudes de cohorte
– Notion de causalité
• Etudes expérimentales
–
–
–
–
–
Etudes quasi-expérimentales
Essais cliniques
Validités interne et externe
Statistiques
Essais pragmatiques versus explicatifs
99
Structure des essais cliniques
R.H. Fletcher, Epidémiologie clinique, Ed Pradel, p140
Groupe
expérimental
Evaluation du
critère de jugement
Exposée
Population
TEMPS
Échantillon
Non Exposé
Groupe
contrôle
comparaison
Evaluation du
critère de jugement
Sélection population
100
Les biais possibles dans les
essais contrôlés randomisés
101
Biais de sélection
• Les caractéristiques des groupes ne sont pas réparties
de façon uniforme entre les 2 groupes d’intervention (les
2 groupes ne sont pas comparables initialement)
• La différence de taux de guérison entre le groupe traité
et le groupe témoin ne peut être attribuée au seul effet
de l’intervention, que si les deux groupes ne diffèrent
que par leur intervention
102
Biais de sélection
• Exemples :
– Les niveaux de motivation des équipes sont différents
dans les différents centres et les centres qui
pratiquent l’intervention sont les plus motivés
– Le taux de patients dénutris dans les 2 groupes n’est
pas comparable
103
Biais de sélection
• Problème dans les études observationnelles et les
études non randomisées (quasi-expérimentales)
 Constitution intentionnelle des 2 groupes
 Groupes intervention et contrôle sont non comparables
104
Biais de sélection
• Comment faire pour assurer la
comparabilité initiale des groupes?
105
Biais de sélection
• Randomisation:
– Répartition aléatoire du traitement (de l’intervention), par tirage au
sort
 les patients d’un groupe ont la même probabilité d’avoir une
caractéristique donnée que ceux de l’autre groupe
 Garantit la comparabilité initiale des 2 groupes, et l’équilibre
des caractéristiques (connues et inconnues) des patients dans les
2 groupes (d’autant plus que le nombre de sujets par groupe est
grand)
– Sans randomisation on peut essayer de constituer des groupes
comparables, mais seulement pour les caractéristiques connues
106
Randomisation
Intervention expérimentale
(mobilisation, massages)
Intervention contrôle
homme
femme
dénutrition
CHU
EHPAD
107
Randomisation
• Historique :
– 1er essai randomisé : utilisation de la streptomycine dans la
tuberculose pulmonaire
– La randomisation a été considérée comme le moyen d’éviter aux
cliniciens d’avoir à choisir les patients qui allaient bénéficier de
la streptomycine en période de pénurie
108
Randomisation
• Clause d’ambivalance
– chaque patient doit pouvoir recevoir le traitement
prévu dans chacun des bras de l’étude
– Pas de contre-indication à l’une au l’autre des
interventions planifiées
109
Randomisation
• Générer la liste de randomisation
– Méthodes adéquates (tables, informatisée)
– Méthodes inadéquates: attitude décisionnelle
systématique
• randomisation alternée ABABAB …
• randomisation basée sur une caractéristique du malade
(initiale du prénom, mois de naissance …)
110
Randomisation
• Générer la liste de randomisation
– Randomisation simple : on fixe les probabilités
d’attribution de chacun des traitements (en général
0,5 pour chacun des deux), et on prépare une liste de
randomisation  1 chance sur 2 d’être dans chaque
bras
– Avantage : imprévisibilité (+ grande objectivité)
– Inconvénient : possibilité de déséquilibre entre les
groupes, surtout si ce sont de petits effectifs
(variabilité d’échantillonnage)
111
Randomisation
• Générer la liste de randomisation
– Randomisation par blocs : ex blocs de 4
– taille des blocs = multiple du nombre de bras
– Avantage : limite les déséquilibres
– Inconvénient : potentielle connaissance du
prochain traitement (si essai en ouvert)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
A
A
B
B
A
B
A
B
B
B
A
A
B
A
B
A
112
Randomisation
• Générer la liste de randomisation
– Randomisation par blocs
– Ex : essai dans le cadre du myélome : autogreffe de
moelle (AG) versus chimiothérapie (CT)
– blocs de 4, centre 1 :
malade 1
CT
malade 2
AG
malade 3
CT
malade 4 : prochain malade prévisible AG
(nécessairement)
113
Randomisation
• Générer la liste de randomisation
– Importance de respecter les principes :
• Assignation secrète (clause d’ignorance) : celui qui
recrute et inclue un malade dans un essai ne doit pas
pouvoir prévoir quel traitement lui sera assigné (sinon
risque de ne pas inclure le patient, biais de sélection)
• Taille des blocs doit être inconnue des investigateurs et doit
être la plus importante possible (elle peut être modifiée en
cours d’essai) ou blocs de taille variable
114
Randomisation
• Générer la liste de randomisation
– Randomisation stratifiée
– Permet de forcer la comparabilité des groupes sur 1
ou 2 critères supposés être fortement associés au
pronostic (habituellement le centre, le sexe ou le
stade de gravité de la maladie)
115
Randomisation
• Générer la liste de randomisation
– Randomisation stratifiée
– Avant stratification :
• Équilibre des traitements par bloc
• Déséquilibre de gravité
de la maladie entre les 2 bras
Stade avancé de la maladie
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
A
A
B
B
A
B
A
B
B
B
A
A
B
A
B
A
Stade modéré de la maladie
116
Randomisation
• Générer la liste de randomisation
– Randomisation stratifiée
– Après stratification :
1
2
3
4
5
6
7
8
A
A
B
B
A
B
A
B
1
2
3
4
5
6
7
8
B
B
A
A
B
A
B
A
Stade avancé de la maladie
Stade modéré de la maladie
117
Randomisation
• Générer la liste de randomisation
– Recommandations
– Larges essais (> plusieurs centaines de malades)
multicentrique
• Stratification par centre
• Stratification sur autres facteurs est inutile car le nombre de
malades est important
– Essais de taille limitée
• Stratification par centre
• Si peu de facteurs pronostics importants  stratification
• Si trop de facteurs pronostics importants  schéma adaptatif
(minimisation)
118
Randomisation
• Respecter un délai le plus court possible entre la
randomisation et le moment réel d’attribution du
traitement ou de l’intervention
R
évènement
Délai le plus
court
possible
décès
retrait de consentement
non confirmation
de diagnostic
A
B
119
Randomisation
• Respecter l’assignation secrète (clause
d’ambivalance)
– Le médecin qui inclut ne doit pas connaître la
prochaine intervention assignée par la liste de
randomisation
• Risque de ne pas inclure le patient si la prochaine
intervention ne lui parait pas appropriée
120
Randomisation
• Respecter l’assignation secrète (clause
d’ambivalance)
– Méthodes adéquates
•
•
•
•
Randomisation centralisée
Liste par blocs de taille aléatoire
Enveloppe opaque et scellée
Médicaments préparés par la pharmacie
– Méthodes inadéquates
• Administrer chacun des traitements alternativement à un
patient sur deux (alternance)
• Donner le traitement A aux sujets nés les années paires et
les traitements B aux sujets nés les années impaires
(utilisation de l'année de naissance)
• Enveloppe non opaque et scellée
121
Randomisation
• Vérifier la comparabilité initiale des groupes
– descriptif de la population incluse par bras de
traitement (tableau 1)
 Facteurs pronostiques connus également répartis entre les
deux groupes
– La randomisation ne donne pas toujours des
groupes comparables (petits effectifs)
• Méthodes d’amélioration :
– Stratification (avant rando)
– Ajustement (après rando) : correction a posteriori des
résultats de l'étude (mais ne prend pas en compte les facteurs
pronostiques inconnus)
122
Randomisation et tirage au sort
• Attention dans le domaine de l’évaluation thérapeutique, la
randomisation n’est pas un moyen de sélectionner un
échantillon représentatif (notion de validité externe,
généralisabilité des résultats)
– Ex: pour déterminer la prévalence de l’hypertension artérielle, on va
la mesurer dans un échantillon représentatif de la population
française et cet échantillon sera tiré au sort. C’est le patient qui est
tiré au sort dans la population
• La randomisation est un moyen utilisé pour éviter les biais de
sélection et permettre la comparaison de 2 groupes strictement
identiques pour des facteurs connus et inconnus. La seule
différence entre les 2 groupe est liés à l’administration du
traitement. C’est le traitement attribué qui est tiré au sort.
123
Biais de sélection
Biais possible
Population cible
Échantillon : patients inclus
Biais de sélection
Randomisation
Groupe intervention :
reçoit le traitement
Groupe contrôle :
ne reçoit pas le traitement
Mesure du critère de
jugement
Mesure du critère de
jugement
Analyse statistique
Analyse statistique
124
Biais de performance / mesure
125
Biais de performance / mesure
• Biais de performance :
– différence systématique entre les groupes lors de
l’administration des soins autres que l’intervention à
l’étude
•
•
•
•
•
réalisation de l’intervention
intensité du suivi
prescription et utilisation de co-interventions, co-prescriptions
compliance au traitement
respect du protocole d’étude
– Exemple :
• Prescription plus fréquente de matelas anti-escarres dans le
groupe intervention
126
Biais de performance / mesure
• Biais de performance
• Biais de mesure :
– Différence systématique lors de l’évaluation des
critères de jugement
– Appréciation du critère d’efficacité du traitement
– Évaluation des effets indésirables
– Exemple :
• Evaluation des escarres par l’infirmière qui mobilise ou le
kiné qui dispense les massages
 différences de suivi ou de mesure entre les groupes :
ils ne sont plus comparables
127
Biais de performance / mesure
• Comment faire pour maintenir la
comparabilité initiale des groupes?
128
Biais de performance / mesure
• Insu :
– tentative de ne pas informer les différents participants à une
étude, du type d’intervention reçue par les patients afin d’éviter
des modifications systématiques de leur comportement pouvant
biaiser les résultats de l’étude
– Le malade (simple aveugle), l’équipe soignante et
l’évaluateur (double aveugle) doivent être tenus
dans l’ignorance du traitement reçu, dans la
mesure du possible
– L’insu assure la meilleure égalité possible du suivi,
indépendamment des effets des traitements
129
Biais de performance / mesure
• Placebo :
– substance ou intervention « inerte » dénuée d’activité
pharmacologique mais perçue par le malade comme
ayant un effet
130
Biais de performance / mesure
• Placebo de traitement médicamenteux :
– Similarité des caractéristiques physiques du
traitement actif et du placebo (ou du traitement de
référence)
• Comprimé : même aspect, couleur, consistance, forme, goût
(penser à masquer le goût)
131
Biais de performance / mesure
• Placebo de traitement médicamenteux :
• Injection ou perfusion : sérum physiologique, poche+tubulure
masquée
132
Biais de performance / mesure
• Remarque : placebo / traitement de référence
– Pour des raisons éthiques, dans certaines
pathologies, il n’est pas acceptable de comparer une
intervention à un placebo
– Dans ce cas le bras contrôle reçoit une intervention
de référence = meilleur traitement disponible
actuellement
– Intervention expérimentale et intervention contrôle
doivent être indiscernables pour assurer l’insu
133
Biais de performance / mesure
• Placebo de traitement non médicamenteux :
– Massages
– Education thérapeutique
• Insu pas toujours possible…
• Tenter de simuler une intervention placebo (le patient doit
avoir l’impression qu’on s’est autant occupé de lui dans les 2
groupes)
 Massages différents des points d’appui
• Mesure objective +++ et par un évaluateur indépendant
134
Biais de performance / mesure
• Appréciation identique du critère de jugement dans les 2
groupes
– en insu de l’intervention reçue (évaluateur indépendant de
l’équipe soignante)
– standardiser conditions et techniques de mesure
• Exemple :
– Photos des lésions (escarres) et interprétation par un évaluateur
unique indépendant
– Technique de mesure de laboratoire standardisée (automate)
– Formation à la prise de tension artérielle
135
Biais de performance / mesure
• Influence du type de critère de jugement (critère qui
mesure l’efficacité de l’intervention):
– Critères « durs » ou « objectifs » : d’autant plus que l’insu n’est
pas respecté ou n’est pas possible
• Décès
• Dosage biologique
– Critères « mous » ou « subjectifs »
• Symptômes déclarés par le patient (ex : douleur)
• Connaissances du patient sur sa maladie
• Satisfaction de l’éducation reçue
136
Biais de performance / mesure
Biais possible
menaçant la validité
interne de l’étude
Population cible
Échantillon : patients inclus
Biais de sélection
Randomisation
Groupe intervention :
reçois le traitement
Groupe contrôle :
ne reçois pas le traitement
Biais de performance
Biais de mesure
Insu (placebo)
Mesure du critère de
jugement
Mesure du critère de
jugement
Insu (mesure)
Critère objectif
Analyse statistique
Analyse statistique
137
Biais d’attrition
• Biais d’attrition:
– Différence systématique survenant au moment de
l’analyse du critère de jugement, quand des patients
randomisés sont écartés de l’analyse statistique
• Ex : analyse uniquement des patients de sexe féminin (les
hommes ne sont pas pris en compte)
• Ex : analyse éliminant les patients qui ne reviennent pas à la
dernière visite
 les groupes ne sont plus comparables au
moment de l’analyse
138
Biais d’attrition
• Comment faire pour maintenir la
comparabilité initiale des groupes?
139
Biais d’attrition
• Analyse en Intention de traiter (ITT) :
– Analyse du critère de jugement de tous les patients
randomisés
– Analyse des patients dans leur bras de randomisation
– Que faire des patients qui n’ont pas reçu l’intervention
allouée ?
140
Biais d’attrition
Randomisation
Tt alloué
Tt reçu
Massage (n=100)
Massage (n = 90)
Contrôle (n = 10)
Contrôle (n=100)
Contrôle (n=100)
Analyse correcte
141
Biais d’attrition
Randomisation
Tt alloué
Tt reçu
Massage (n=100)
Massage (n = 90)
Contrôle (n = 10)
Contrôle (n=100)
Contrôle (n=100)
Analyse incorrecte
142
Biais d’attrition
Randomisation
Tt alloué
Tt reçu
Massage (n=100)
Massage (n = 90)
Contrôle (n = 10)
Contrôle (n=100)
Contrôle (n=100)
Analyse incorrecte
143
Biais d’attrition
Si exclusion des patients qui n’ont pas respecté le protocole :
- pas de maintien du bénéfice de la randomisation
- les résultats sont biaisés
Erreur majeure
Biais d’attrition
Raisons d’arrêt du traitement, ou d’arrêt de suivi = en
rapport avec le pronostic
144
Biais d’attrition
• Comment faire ?
– Si arrêt du traitement : suivre le patient jusqu’à la
fin de l’étude pour mesurer le critère de jugement
– Si perdu de vue : essayer de retrouver le patient,
obtenir une mesure du critère de jugement
– Chaque patient inclus dans l'essai doit être pris en
compte dans les conclusions
145
Biais d’attrition
Biais possible
menaçant la validité
interne de l’étude
Population cible
Échantillon : patients inclus
Biais de sélection
Randomisation
Groupe intervention :
reçois le traitement
Groupe contrôle :
ne reçois pas le traitement
Biais de performance
Biais de détection
Insu (placebo)
Mesure du critère de
jugement
Mesure du critère de
jugement
Insu (mesure)
Standardisation
Biais d’attrition
Analyse statistique
Analyse statistique
ITT
146
Plan
• Introduction
• Etudes observationnelles
– Etudes descriptives
– Etudes analytiques
• Études transversales
• Etudes cas/témoin
• Etudes de cohorte
– Notion de causalité
• Etudes expérimentales
–
–
–
–
–
Etudes quasi-expérimentales
Essais cliniques
Validités interne et externe
Statistiques
Essais pragmatiques versus explicatifs
147
Validité interne
148
Validité interne
• Validité interne : à quel point les résultats d’une étude
sont corrects pour la population étudiée
– Dépend de la méthodologie d’étude utilisée
– Menacée par les biais
• Biais de sélection
• Biais de performance
• Biais d’attrition
149
Validité externe
150
Validité externe
• La validité externe permet de juger de
l’applicabilité des résultats, de la généralisabilité
des résultats
– Les résultats de l’essai sont-ils applicables dans mon
centre ?
– Les résultats de l’essai sont-ils applicables à mes
malades ?
151
Population à laquelle sera
prescrite le nouveau médicament
Population correspondant aux
indications du produit
Population acceptant
Population potentielle
de rentrer dans
l’étude
sélectionnée pour l’étude
R
+++
A
?
??
???
B
Sorties
d’essais
A’
B’
Analyse en intention de
traiter
Généralisation
152
Validité externe
• Critères d’éligibilité (critères d’inclusion et non
inclusion)
– Les malades doivent
• Être atteint de la maladie
• Former un groupe bien défini
• Respecter la clause d’ambivalence (essais randomisés)
– Souvent hypersélection fondée sur des critères
d’éligibilité très stricts
• recrutement difficile mais donne toutes ses chances au
produit de montrer son effet (s’il existe)
– Risque : problème de généralisabilité ultérieure des
résultats
153
Validité externe
• Critères d’éligibilité
• Mode de recrutement
– Restreint
• Identification des patients par les médecins
– Large
• Campagne de presse
• Médecin généraliste
154
Validité externe
• Critères d’éligibilité
• Mode de recrutement
• Centres
– Nombre
• Monocentrique
• Multicentrique
– Type de centre
• CHU
• CHG
• Médecins libéraux
155
Validité externe
• Critères d’éligibilité
• Mode de recrutement
• Centres
• Prise en charge :
– Description de l’intervention
– Souvent standardisation de l’intervention
156
Validité externe
•
•
•
•
Critères d’éligibilité
Mode de recrutement
Centres
Prise en charge
• Adhérence au traitement
– Mise en place d’intervention pour améliorer
l’adhérence
157
Validité externe
•
•
•
•
•
Critères d’éligibilité
Mode de recrutement
Centres
Prise en charge
Adhérence au traitement
• Administration des co-interventions
– Idéalement les patients devraient se passer de tout autre
traitement que celui attribué par le sort et étudié
– En pratique impossible : préciser les médicaments autorisés et
interdits. Sont autorisés ceux qui n’interfèrent ni avec le produit
testé, ni avec son évaluation
– Ce qui importe : que les médicaments reçus soient identiques dans
les deux groupes traités information très importante à recueillir
158
Validité externe
•
•
•
•
•
•
Critères d’éligibilité
Mode de recrutement
Centres
Prise en charge
Adhérence au traitement
Administration des co-interventions
• Critère de jugement
– Pertinent et valide
159
Plan
• Introduction
• Etudes observationnelles
– Etudes descriptives
– Etudes analytiques
• Études transversales
• Etudes cas/témoin
• Etudes de cohorte
– Notion de causalité
• Etudes expérimentales
–
–
–
–
–
Etudes quasi-expérimentales
Essais cliniques
Validités interne et externe
Statistiques
Essais pragmatiques versus explicatifs
160
Généralités
R.H. Fletcher, Epidémiologie clinique, Ed Pradel, p140
Groupe expérimental
Soins + prévention
d’escarres
Exposée
Population
Échantillon R
17%
TEMPS
Non Exposé
Sélection population
Proportion
d’escarres à 1 mois
Groupe contrôle
Massages de zones
différentes
Proportion
d’escarre à 1 mois
31%
Différence observée = 14 %
161
Généralités
• Test statistique
La différence observée
existe-t-elle vraiment ?
Il est peu probable
p < 5% que la différence observée
soit due au hasard
Différence significative
Test
Il est probable
que la différence observée
p > 5% soit due au hasard
Différence non significative
162
Généralités
Décès de toute cause
Décès cardiovasculaire
Mort subite
Infarctus
Accident vasculaire cérébraux
Chirurgie
Pas de définition du critère principal
Critère principal
Décès de toute cause
Critères secondaires
Décès cardiovasculaire
Mort subite
Infarctus
Accident vasculaire cérébraux
Chirurgie
Définition du critère principal
6 tests statistiques
1 test statistique
Risque de conclure à tort à l’efficacité
30%
Risque de conclure à tort à l’efficacité
5%
163
Généralités
• Calcul du nombre de sujets réalisé sur le critère principal
• Effectif d’un essai déterminé pour avoir une puissance
suffisante pour le critère principal
• Puissance souvent faible (et surtout non contrôlée) pour
les critères secondaires, surtout si fréquence du critère
secondaire faible ou si effet traitement pour le critère
secondaire est faible
164
Plan
• Introduction
• Etudes observationnelles
– Etudes descriptives
– Etudes analytiques
• Études transversales
• Etudes cas/témoin
• Etudes de cohorte
– Notion de causalité
• Etudes expérimentales
–
–
–
–
–
Etudes quasi-expérimentales
Essais cliniques
Validités interne et externe
Statistiques
Essais pragmatiques versus explicatifs
165
Différences essais pragmatiques
versus essais explicatifs (1)
Essai explicatif
(efficacité)
Essai pragmatique
(efficience)
Nature de la
question
posée
Le traitement est-il efficace dans
des conditions d’utilisation
idéales (de réponse prévisible
au traitement, d’administration du
traitement, de compliance, de
suivi)
Le traitement est-il
efficace dans les
conditions usuelles
d’utilisation ?
Critères
d’éligibilité
des malades
Très stricts, limités aux patients
a priori bons répondeurs et
compliants
Tous les malades atteints
de la maladie en cause
Traitement /
intervention
Administré par les meilleures
mains et suivi rapproché pour la
dose et les effets secondaires
(standardisation)
Donné comme soin de
routine
166
Différences essais pragmatiques
versus essais explicatifs (2)
Essai explicatif
Intensité du suivi
Compliance du
malade
Élevée, visites fréquentes Habituelle, pas différente
des soins de routine
Etroitement évaluée,
avec stratégies pour
améliorer la compliance
Adhésion des
Evaluée très
médecins au
précisément, avec
protocole de l’étude feedback si adhésion
incomplète
Co-intervention
Essai pragmatique
Le plus souvent interdite
et au moins précisément
définie et enregistrée
Non différente des soins
usuels
Non évaluée
Autorisée (recueillir
l’information)
167
Différences essais pragmatiques
versus essais explicatifs (3)
Conclusions issues de cet essai
Bénéfice clairement supérieur au
risque
Essai
explicatif
Essai
pragmatique
Bénéfice clairement non supérieur
au risque
Ambigu : le traitement marche mais
Le traitement doit être abandonné
les malades et les cliniciens serontdans cette indication
ils capables d’arriver au succès dans
les conditions de routine ?
Ce traitement doit être adopté et
généralisé
Ambigu : le traitement est-il
inefficace car intrinsèquement
inefficace ou parce que trop peu
de malades ou de médecins
suivent les recommandations et
prennent leur traitement ?
168
Essais pragmatiques et essais
explicatifs
• Planification, conduite, analyse et interprétation
d’un essai sont déterminées par la question à
laquelle on veut répondre
• Essais pragmatiques et explicatifs répondent à
deux questions différentes sans échelle de
valeur entre eux
• continuum entre ces deux types d’essais
169
Essais pragmatiques et essais
explicatifs
• Impossible de faire un essai purement explicatif
(par exemple les malades ne sont pas toujours
compliants ou purement pragmatique (par
exemple il y a toujours des critères d’inclusion)
• Proposition de D. Sackett
– Commencer par un essai explicatif, de taille
limitée, rapide
– Si cet essai est positif, continuer par un essai
pragmatique plus large
170