Dr Leila BENGRINE-LEFEVRE

Thrombose et
cancer en
oncogériatrie
Dr BENGRINE LEFEVRE
Centre Georges François Leclerc
[email protected]
Contexte
• Facteurs de risque de MTEV chez patients
cancéreux: 1- liés au cancer
• localisation tumorale primaire:
pancréas +++, estomac, cerveau, colon,
ovaire, poumon, rein , vessie
hémopathies: myelome, lymphome, LAM
• stade tumoral avancé / histologie: extension
métastatique ( x 10 à 20 le risque de thrombose /
forme localisée)
• délai de survenue par rapport au diagnostic de cancer
: dans les 3 voire les 6 premiers mois
Contexte 2
• Facteurs de risque de MTEV chez patients
cancéreux: 2- liés au patient
–
–
–
–
Age avancé
Femme
Ethnie
Immobilisation, stase veineuse, compression
extrinsèque des axes veineux ……
– Comorbidité associée: IMC, infection, IR, anémie ..
– ATCD de MTEV personnelle
– Thrombophilie constitutionelle associée
Contexte 3
•
Facteurs de risque de MTEV chez patients cancéreux: 3- liés aux
traitements
• Hospitalisation de longue durée
• Chirurgie carcinologique
• Traitement du cancer:
Chimiothérapie
Hormonothérapie
Molécule antiangiogénique: bevacizumab, ….
Molécule immunomodulateur: thalidomide,
lenalidomide
• Administration : EPO
• Transfusion de plaquettes ou GR
• Cathéter veineux central
:
entre 27 et 66%,
souvent asymptomatique
Recommendations
• Augmentation croissante du nombre de publications
spécifiques thrombose et cancer
• Publications de recommendations
ASCO (2007-2013), NCCN ( 2008), ESMO (2008), AIOM ,
FNCLCC ,
ACCP (2012), AFSSAPS ( 2009).
Élaborées à l’initiation du Groupe Francophone de
thrombose et Cancer (GFTC), collaboration AMC (Academic
medical cancer), UMCG ( university medical center
Groningen) et le support méthodologique de Institut Francais
du Cancer ( INCa). JTH 2013, 11: 56-70 et JTH 2013 ,
11: 71 -80. D. Farge , P. Debourdeau et al. ( Hopital St
Louis Paris)
PAS DE RECOMMENDATIONS SPECIFIQUES SUJETS AGES (ni chapitre)
Adhésion aux recommendations chez les plus de
65 ans
950 patients multicentriques suisse
Stock et al. PLOS one 2014
Traitement de TVP documentée
1- Traitement initial : J1-J10
-
HBPM recommandée pour le traitement initial de la TVP
(1B)
CANTHANOX
Enoxaparine (150 U/Kg /j , 3 mois)
CLOT
Dalteparine ( 200 U/kg/j 1 mois puis 150 U/kg/j , 6 mois)
ONCENOX
Enoxaparine (150 U/Kg/j ou 100 U/Kg /j, 6 mois)
LITE
Tinzaparine ( 175 U/Kg/j 3 mois)
Après 3 à 6 mois , réduction significative de l’incidence des récidives
thromboemboliques dans le groups HBPM ( RRR 46%) ( vs AVK), les
incidences d’hémorragie majeure et de mortalité globale ne semblent
pas influencés par le traitement.
-
Fundaparinux et HNF peuvent être utilisées ( 2D), avec une
préférence pour fondaparinux pour sa practabilité
-
Thrombolyse : à proposer au cas par cas, en s’assurant de l’absence
de contre indication ou de risque hémorragique (métastase cérébrale),
(avis expert)
-
Filtre veine cave ( VCF) n’est indiqué que (avis expert):
*si CI anticoagulant
*si récidive de EP malgré une anticoagulation efficace
avec réévaluation régulière de la CI avec reprise
éventuelle du traitement
anticoagulant
* non recommandé en prévention primaire
Traitement de TVP documentée
2- Traitement prolongé :
J10-J90 et au long court (> 3 mois)
- HBPM préféré aux AVK ( 1A)
- Durée par HBPM devrait être de 3 mois , mais dans
plusieurs études la durée était de 6 mois ( 1A)
- Après 3 - 6 mois (avis expert) la décision de l’arrêt ou de la
poursuite du traitement doit se faire:
*sur évaluation bénéfice /
risque,
*tolérance,
Napolitano et al, JCO 2015: risque de
récidive au delà de 6 mois dépend du
*activité du cancer
résidu
*préférence du patient
Quel traitement
Thrombose en cancérologie et AVK
X4
Discussion : la Cochrane
Traitement de la récidive de TVP ,
patient sous traitement anticoagulant
3 options sont à considérer (avis expert)
1- patient sous AVK: changer pour HBPM dose adaptée au poids
2- patient sous HBPM:
•poursuivre par HBPM, en augmentant la dose de 25% ou en
ajustant la dose au poids du patient ( si il recevait une dose non
thérapeutique)
•réévaluation 5 à 7 jours après le changement;
si amélioration clinique la même dose est poursuivie
si absence d’amélioration clinique: mesure AFXa pour
estimer la dose
nécessaire
3- Insertion VCF
TVP documentée, Cancer et NACO
Pradaxa, Xarelto, Eliquis
• Les experts reconnaissent à ce jour certains bénéfices potentiels
des NACO pour le traitement de la TVP/EP.
• les études publiées pour le traitement de la TVP/EP , ont inclus
un sous-groupe de patients avec cancer actif, mais n’ont pas
comparé à HBPM seule.
1- Rivaroxaban ( Xarelto) Einstein DVT et EP et Extension
Einstein DVT
X 118 (6.8%)
S 89 (5.2%)
sous groupe, pas différence efficacité ( 3,4%- 5,6%) et saignement ( 14,4% - 15,9%)
Einstein EP
X 111 (4.7%)
S 109 (4.5%)
sous groupe trop petit
Einstein extension
2- Dabigatran ( Pradaxa)
X
4.7%
Recover TVP ,
Sous groupe : pas de différence efficacité (3,1% - 5,1%)
P
4.4%
• Apixaban (Eliquis) (Levine JTH 2012) (Phase II versus Placebo)
Prévention K chimiothérapie 12 semaines / Placebo. Bien
toléré
• Cependant le groupe GFTC considère qu’il est trop
prématuré pour donner des recommandations, nécessité
d’études dessinées spécifiquement chez ces patients.
Recommandation contre l’utilisation de ces NACO ,
nécessité d’études.
• Absence d’antidote si syndrome hémorragique,
• Surveillance de la fonction rénale,
• Possibles interactions médicamenteuses avec certains
chimiothérapies ( molécules inhibiteur ou inducteur
substrat P-gP, Cyp 3A4)
• Problème tolérance chez les patients avec tr digestifs (
vomissements…..)
Siegal DM et al; 2012.
Carrier M et al, JTH 2013. Levine M JCO 2009. Levine M et al JTH 2012
Prévention de la thrombose veineuse
1- en milieu chirurgical
• HBPM 1 inj /j ou HNF 3 inj/j
débutée entre 12 et 2h pré-operatoire
et poursuivie au moins 7 à 10j (1A) (HBPM préféré à
HNF)
• Utilisation dose prophylactique risque élevé (1A)
• Poursuite 4 semaines chez patient risque thrombotique
élevé et risque hémorragique faible en chirurgie
laparotomie ( 2B) et laparoscopie ( avis d’expert)
• Prévention méthode mécanique non recommandée en
monothérapie , sauf si CI anticoagulant (2C)
• Pas d’argument pour proposer fondaparinux à la place des
HBPM ( 2C)
Prévention de la thrombose veineuse
1- en milieu médical
•
Patient hospitalisé en milieu médical, avec cancer et mobilité réduite
HBPM, HNF ou Fondaparinux (1B)
•
Patient recevant chimiothérapie: prévention n’est pas recommandée de
façon systématique (1B)
•
K stade avancé ou métastasé avec traitement chimiothérapie et faible
risque hémorragique: prophylaxie de la thrombose veineuse (K pancréas
1B; K poumon 2B)
•
Patients traités avec IMiDs ( thalidomide et lenalidomide) + stéroides
et/ou chimiothérapie (doxorubicine) : prévention de la thrombose
veineuse , effets similaires pour AVK ( faible ou thérapeutique dose),
HBPM dose préventive ou faible dose Aspirine (1C).
Cas particuliers
1- Neurochirurgie
- Traitement de la TVP documentée,:
Pas de CI pour anticoagulation si TVP documentée (2C)
Préférence pour HBPM (avis d’expert)
- Prévention de la TV:
HBPM ou HNF débuté en post op (1A)
2- Si IR sévère ( ClC < 30ml/min):
-Traitement TVP documentée:
HNF puis AVK rapidement
ou HBPM dose ajustée à l’activité anti FXa ( avis expert)
-Prévention de la TV: Compression externe ( CME, GCS) et association à
anticoagulation discutée au cas par cas (HNF, avis expert)
3- Thrombopénie
Traitement TVP documentée
- Plaq > 50 G/L et abs de manifestation hémorragique: traitement
habituel anticoagulant
- Plaq < 50 G/L décision et dose au cas par cas (avis expert)
Prévention de la thrombose veineuse
- Plaq > 80 G/L traitement habituel
- Plaq < 80 G/L décision et dose au cas par cas (avis expert)
Thrombose / Cathéter veineux central (CVC).
• Definition : thrombus mural s’étendant du cathéter vers la
lumière du vaisseau conduisant à une occlusion partielle ou
totale du cathéter, avec ou sans symptomatologie clinique
• Définition varie d’une étude à l’autre
• Prévalence variable : définition de la thrombose sur CVC,
moyen de Dg, population étudiée, type de CVC et la
méthode de placement.
• Conduit EP ( 10 – 15%), et une perte d’efficacité ( 10%)
• Le risque apparaît pic 4 à 8 semaines
• Le plus souvent asymptomatique
Traitement de la CRT documentée
( cathéter-related thrombosis)
• Pas études prospectives randomisées
• Thrombose symptomatique : anticoagulant minimum 3
mois
HBPM recommandé
AVK peuvent être utilisés (absence d’études
comparatives) (avis
expert)
• Le CVC peut être laissé en place si : fonctionnel, bien
positionné, non infecté et bonne résolution des
symptômes
• Que le CVC soit maintenu en place ou enlevé, pas
d’étude sur une éventuelle modification de la durée du
traitement. ( avis expert)
Prévention de la CRT
( cathéter-related thrombosis)
• Prévention systématique par anticoagulation n’est pas
recommandée (1A)
• CVC doit être positionné (1A),
côté droit,
dans la V Jugulaire,
et la partie distale de l’extrémité du CVC doit
être localisée à la jonction de la
Veine Cave
Supérieure et de
l’Oreillette droite.
Pharmacocinétique
o 55 patients inclus
o Prospectif
o Age > 75ans, âge moyen : 87,9 ±
5,5 ans
o Clairance de la créatinine
comprise entre 20 et 50mL/min
avec une Cl. Cr. moyenne = 34,7
± 11,4 mL/min
o Poids < 65kg avec poids moyen :
52,3 ± 8,6 kg
o Traitement :
o tinzaparine 4500 UI anti-Xa/j
o enoxaparine 4000UI anti-Xa/j
o Durée de traitement : 8j
minimum
0,20
< 0,016
I.Mahé et coll
Thrombosis et Haemostasis 2007; 97,4 : 581-586
Tinzaparine en traitement curatif et sujet âgé
 200 patients, âge moyen de
85,2±6,9 ans (70 à 102)
 ClCr = 51,2±22,9 (20 à 161)
 Durée moyenne de traitement:
19±10,1 jours et >10 jours (n=145)
 3 hémorragies majeures (1,5%):
 1 hématome sous-dural fatal
(association warfarine, INR>7
entre D10 et D14)
 1 AVC (association tinzaparineaspirine-dipyridamole)
 1 hématome membre inférieur
post-traumatique
 6 décès dont un seul imputable au tt
anticoagulant (hématome sousdural)
 Aucune corrélation entre l’activité
anti-Xa, l’âge et la ClCr
Mécanismes physiopathologiques
reliant thrombose veineuse
et cancer
La cellule tumorale va utiliser divers mécanismes pour activer la
coagulation et augmenter la génération de thrombine
- Smadja D et al. Hematologie 2010; 16 (2): 1-14
- Falanga A et al. JTH 2013; 11: 223-233.
- Kuderer N; JCO 2009; 27: 4902-4911
- Meyer G . Pathologie Biologie. 2008; 56: 233-238
- Elalamy I et al. Pathology Biologie 2008; 56: 184-194.
FT= facteur tissulaire
-Constitutif: exprimé par la Cellule Tumorale,
-Acquis : exprimé à la surface des cellules
vasculaires activées: cellules endothéliales, Mo
et fibroblastes…
Mo
FT
FT
Sécrétion
d’Héparanase
( dégrade HS de la
matrice EC permettant
invasion tumorale
et métastase)
Cellule
tumorale
FT
FVII
FVIIa
CP
FIXa
+ FVIIIa
FX
FXa
CP = Cysteine Protéase
Facteur procoagulant du
cancer.surexprimé dans
certaines tumeurs+++
FIX
Prothrombine
+ FVa
THROMBINE
Régulateur
de la fibrinolyse
Plaquettes
P
P
P
P
P
P
P-Selectine
Cytokines
Inflammation
IL1, TNFa, VEGF
P
PAI1
tPA
uPA
uPAR
Cellule
tumorale
FT
FVII
FVIIa
FIX
FIXa
+ FVIIIa
endothélium
FX
FXa
+ FVa
TF
PAI1
TM
Prothrombine
THROMBINE
tPA
FIBRINE
Fg
Thrombine, participe à angiogénèse
tumorale
• favorise adhésion CT aux CE
• facilite invasion tumorale en participant à la
dégradation de la matrice extra cellulaire (
héparanase)
• les CT qui fixent la thrombine ( récepteurs PAR) ont
un pouvoir métastasiant
• active les plaquettes et facilite adhésion CT (PSelectine) :favorise la survenue de métastase
• stimule la synthèse de fibrine: dépôt dans le stoma
tumoral, développement de néo Vx tumoraux
G Meyer 2008, Pathologie Biologie
Effet de l’héparine
1- Prolifération: H inhibe prolifération des CT et diminue
expression d’oncogènes (c-myc,c-fos, …). Angiogénèse ou
croissance tumorale: H augmente taux plasmatique de TFPI :
inhibe l’action du complexe FT-FVIIa sur l’angiogénèse
2- Métastases et Migration :
- rôle de GG à la surface des CT qui permettent adhésion aux
plaquettes et CE , par l’intermédiaire de la P selectine : H
(constituée de GG) est un ligant pour la P-sélectine, bloque
son interaction avec la CT et réduit les métastases
- Migration de la CT au sein de la matrice EC au delà de la mb
basale: H inhibe l’activité héparanase des CT
HBPM, et non le fondaparinux, partage ces activités avec
l’héparine
Certains mécanismes sont indépendants de l’activité
anticoagulante des Héparines.
TIH
TIH
Conclusion
• Thrombose: évènements fréquents dans la pris en
charge des cancers quelque soit l’âge
• Elaboration de recommandations sans tenir compte
de l’âge
• Les AVK doivent être limités en prise en charge
• Les HBPM peuvent être utilisés avec une stabilité
même en cas d’insuffisance rénale modérée, la
tinzaparine a des données de stabilité démontrées en
cas d’insuffisance rénale
• Précaution d’emploi pour le fondaparinux
• Pas de consensus pour les NACO de façon général