Immunosuppresseurs et transplantation
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Effets pro et anti-tumoraux des immunosuppresseurs en transplantation DIU transplantation-Lyon-2008-2009 Emmanuel Morelon Service de Néphrologie, Transplantation et Immunologie Clinique Hôpital Edouard Herriot Inserm U 851 Lyon 1 Type of de novo cancer in renal transplant recipients USRDS / Medicare / cancers First transplantation, 3 year-follow up 35 765 patients, transplanted between 1995-2001 Comparison with US population x2 x3 Colon Lung Prostate Stomach Esophagus Pancreas Ovary Breast Testes Bladder x5 x15 x20 Melanoma Kidney PTLD Leukemia Kaposi Sarcoma Hepatobiliary Non melanoma skin Cervix Vulvo-vaginal Compared with patients on waiting list (cox analysis) x 2.2 to 2.6 x 3.3 Melanoma PTLD Mouth Non melanoma skin cancer x9 Kaposi Sarcoma Kasiske B et al, Am J Transplant, 2004 2 Tous type de cancers Incidence annuelle Incidence cumulée1 à 10 ans Risque relatif2 IC 95% Rénale 1.0% 7.9% 2.6 2.5-2.7 Hépatique 1.2% 8.7% 2.9 2.7-3.2 Cardiaque 1.9% 11.2% 3.2 3.0-3.5 Pulmonaire 1.9% 7.1% 5.5 4.5-6.8 Ensemble 1.2% 8.6% 2.8 2.7-2.9 Type de greffe 1 Prise en compte du risque compétitif de décès d’une autre cause 2 ajusté sur l’âge et le sexe F Pessione, SFT 2007 3 Cancers gastro-intestinaux, hépatiques, pancréatiques Incidence annuelle Incidence cumulée1 à 10 ans Risque relatif2 IC 95% Rénale 0.13% 1.0% 1.9 1.6-2.1 Hépatique 0.29% 2.1% 3.9 3.3-4.5 Cardiaque 0.22% 1.2% 1.9 1.5-2.3 Pulmonaire 0.15% - - Ensemble 0.17% 1.2% 2.2 Type de greffe 2.0-2.4 1 Prise en compte du risque compétitif de décès d’une autre cause 2 ajusté sur l’âge et le sexe F Pessione, SFT 2007 4 Cancers urinaires et rénaux Incidence annuelle Incidence cumulée1 à 10 ans Risque relatif2 IC 95% Rénale 0.12% 0.9% 4.5 3.9-5.1 Hépatique 0.04% 0.3% 1.4 0.9-2.1 Cardiaque 0.15% 0.9% 3.2 2.4-4.1 Pulmonaire 0.07% - - Ensemble 0.11% 0.8% 3.6 Type de greffe 3.2-4.0 1 Prise en compte du risque compétitif de décès d’une autre cause 2 ajusté sur l’âge et le sexe F Pessione, SFT 2007 5 Facteurs de variation Incidence cumulée de cancer (sauf lymphome) selon l’âge à la greffe (tous types de greffe) 20% 18% 60+ cumulative incidence 16% 5 ans 10 ans 15 ans 6.6 13.4 18.4 3.9 8.9 14 1.2 2.9 5.6 0.3 0.8 1.6 14% 12% 40-60 10% 8% 20-40 6% 4% 0-20 2% 0% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 years after transplantation F Pessione, SFT 2007 6 Facteurs de variation Incidence cumulée de cancer selon la période de greffe (tous types de greffe) cumulative incidence 4% 2000-2005 1995-1999 3% 2% 1% 0% 0 1 2 3 4 5 years after transplantation F Pessione, SFT 2007 7 Immunosuppresseurs et développement des cancers post transplantation •HHV8: Sarcome de Kaposi Réplication virale virus oncogènes •EBV: Lymphome •HCV, HBV: Hépatocarcinome •HPV: cancer du col, anus, spino Immunosuppression Diminution de la réponse immune anti-tumorale Effets propres des immunosuppresseurs sur le développement des tumeurs Prolifération et diffusion métastatique 8 Effets intrinsèques pro ou anti tumoraux des immunosuppresseurs ? •Effets indépendants de l’immunosuppression •Le plus souvent montrés in vitro •Modèles in vivo sur des souris SCID chez qui sont injectées des lignées tumorales •Effets à doses immunosuppressives ? Preuve du concept in vivo chez l’homme ? Concept d’immunosuppression « anti-tumorale » •Nouvelles drogues anti-tumorales ont-elles une activité immunosuppressive ? 9 Immunosuppresseurs favorisant les tumeurs Azathioprine Inhibiteurs de la calcineurine Ciclosporine Tacrolimus 10 Azathioprine et tumeurs Immunosuppression Incorporation ADN Blocage mitose 6 Thioguanine Lésions chromatine Fracture ADN Azathioprine Oxydation Thiol Modifications de la réparation de l’ADN UV Cancers Exposition soleil Spinocellulaires sur les zones exposées 11 Effet-dose de la ciclosporine sur l’incidence des cancers Dantal et al, Lancet 1998, 351. 623-628 12 Blocage de l’activation lymphocytaire: Blocage du signal 1 AEB 071 13 Halloran P et al NEJM 2004 Murine renal carcinoma in SCID-beige mice Horo M, Nature, 1999, 397: 530 14 Inhibiteurs de la calcineurine et néoplasie Calcineurin Inhibitors Walz et al., 1999 ↑ ↑ Hojo et al., 1999 Twentyman et al., 1999 IL-6 EBV-Induced B-Cell Growth ↓ ↑ TGF-β ↑ ↓ Koehl et al. 2004 Guba et al., 2002 Shihab et al., 2003 MDR DNA Repair Herman et al., 2001 ↑ VEGF Tumor InvasionMetastastis ↑ Angiogenesis ↓ ↑ ↑ ↑ Tumor Growth ↑ Tumor Incidence? 15 Guba et al. Transplantation 2004, 77:1777-1782 Corticoïdes et oncogénèse ? Apoptose des cellules lymphocytaire Lignées hématopoïétiques Dexaméthazone Fortes doses Traitement Lymphome Leucémies Myélome Corticoïdes Inhibition des métastases en diminuant la production de VEGF Traitement symptomatique Dans les tumeurs solides Inhibent l’apoptose dans les tumeurs solides Augmentation de la résistance des tumeurs Solides aux cytotoxiques: VP16, carboplatine, radiations ionisantes, cysplatine… Sur lignées cellulaires et les biopsies N Bansal, FASEB J, 5, 211-216, 1991 Augmentent la résistance au traitement en modifiant le transfert de drogues Rutz et al The Lancet,360, 1969-1970, 2002 16 Effets du MMF sur la prolifération de cellules tumorales in vitro Lignée de tumeur pancréatique Lignée de tumeur pulmonaire à petites cellules Stracke S, Transplant proceed,2006, 38: 766-770 17 Effet du MMF sur la liaison des cellules tumorales aux cellules endothéliales HT29: colon carcinoma Dang G:pancreatic carcinoma Caki:kidney carcinoma DU 145: prostate carcinoma Engl, G, BMC Cancer, 2005, 5:4 Engl, G, International journal of molecular medecine, 2005 18 Risque de cancers post transplantation: MMF versus pas de MMF R Robson, AJT 2005 19 20 MMF et cancer: résumé Blocage de la prolifération des lignées tumorales in vitro Inhibition de l’IMPDH2 des cellules tumorales Diminution de la synthèse de molécules d’adhésion Mycophénolate mofétil Effet inhibiteur de la croissance des tumeurs souris athymiques Induction de l’apoptose dans les cellules myélomateuses Diminution du risque de métastases Diminution possible de l’incidence des cancers post transplantation 21 Inhibiteurs de mTOR et cancers 22 Blocage de la prolifération lymphocytaire: Blocage du signal 3 AEB 071 Halloran P et al NEJM 2004 23 I11, IL2, IL3, IL4, IL6, IL7, IL12, IL15 FGFβ, IGF1, PDGF, TGFβ Growth factor receptor Cytokine receptor mTOR FKBP RAPA P70S6 kinase G1 S Cycle cellulaire 24 Effets des inhibiteurs de mTOR sur la prolifération tumorale in vitro Blocage de la prolifération cellulaire de lignées lymphoïdes B EBV+ Inhibition de la prolifération de lignées tumorales Stracke S, Transplant proceed,2006, 38: 766-770 Blocage du cycle cellulaire Majewski, PNAS, 2000 25 Effets des inhibiteurs de mTOR sur la prolifération tumorale in vivo Lignées B dans souris SCID Everolimus Cellules tumorales rénales dans souris SCID Sous cutanée Majewski, PNAS, 2000 Sous capsule rénale Luan et al Transplantation 2002 26 Inhibiteurs de mTOR et diffusion des métastases: in vitro Modification phénotypique des cellules tumorales rénales: Invasif vers non invasif Up regulation de la E cadherine 27 Luan et al, Transplantation 2002, 73(10):1565-1572 Effets des inhibiteurs de mTOR sur la diffusion des métastases in vivo Cellules tumorales rénales injectées en IV dans une souris BalbC Luan et al, Transplantation 2002, 73(10):1565-1572 28 rapamycin FKBP12 Inhibition de angiogenèse mTOR raptor P c-Myc STAT3 P downstream p70S6K glucose use genes transcription HIF1α HIF1α VEGF P cell proliferation tumor signaling to other cells angiogenesis immune system Koehl et al, Transplantation Reviews 2005 19:20-31 29 Effet des inhibiteurs de mTOR sur angiogenese: effet sur la production du VEGF Dorsal skin fold chambers after implantation of CT-26 cells into BALB/c mice High magnification tumour d11 d11 ctrl: normal interconnected small tumour vessels Rapa treated: blunt ends, few connections, abrupt change in diameter CsA treated: well developed vessels in tumour Guba et al, Nature Medicine 2002, 8:128-135 30 Les inhibiteurs de mTOR augmentent l’apoptose dans les lignées tumorales et celle induite par la dexaméthazone et le cisplatine Induction de apoptose dans des Lignées lymphoides B EBV + Shi,cancer reseach, 1995, 55:1982-1988 Majewski, PNAS, 2000 31 Reported Effects of Rapamycin on CancerTransplantation IL-2 VEGF Cell Membrane ↑ Metastasis E-cadherin PTEN PI3K Tumor Cell Tumor Cell E-cadherin Tumor Cell Tumor Cell Luan et al., 2002 Akt ↓ mTOR p70 S6K Nourse et al., 1994 Rapamycin ↑ p27kip1 ↓ Cell Proliferation Nepomuceno et al., 2003 Hypoxia Lymphocytes Endothelial Cells ↓ Tumor Cells Guba et al., 2002 Angiogenesis IL-10 ↓ Transplant Rejection ↓ Jak/STATs Cyclins lymphoma ? ↓ Tumor Cell ↓ ↓ ↓ Tumor Growth ↓ G0 M ↓ M Cell Cycle G2 G1 S Guba et al. Transplantation 2004, 77:1777-1782 32 Applications chez l’homme: Inhibiteurs de mTOR et cancers post transplantation 33 Incidence des cancers à deux ans chez les patients transplantés rénaux sous sirolimus SRL-Based Therapy Number of patients SRL + CsA Withdrawal CsA SRL Placebo AZA SRL (2mg/d) SRL (5mg/d) CsA + SRL SRL 80 81 130 161 511 493 215 215 46.0 45.6 45.3 45.9 45.5 44.6 Mean age (yr) PTLD/Lymphoma (%) SRL in Combination with CsA 0 0 0.8 0.6 1.2 2.0 1.4 0.5 Skin Cancer (%) 1.3 0 6.9 4.3 2.0a 2.8b 5.1 2.3 Other malignancies (%) 3.8 0 0.8 0.6 1.8 1.6 3.3 1.4 Total malignancies (%) 5.0 0 8.5 5.5 5.0 6.4 9.8 4.2c AZA, azathioprine; CsA, cyclosporine; PTLD, post-transplant lymphoproliferative disease; SRL, sirolimus. ap < 0.01 vs. placebo; bp < 0.05 vs. placebo; cp < 0.05 vs. continuous CsA + SRL. Mathew et al. Clin Transplant 2004, 18:446-449 34 Stallone et al. N Engl J Med. 2005, 352:1317-1323 35 Conversion au sirolimus pour sarcome de Kaposi Campistol et al, Transplantation 2004, 77(5):760-762 36 Sirolimus chez des patients transplantés rénaux avec un sarcome de Kaposi 15 patients Sarcome de Kaposi sarcoma sous triple immunosuppression contenant de la ciclosporine Remplacement de ciclosporine et Cellcept pour le sirolimus 100% lésions ont disparu en 3 mois Stallone et al NEJM 2005 Campistol J, Transplantation, 2006 37 Efficacité partielle et transitoire du sirolimus dans les sarcomes de Kaposi sévères C Lebbé. AJT 2006 38 Feb 2006, 17(2): 581-589 39 Efficacité du sirolimus sur les cancers post transplantation Sirolimus + CsA + Steroids > 5 ng/mL 150-400 ng/mL N=525 Discontinued Before randomization n=95 Patients with a history of malignancy within 5 years before transplantation, other than adequately treated BCC or SCC, were excluded. CsA 3 months + 2 weeks Sirolimus (> 5 ng/mL) CsA (50-150 ng/mL) Steroids Johnson et al. Transplantation 2001, 72:777-786 Stopped (25% per week) Sirolimus (20-30 ng/mL ≤ 1 yr) (15-25 ng/mL > 1 yr) Steroids 40 Apparition retardée des cancers de la peau sous sirolimus base therapy ITT (K-M Plot) On-therapy (K-M Plot) 12 12 Log-Rank Test, p = 0.055 10 SRL-CsA-ST 8 8 6 4 10 Randomization SRL-ST 6 4 2 2 0 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Months Median time to 1st skin carcinoma SRL-CsA-ST 402 days SRL-ST 1249 days p-Value 0.021 Campistol et al JASN 2006, 17:581-589 B First Skin Cancer (% Patients) First Skin Cancer (% Patients) A 12 12 Log-Rank Test, p = 0.459 SRL-CsA-ST 10 8 10 8 6 6 Randomization 4 4 SRL-ST 2 2 0 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Months Median time to 1st skin carcinoma SRL-CsA-ST 491 days SRL-ST 1126 days p-Value 0.007 41 Diminution significative de l’incidence des cancers de la peau On-therapy ITT A B 120 Relative Risk = 0.343 (p < 0.001) 100 100 SRL-CsA-ST 80 60 80 60 Randomization 40 40 SRL-ST 20 20 0 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Months Campistol et al JASN 2006, 17:581-589 120 Skin Cancers (Events) Skin Cancers (Events) 120 Relative Risk = 0.346 (p < 0.001) 100 120 SRL-CsA-ST 100 80 80 60 60 Randomization 40 SRL-ST 20 40 20 0 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Months 42 Cancers non cutanés On-therapy Protocol Extension to 60 Months First Non-skin Carcinoma (% Patients) 12 Amendment to Discontinue SRL-CsA-ST Patients 12 *Log-Rank Test, p = 0.094 10 SRL-CsA-ST 10 8 8 6 6 Randomization 4 4 SRL-ST 2 2 0 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 *SRL-CsA-ST vs SRL-ST Months Campistol et al JASN 2006, 17:581-589 C Protocol Extension to 60 Months 12 First Non-skin Carcinoma (% Patients) A ITT Amendment to Discontinue SRL-CsA-ST Patients *Log-Rank Test, p = 0.032 10 12 10 SRL-CsA-ST 8 8 6 6 Randomization 4 4 SRL-ST 2 2 0 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 *SRL-CsA-ST vs SRL-ST Months 43 Etude Convert : SRL Conversion vs CNI Continuation Prerandomization: • Corticosteroids • MMF or AZA • CsA or Tacrolimus Screening 2:1 Randomization SRL Conversion n=555 CNI Continuation n=275 • Day 1: Stop CNI; SRL, 12-20 mg x1 • Day 2: SRL 4-8 mg/day • Days 5-7: Adjust to 8-20 ng/mL [HPLC] • MMF or AZA: Continue or stop • Continue corticosteroids •Continue CsA or tacrolimus (can switch CsA ⇔ tacro) •MMF or AZA: Continue or stop •Continue corticosteroids Routine follow-up per protocol Schena et al ESOT 2005 44 Rate % Diminution significative de l’incidence des cancers après conversion au sirolimus 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Schena et al ESOT 2005 P=0.004 5.1 P=0.019 P=0.006 3.3 P=1.000 1.4 0.9 Total Skin 0.4 0 PTLD 2.2 SRL CNI 0.2 All others 45 Effets combinés du MMF et de l’everolimus sur la prolifération des cellules tumorales in vitro Small cell lung cancer cell line Pancreatic tumor cell line Stracke S, Transplant Proceed,2006, 38: 766-770 46 47 Cancer development and immunosuppressive drugs HCV (HCC) DNA Repair HPV (Skin cancer) mTORi CsA EBV (PTLD) Infection mTORi All immunosuppressive drugs Tumor Cell Growth CsA mTORi CsA Immune System + Angiogenesis + Metastasis CsA MMF IS mTORi MMF Cancer mTORi MMF From: Geissler and Schlitt Curr Opin Transplantation Dec, 2004 Malignancy (Tx Recipients) Cancer-Free 48 Conclusion: vers une immunosuppression anti-tumorale Risque de cancer augmenté CNI CNI Azathioprine Azathioprine CNI MMF Risque de cancer diminué Corticoïdes MMF Inhibiteurs de mTOR CNI MMF Inhibiteurs mTOR Corticoïdes MMF Inhibiteurs mTOR 49 Questions Faut il remplacer systématiquement l’azathioprine par le MMF pour diminuer le risque de cancer ? Faut il introduire systématiquement un inhibiteur de mTOR après la greffe pour réduire le risque de cancer ? Quelle prévention secondaire en cas de cancer post transplantation ? Quelle immunosuppression pour un patient ayant des antécédents de cancer avant la greffe ? Rôle de la détermination du risque de cancer avant greffe dans le choix de l’immunosuppression ? Utilisation systématique des inhibiteurs de mTOR en traitement adjuvant de la chimiothérapie dans le traitement des cancers post transplantation ? 50 51
