Intitulé de la thèse - Université de Rennes 1

N° d'ordre :
ANNÉE 2016
THÈSE D'EXERCICE / UNIVERSITÉ DE RENNES 1
FACULTÉ DE PHARMACIE
sous le sceau de l’Université Européenne de Bretagne
THÈSE EN VUE DU
DIPLÔME D'ÉTAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
présentée par
Marion Quiniou
née le 3 janvier 1990 à Morlaix
Intitulé de la thèse :
Thèse soutenue à Rennes
le 18 mars 2016
devant le jury composé de :
Intérêt des audits de pratique
professionnelle dans
l'amélioration du réseau villehôpital ; exemple de patient
recevant de la clozapine
Michèle DAVID
Maître de conférence, Faculté des Sciences
Pharmaceutiques et Biologiques de Rennes / président
Gurvan HELARY
Docteur en Pharmacie, Pharmacie Kerangal / Juge
Jean-Marie BATAIL
Psychiatre, Centre Hospitalier Guillaume Régnier /
Juge
Bastien LANGREE
Docteur en Pharmacie, Centre Hospitalier Guillaume
Régnier / directeur de thèse
2
Année 2015-2016
Liste des enseignants-chercheurs de la Faculté des Sciences
Pharmaceutiques et Biologiques de Rennes
Professeurs
Professeurs associés
3
Professeur émérite
Maîtres de conférences
4
Assistant hospitalo-universitaire (AHU)
Attachés temporaires d'enseignement et de recherche (ATER)
5
Remerciements
A Madame David, pour avoir accepté la présidence de ce jury, pour votre gentillesse et votre
disponibilité tout au long de ces études.
A Bastien Langrée, pour m'avoir proposé ce sujet sur lequel j'ai tout de suite adhéré, pour ta
disponibilité et tes connaissances du sujet, merci de m'avoir guidée tout au long de cette thèse.
A Jean-Marie Batail, pour avoir accepté de faire partie de ce jury.
A Gurvan Hélary, mon soldat de l'ombre, un grand merci pour tout ce que tu m'as appris et apporté,
pour ton aide, ton soutien, et tes idées pertinentes. A François Tran, pour m'avoir fait confiance et
m'avoir appris à être autonome. A Monsieur Philippe, pour son aide et son expérience. A toute
l'équipe de la pharmacie Kerangal, pour votre bonne humeur, merci de m'avoir aussi bien accueillie.
Aux pharmaciens et aux préparateurs avec lesquels j'ai pu travailler au cours de mes études, merci
de m'avoir fait découvrir et apprendre le métier de pharmacien d'officine.
A mes petites cocottes minutes, à tous ces moments passés ensembles pendant ces années, aux
souvenirs inoubliables et à ceux à venir, merci d'avoir toujours été là, je n'aurais pas pu rêver mieux
que vous.
A mes parents, pour votre soutien permanent et votre amour inconditionnel, merci de toujours être
là.
A mon frère, pour avoir supporté la sœur ingrate que j'ai été, à ne jamais vouloir te faire de bisous.
Promis, ce temps est désormais révolu.
A toute ma famille, à Paul Assicot, pour l'intérêt porté à mes études et cette thèse en particulier.
A mamiline fleur et grand-père confiture, à toutes ces parties de boggle, cueillette de mûres, et
baignade cale de Quelern.
A Antoine, parce que Woody Woodpecker a fait craquer Cruella, pour ton amour, merci d'être là, et
de supporter la pissouse que je suis.
A mamie et daddy, vous me manquez énormément, j'aurais tellement aimé que vous soyez là. Une
pensée particulière pour mon grand-père, Michel Assicot, neuro-psychiatre, qui a certainement dû
m'inspirer et qui je l'espère est fier de moi en ce moment.
6
Table des matières
Liste des enseignants-chercheurs de la Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques de
Rennes..................................................................................................................................................2
Remerciements.....................................................................................................................................5
Index des tableaux................................................................................................................................7
Index des illustrations...........................................................................................................................7
I- Introduction.......................................................................................................................................8
II- Schizophrénie................................................................................................................................10
1 - La maladie (1) (2) (3)..............................................................................................................10
2 - Etiologie..................................................................................................................................11
2-1 - Dysfonctionnement des neurotransmetteurs (6)............................................................12
2-2 Les facteurs génétiques (9) (2).........................................................................................15
2-3 Les facteurs environnementaux (3)..................................................................................17
2-4 Le stress oxydant..............................................................................................................17
2-5 Hypothèse neurodéveloppementale et neurodégénérative (11)........................................18
3- Traitements actuels...................................................................................................................19
3-1 Les antipsychotiques (12) (2)...........................................................................................19
3-2 Autres traitements (1,12) (3)............................................................................................24
4 - Schizophrénie résistante (16)..................................................................................................25
4-1 Critères schizophrénie résistante......................................................................................25
4-2 Stratégie thérapeutique dans la schizophrénie résistante (17,18,24)................................31
III- Clozapine......................................................................................................................................37
1- Historique (23).........................................................................................................................37
2- Pharmacologie..........................................................................................................................38
2-1 Structure...........................................................................................................................38
2-2 Pharmacocinétique...........................................................................................................39
2-4 Interactions médicamenteuses..........................................................................................39
3- Prescription..............................................................................................................................42
3-1 Indications (14)................................................................................................................42
3-2 Posologie (38)..................................................................................................................42
4- Efficacité..................................................................................................................................44
5- Effets indésirables....................................................................................................................45
5-1 Agranulocytose.................................................................................................................45
5-2 Myocardite.......................................................................................................................46
5-3 Syndrome malin des neuroleptiques................................................................................47
5-4 Troubles métaboliques.....................................................................................................47
5-5 Autres effets indésirables.................................................................................................48
6- Contre-indications (38)............................................................................................................49
7- Grossesse (62)..........................................................................................................................50
8- Modalités de surveillance, de prescription et de dispensation (38,63).....................................50
IV – Audit de pratique professionnelle dans les pharmacies d'officine pour le suivi des patients
recevant de la clozapine......................................................................................................................52
1 - Objectif principal....................................................................................................................52
2 - Objectifs secondaires..............................................................................................................52
3 - Loi HPST et nouvelles missions du pharmacien.....................................................................52
7
4 – Population et méthodes...........................................................................................................53
V – Discussion....................................................................................................................................82
1 – Difficultés...............................................................................................................................82
2 – Propositions............................................................................................................................83
Conclusion..........................................................................................................................................87
Annexe 1 : Echelle Brief Pchiatric Rating Scale “18” (BPRS)..........................................................89
Annexe 2 : Echelle Clinical Global Impression ...............................................................................95
Annexe 3 : Courrier adressé aux pharmaciens et préparateurs dans le cadre de l'audit.....................96
Annexe 4 : Questionnaire de connaissance sur la clozapine..............................................................97
Annexe 5 : Grille d'audit de pratique..................................................................................................98
Bibliographie..........…...........…………................................…........………....…....……………...100
Index des tableaux
Tableau 1: Tableau répertoriant les différentes molécules disponibles sur le marché en France.......21
Tableau 2: Les 6 niveaux de réponse de May et Dencker (64)...........................................................28
Tableau 3: Les 7 niveaux de réponse de Brenner et Dencker.............................................................31
Tableau 4: Liste des interactions les plus fréquentes avec la clozapine.............................................42
Tableau 5: Incidences des neutropénies sévères classées par molécules............................................47
Tableau 6: Conduite à tenir en fonction des résultats de la formule leucocytaire..............................52
Tableau 7: Réponses obtenues à l'audit de pratique...........................................................................55
Index des illustrations
Illustration 1: Communication entre deux neurones via les neurotransmetteurs au niveau d'une
synapse chimique................................................................................................................................12
Illustration 2: Les quatres voies dopaminergiques dans le système nerveux central.........................22
Illustration 3: Structure chimique de la clozapine..............................................................................39
Illustration 4: Proposition d'un arbre décisionnel...............................................................................86
8
I- Introduction
La schizophrénie touche en France environ 635 000 personnes, soit environ 1 % de la population
française. Cela démontre l’enjeu de santé publique qu’est sa prise en charge, puisque cette maladie
engendre de graves troubles psychiques et comportementaux la classant comme invalidante.
D’un point de vue pharmacologique, la schizophrénie prend racine au niveau de neurotransmetteurs,
mettant en évidence un problème d’équilibre entre eux. La réponse thérapeutique est alors
constituée par des médicaments jouant sur ces neurotransmetteurs.
Il n’est déjà pas aisé de faire adhérer un patient à un traitement quel qu’il soit et ce quelque soit la
pathologie traitée. Ceci est d’autant plus vrai et problématique chez le patient schizophrène qui
subit en plus toutes les facettes de sa maladie. D'autre part, le traitement en lui même nécessite une
attention particulière puisque les médicaments utilisés provoquent de nombreux effets indésirables
plus ou moins importants. L'un d'eux particulièrement, implique un suivi régulier faisant intervenir
à la fois médecin, pharmacien et biologiste pour la mise en place et la dispensation du médicament :
la clozapine.
Nous avons trouvé intéressant le lien entre pharmacien et médecin au service du patient. C’est
d’autant plus vrai que les futures missions du pharmacien vont évoluer en ce sens et dans tous les
domaines. C’est donc dans ce cadre que s’inscrit ce mémoire de thèse, plus précisément la relation
ville-hôpital pour prendre en charge de façon optimale le patient schizophrène traité par clozapine.
Nous nous sommes attachés à mettre en évidence l'apport d'une relation étroite entre les
professionnels de ville et de l'hôpital dans l'amélioration des pratiques et du suivi.
Pour cela, nous avons réalisé une étude sur plusieurs équipes officinales au sujet de la clozapine, à
travers l'élaboration d'une grille d’audit et d'un questionnaire de connaissances.
Dans cette thèse, nous commencerons tout d'abord par faire un rappel sur ce qu'est la schizophrénie,
son étiologie, ainsi que sur sa prise en charge actuelle.
9
Dans un deuxième temps, nous allons nous intéresser plus particulièrement à la clozapine, à sa
pharmacologie, son efficacité, et aux mesures à respecter en terme de sécurité liée au traitement.
Enfin, nous vous présenterons l'étude que nous avons menée auprès des pharmaciens et
préparateurs, et l'analyse qui en découle. Nous verrons le rôle important que le pharmacien
d'officine doit jouer au côté des patients traités par clozapine, et quelles mesures peuvent être prises
pour améliorer le suivi et l'accompagnement.
10
II- Schizophrénie
1 - La maladie (1) (2) (3)
La schizophrénie, (du grec schizo, « séparé », et phrenos, « esprit ») est une maladie mentale
chronique grave, appartenant au groupe des psychoses. Elle se déclare le plus souvent à la fin de
l'adolescence ou au début de l'âge adulte. Elle se caractérise notamment par une altération profonde
de la pensée, de la perception, ainsi que par des émotions et sentiments inappropriés. Ces troubles
entraînent une importante perturbation du fonctionnement social et professionnel, ainsi que de la
qualité de vie. La schizophrénie suit une alternance d'épisodes aigus et de phases de rémission. Les
présentations cliniques sont variées, associant trois critères distinctifs : des symptômes positifs et
négatifs associés à des troubles cognitifs.
La fréquence de la schizophrénie est identique pour les hommes et les femmes (4). La prévalence
ponctuelle de la schizophrénie est de 0,4 %, selon une étude sur la Charge Mondiale de Morbidité
(CMM). Le calcul de la CMM permet de rendre compte de la chronicité des troubles et des
incapacités qu’ils engendrent. En france (5), 1 % de la population est atteinte de schizophrénie, soit
environ 635000 personnes. Selon l'OMS (Organisation Mondial de la Santé), la schizophrénie a été
placée au troisième rang des maladies invalidantes pour la population générale, avant la paraplégie
et la cécité. La schizophrénie représente par ailleurs un coût important pour la société. En 1991 aux
USA, le coût direct de la schizophrénie a été chiffré à 19 milliards de dollars, et la perte de
productivité à 46 milliards de dollars.
Symptômes positifs :
Les épisodes aigus peuvent associer des idées délirantes (sentiment d'être dieu, idées de
persécution) ou des hallucinations pouvant toucher les cinq sens. Ces dernières sont majoritairement
auditives, comme des voix chuchotant à l'oreille. Au niveau de l'odorat, le sentiment de respirer
constamment une odeur d'excréments peut être éprouvé. Des sensations de fourmillements sous la
peau, de brûlures, de caresses sexuelles peuvent également être ressenties.
11
Symptômes négatifs :
Lors d'épisodes aigus peuvent également survenir des symptômes déficitaires, se traduisant par une
mise en retrait par rapport à la famille et la société. On parle « d'émoussement » de l'émotivité, de la
communication, le patient présente une attitude négativiste, immobile, un manque de volonté, un
apragmatisme (incapacité à réaliser les actes les plus courants), un repli sur soi pouvant associer
claustration (enfermement volontaire pathologique) et clinophilie (quête permanente de la position
allongée).
Ces troubles négatifs peuvent parfois amener le patient au suicide (4). En effet, 10 % des patients se
donnent la mort, et 30 % font au moins une tentative de suicide au cours de leur vie. Au niveau
mondial, la durée de vie des personnes atteintes est réduite de 10 ans en moyenne.
Troubles cognitifs :
Des troubles du comportement sont également observés, notamment par la présence d'une
désorganisation de la pensée, d'un discours incohérent et d'une altération de la capacité à
comprendre et traiter les informations. La dépression et l'anxiété sont aussi souvent associées à la
schizophrénie.
Le patient présente par ailleurs un défaut d'insight, c'est à dire une incapacité à prendre conscience
de sa maladie et à participer à sa prise en charge, d'où la difficulté du patient à suivre son traitement.
Les patients pris en charge de façon précoce peuvent bénéficier d'une évolution favorable de leur
maladie, voire une rémission totale.
2 - Etiologie
Les causes exactes de la schizophrénie ne sont pas connues et semblent multiples. Les recherches
suggèrent
une
combinaison
de
facteurs
physiques,
génétiques,
psychologiques
et
environnementaux. L'expression clinique de la maladie serait donc due à l'ensemble de ces facteurs.
12
2.1 - Dysfonctionnement des neurotransmetteurs (6)
Les neurotransmetteurs sont des substances qui permettent aux cellules du cerveau de communiquer
entre elles. Le fonctionnement cérébral nécessite différents neurotransmetteurs, et ceux impliqués
dans la schizophrénie impliqueraient la dopamine, la sérotonine, le glutamate, la noradrénaline,
l'acide gamma-amino-butyrique et les neuropeptides.
Illustration 1: Communication entre deux neurones
via les neurotransmetteurs au niveau d'une
synapse chimique
Système dopaminergique (7)
La dopamine est synthétisée à partir de la tyrosine au niveau des neurones dopaminergiques.
Il existe des sous-types de récepteurs, au nombre de cinq, classés en deux catégories : la première
comprenant les récepteurs D1 et D5, la seconde comprenant les D2, D3 et D4.
L'hypothèse dopaminergique est née de l'observation d'une variation des métabolites de la dopamine
du cerveau suite à une administration de neuroleptique et, plus tard, d'amphétamines.
13
En effet, les neuroleptiques sont des antagonistes des récepteurs de type D2, ce qui laisserait
supposer au départ que les symptômes de la schizophrénie résulteraient d'une hyperactivité
dopaminergique. Cette hyperactivité est retrouvée au niveau du système mésolimbique.
Cette hypothèse d'une simple hyperactivité est contestée dans plusieurs études, dont les recherches
n'ont pas toujours rapporté de différence de densité des récepteurs D2 entre sujets ayant été traités
par neuroleptiques et sujets jamais traités. (6)
Un test dynamique à l'amphétamine a permis d'observer l'aggravation voire l'induction d'états
psychotiques. Cet agoniste dopaminergique inhibe en effet la recapture neuronale de la dopamine et
accroît sa libération d'autre part (6).
Ces résultats divergents reflètent la probable diversité des étiologies. On parle d'ailleurs maintenant
plus de syndrome schizophrénique que de schizophrénie.
Système sérotoninergique (7)
La sérotonine (5-HT) est synthétisée à partir du triptophane au niveau des neurones ou cellules
entérochromaffines. Elle est peu présente au niveau du cerveau mais y joue néanmoins un rôle
essentiel.
Il existe sept types de récepteurs de la sérotonine, de 5-HT1 à 5-HT7, ainsi que de plusieurs soustypes amenant au total 14 récepteurs.
L'hypothèse est qu'un hyperfonctionnement sérotoninergique pourrait être à l'origine des
symptômes positifs de la schizophrénie, de même qu'un hypofonctionnement serait lié aux
symptômes négatifs.
Certains neuroleptiques possèdent un profil d'antagonisme 5-HT2, corrélé à un antagonisme
14
dopaminergique. C'est cette dualité pharmacologique, retrouvée pour les antipsychotiques
atypiques, qui a entraîné un intérêt pour l'étude des perturbations sérotoninergiques dans la
schizophrénie. En effet, le ratio 5-HT2/D2, en faveur d'un antagonisme 5-HT2 entraînerait une
meilleure modulation dopaminergique, en diminuant le taux d'occupation des récepteurs D2. Cela
permettrait de diminuer les symptômes extra-pyramidaux liés à l'antagonisme D2.
Cependant, il n'a pas été retrouvé d'efficacité antipsychotique lors de l'administration d'antagonistes
5-HT2 purs. Cet antagonisme spécifique n'est donc pas suffisant pour expliquer l'effet
antipsychotique, de même qu'on ne peut distinguer si ces perturbations sérotoninergiques peuvent
être dues au dysfonctionnement dopaminergique, ces deux systèmes étant étroitement liés entre eux.
Système glutamatergique (6)(8)
Dans le cerveau, le glutamate est un neurotransmetteur excitateur jouant un rôle important, mais
c'est aussi un facteur clé du développement et de la survie des neurones. Il intervient également lors
de l'apprentissage et de la mémorisation. Le glutamate agit via l'intermédiaire de récepteurs, les Nméthyl-D-Aspartate (NMDA). Il existe un rétrocontrôle négatif par ces récepteurs de l'activité des
neurones glutamatergiques dans le cerveau. Un dysfonctionnement dans le rétrocontrôle peut
entrainer la destruction par apoptose de ces neurones, produits alors en trop grande quantité. Un
antagonisme des récepteurs NMDA est en effet lié à une hyperactivité des neurones
glutamatergiques.
Il pourrait aussi exister un hypofonctionnement de la transmission glutamatergique dans la
schizophrénie, qui serait lié à un antagonisme des récepteurs NMDA. Ceux-ci, ainsi que les autres
récepteurs glutamatergiques, interagissent avec les autres systèmes de neurotransmission, dont le
système dopaminergique. Ces récepteurs seraient ainsi liés à une modulation de l'activité du
système dopaminergique, à l'origine d'une perturbation de la libération de dopamine provoquant
notamment les symptômes négatifs.
Système noradrénergique (6)
15
Un dysfonctionnement noradrénergique serait aussi impliqué dans la schizophrénie, potentiellement
lié à une interaction avec le système dopaminergique.
Système GABAergique (6)
D'autres hypothèses restent par ailleurs en suspens, à l'image du système GABAergique où
résiderait un hypofonctionnement, et de l'histamine dont l'activité serait augmentée, mais les divers
résultats ne sont pas concordants.
Neuropeptides (6)
Certains neuropeptides intéragiraient avec les voies dopaminergiques, tels que la neurotensine, la
cholécystokinine et la somatostatine. Leurs concentrations seraient modifiées en cas de
schizophrénie, comme la somatostatine dont le taux élevé serait corrélé avec une symptomatologie
positive, et la neurotensine qui aurait un rôle dans la physiopathologie de la schizophrénie.
D'autres substances présentent également un intérêt pour les recherches, comme les neurotrophines,
dont le rôle est essentiel dans la différenciation des neurones au cours du développement. Les
hypothèses d'une déficience immunitaire ainsi que d'une infection virale contractée pendant la
grossesse par des mères dont les enfants sont par la suite devenus schizophrènes, ont aussi été
soulevées. Celles-ci ne sont pas spécifiquement avérées et restent sujettes à controverse.
On peut donc voir que les mécanismes pharmacologiques impliqués dans la schizophrénie ne sont
pas tous connus, des recherches plus poussées sur le sujet seraient nécessaires.
2-2 Les facteurs génétiques (9) (2)
La schizophrénie est associée à une susceptibilité génétique. Plusieurs gènes seraient impliqués et
leurs différentes combinaisons seraient à l'origine d'une plus forte vulnérabilité à développer la
16
maladie.
Plusieurs études attestent d'une étiologie familiale de la schizophrénie. En effet, chez les enfants
(biologiques et adoptés) de parents schizophrènes et les frères et sœurs, le risque de présenter la
maladie est environ supérieur à dix fois celui de la population générale.
Afin de mieux distinguer la composante génétique et environnementale, des études de jumeaux se
sont avérées significatives. Cependant, le risque n'étant pas de 100% entre jumeaux monozygotes,
les facteurs environnementaux sont également bien impliqués dans le développement de la maladie.
Des anomalies chromosomiques ont été retrouvées et se manifestent par une augmentation de la
fréquence de la schizophrénie.
En effet, l'existence d'une translocation 1q42 a été retrouvée chez une famille dont plusieurs
membres étaient atteints. Les gènes DISC 1 (en lien avec le développement de la matière grise) et
DISC 2 situés sur le chromosome 1 sont impliqués.
Par ailleurs il existe également une anomalie au niveau du chromosome 22. Une délétion de la
région 22q11 est corrélée avec la maladie. Ceci résulte d'études sur le syndrome de Di George
(syndrome polymalformatif avec retard mental) et le développement d'une schizophrénie.
Deux gènes sont ici impliqués :
– Une délétion du gène PRODH entraîne une hyperprolinémie liée à l'expression
phénotypique.
– Le gène COMT, qui code l'enzyme de dégradation des catécholamines, dont la dopamine.
Au vu de l'hypothèse dopaminergique développée ci-dessus, ce gène semble
particulièrement intéressant.
D'autre part, des exemples d'endophénotypes ont été décrits. Ce sont des marqueurs de vulnérabilité
précoces et stables. C'est un terme utilisé pour décrire plus simplement le lien entre les symptômes
17
cliniques, au sein d'un phénotype, et une cause génétique claire.
Parmi eux nous pouvons citer l'observation des anomalies de la poursuite oculaire, qui seraient liées
au chromosome 6.
De même, les troubles de l'attention soutenue peuvent être quantifiés par la réalisation d'un test,
dont les résultats sur les patients schizophrénes paraissent significatifs.
Enfin, les perturbations de l'inhibition de l'onde P50 des potentiels évoqués auditifs ont été étudiées.
Cela permet d'évaluer les capacités de filtrage sensoriel des patients, lors de stimulations auditives
répétées. Ces perturbations seraient liées au récepteur nicotinique.
2-3 Les facteurs environnementaux (3)
Des facteurs neurodéveloppementaux pourraient avoir pour conséquence l'apparition de la
schizophrénie. De fait, un problème au cours du développement foetal ou une complication à
l'accouchement (petit poids, prématuré, manque d'oxygène), pourraient avoir comme conséquence
une perturbation de la maturation du système nerveux.
D'autres facteurs environnementaux pourraient augmenter le risque de survenue de la
schizophrénie, et seraient plutôt considérés comme des éléments déclencheurs chez des gens
prédisposés. On parle ainsi d'un modèle de « susceptibilité/exposition ». On peut ainsi noter que les
événements stressant de la vie (deuil, divorce, agression/abus...) peuvent déclencher le
développement de la pathologie. De même, la consommation de drogues et de substances
psychogènes (cannabis, cocaïne, LSD, amphétamines), et notamment son usage régulier avant 18
ans, double le risque de développer la maladie vers l'âge de 26 ans. Par ailleurs, la vie en milieu
urbain a déjà été mise en avant comme facteurs d'augmentation du risque.
2-4 Le stress oxydant
L'organisme produit en permanence des radicaux libres responsables de la formation d'espèces
18
réactives de l'oxygène, à l'origine du vieillissement et de la mort cellulaire. Afin de palier à cette
agression, le corps produit des anti-oxydants qui vont neutraliser ces radicaux et ainsi empêcher la
dégradation cellulaire. On parle de stress oxydant lorsque ce système de régulation est dépassé.
Chez les schizophrènes, il semblerait que les défenses anti-oxydantes soient altérées, et que la
production de radicaux libres soit dans le même temps augmentée (10). Des études précliniques
récentes montrent que le stress oxydant affecte préférentiellement les interneurones parvalbuminpositive interneurones, connus par ailleurs comme étant associés aux altérations neuronales
pathologiques chez les schizophrènes (11).
2-5 Hypothèse neurodéveloppementale et neurodégénérative (12)
L'hypothèse neurodéveloppementale selon laquelle un dysfonctionnement apparaîtrait au cours du
développement du cerveau, lors de la grossesse, est appelée « précoce ». En effet, des observations
ont permis la mise en évidence de certaines anomalies chez de jeunes enfants, telles que des
troubles de coordination motrice, marche tardive ou encore difficultés dans l'apprentissage du
langage. Au niveau relationnel et communication, certains enfants ont déjà une tendance à
l'isolement et à jouer seuls. Par ailleurs, des anomalies cranofaciales peuvent être retrouvées telle
qu'une réduction du périmètre crânien.
En parallèle, l'observation chez des animaux adultes de lésions induites durant la période néonatale
a permis de détecter des perturbations cognitives semblables à la schizophrénie, pouvant être
améliorées par les neuroleptiques. De plus, il a été observé chez des souris une modification
structurale des cellules neuronales, telles qu'observées chez les schizophrènes.
Une hypothèse neurodéveloppementale, dite « tardive », est aussi décrite pour évoquer l'apparition
de la schizophrénie à l'adolescence. Ici, ce sont les perturbations du processus de myélinisation qui
en serait à l'origine. De même, l'élimination des connexions synaptiques, processus ordinaire au
cours de l'adolescence, serait excessive chez les sujets schizophrènes.
19
Enfin, une hypothèse neurodégénérative est décrite pour évoquer une possible origine de la maladie.
Dans la schizophrénie, c'est la baisse du nombre de cellules gliales qui expliquerait ce phénomène.
En effet, les cellules gliales jouent un rôle important dans la régulation du système glutamatergique,
en diminuant le taux de glutamate extracellulaire, potentiellement neurotoxique. Ainsi la diminution
des cellules gliales favoriserait un dysfonctionnement de ce système, rendant certains neurones plus
vulnérables à d'éventuels facteurs toxiques. D'autre part, la destruction neuronale peut être
provoquée par d'autres phénomènes, notamment l'apoptose cellulaire. La diminution dans la
schizophrénie du taux de protéines neuroprotectrices Bcl-2, à l'origine de l'inhibition de l'apoptose,
entraînerait alors une vulnérabilité plus importante du cerveau à l'apoptose (8).
On voit que le syndrome schizophrénique est le résultat de processus complexes : génétiques et
environnementaux. La perspective ouverte, grâce au séquençage du génome humain, d'une
meilleure connaissance de la régulation et de l'expression de nos gènes nous apportera sûrement à
l'avenir de nouvelles connaissances sur cette maladie.
3- Traitements actuels
La schizophrénie requiert un traitement au long cours, afin d'éviter les rechutes. Lors d'un premier
épisode, le traitement sera maintenu au moins deux ans après résolution des symptômes. Un arrêt
progressif pourra alors être mis en place. En cas de récidives ou d'épisodes antérieurs, le traitement
sera maintenu au moins cinq ans.
Les causes exactes de la maladie n'étant pas connues, le traitement est essentiellement
symptomatique. Les antipsychotiques constituent le traitement pharmacologique de référence de la
schizophrénie. On peut les répartir en deux catégories : les neuroleptiques typiques et les
antipsychotiques atypiques. Ils visent principalement à améliorer la qualité de vie des patients, et
leur action permet de réduire l'agitation, les hallucinations, les délires et la confusion.
D'autres classes thérapeutiques peuvent être utilisées pour traiter les symptômes résiduels :
anxiolytiques, antidépresseurs, thymorégulateurs.
20
3-1 Les antipsychotiques (13) (2)
La difficulté principale est de faire adhérer les patients à leur traitement sur le long terme. En effet,
certains patients étant dans le déni de leur maladie, ils ne voient pas toujours l'intérêt de se soigner.
De plus, les nombreux effets indésirables des antipsychotiques (essentiellement métaboliques) et
des neuroleptiques (principalement neurologiques) rendent les traitements difficiles à supporter.
L'arrivée d'une nouvelle génération d'antipsychotiques, dits « atypiques », a permis de diminuer les
effets indésirables neurologiques et ainsi d'améliorer l'observance du traitement.
Il peut également être utile d'avoir recours aux antipsychotiques injectables, de longue durée
d'action, pour les patients non observants. Les patients bien observants peuvent aussi bénéficier de
cette voie de recours, car il semble qu'elle soit plus efficace que la voie orale.
3-1-1 Mise en place du traitement
Le choix de la molécule est fonction du patient, de sa tolérance, de la clinique, et des traitements
antérieurs. La posologie minimale efficace est recherchée, afin de réduire au maximum les effets
indésirables tout en ayant une action la plus efficace.
Les antipsychotiques atypiques sont privilégiés en première intention du fait de leur meilleur profil
efficacité/tolérance. Une monothérapie sera préférée, sauf en cas d'échec de celle-ci où l'on choisira
une association d'antipsychotiques.
Pour les antipsychotiques atypiques, une surveillance accrue est nécessaire tout au long du
traitement en raison des effets indésirables potentiellement graves pouvant survenir. Ces examens
comportent notamment :
- Un bilan lipidique
- Un dosage de la glycémie
- Un dosage des transaminases
21
- Un dosage de la créatinine
- Un ionogramme sanguin
- Un électrocardiogramme
- Un hémogramme
Neuroleptiques classiques
Antipsychotiques atypiques
Chlorpromazine (Largactil)
Amisulpride (Solian)
Cyamémazine (Tercian)
Aripiprazole (Abilify)
Flupentixol (Fluanxol)
Clozapine (Leponex)
Fluphénazine (Moditen)
Olanzapine (Zyprexa)
Halopéridol (Haldol)
Risperidone (Risperdal)
Lévomépromazine (Nozinan)
Quétiapine (Xeroquel)
Loxapine (Loxapac)
Palipéridone (Xeplion)
Pimozide (Orap)
Pipampérone (Dipipéron)
Pipotiazine (Piportil)
Propériciazine (Neuleptil)
Sulpiride (Dogmatil)
Tableau 1: Tableau répertoriant les différentes molécules
disponibles sur le marché en France, et réparties selon leur classe
d'appartenance : neuroleptiques classiques ou antipsychotiques
atypiques.
Ces molécules peuvent être classées en fonction de deux types de critères : selon leurs effets
cliniques ou selon leur structure chimique. Nous allons principalement nous intéresser ici à la partie
clinique, la classification chimique n'étant utilisée par les cliniciens qu'en cas de syndrome malin
car il ne faut alors pas réintroduire une molécule de la même classe.
22
3-1-2 Les neuroleptiques classiques
Les neuroleptiques classiques, premiers mis sur le marché, sont des antagonistes des récepteurs
dopaminergiques D2 au niveau du système nerveux central. Ils permettent de traiter les symptômes
positifs de la schizophrénie, en agissant sur l'hyperactivité dopaminergique au niveau du système
mésolimbique. Ce système est lié aux émotions et à l'humeur.
Illustration 2: Les quatres voies dopaminergiques dans le
système nerveux central:la voie nigro-striée (1) dont l'action
sur celle-ci par les traitements sont à l'origine du syndrome
pseudo-parkinsonien, la voie méso-limbique (2) visée par les
traitements pour diminuer l'hyperactivité dopaminergique à son
niveau, la voie méso-corticale (2) dont le blocage accentue les
effets négatifs, la voie tubéro-infundibulaire (3) dont le blocage
entraîne des effets neuro-endocriniens.
Leur principal inconvénient est qu'ils vont agir également au niveau des trois autres voies
dopaminergiques, à l'origine de nombreux effets indésirables.
23
Ainsi, en inhibant le système nigrostriatal, lié à la motricité, des symptômes extrapyramidaux vont
apparaître se manifestant par des troubles moteurs semblables aux troubles Parkinsoniens
(tremblements, hypertonie, dyskinésies, akinésie, akathisie). On parle alors de syndrome pseudoparkinsonien.
Le blocage du système tubéro-infundibulaire, agissant au niveau de la thermorégulation et de la
libération de la prolactine, est quant à lui à l'origine des effets neuro-endocriniens.
Les symptômes négatifs de la schizophrénie sont par ailleurs accentués par le blocage du système
mésocortical, avec également aggravation des troubles cognitifs.
Les neuroleptiques classiques agissent aussi sur d'autres récepteurs, ce qui entraîne d'autres effets
indésirables. Ils ont un effet α1 bloquant au niveau du système noradrénergique, responsable d'effets
indésirables centraux (sédation) et périphériques (vasodilatation avec hypotension artérielle,
tachycardie réflexe, vertiges). Leur effet anti-M1 entraîne des effets anticholinergiques (sécheresse
buccale, rétention urinaire, constipation, trouble de l’accommodation). Le blocage du système
histaminergique (anti-H1) provoque sédation, augmentation de l'appétit et prise de poids. Une
diminution du seuil épileptogène est engendrée par l'action sur le système GABAergique.
3-1-3 Les antipsychotiques de seconde génération
Les antipsychotiques atypiques vont quant à eux agir sur les symptômes positifs mais aussi négatifs
de la schizophrénie, tout en provoquant moins d'effets indésirables neurologiques que les
neuroleptiques classiques. Leur action réside d'une part dans l'effet sur les récepteurs
dopaminergiques D2 et d'autre part sur les récepteurs sérotoninergiques 5HT2. Ansi, l'effet antisérotoninergique va induire l'augmentation de la libération de dopamine ce qui a pour conséquence
un effet anti-déficitaire.
24
L'antagonisme 5HT2 va permettre de moduler l'antagonisme dopaminergique au niveau des voies
mésocorticales, nigrostriées, et tubéro-infundibulaires, ce qui va permettre une diminution des
effets indésirables. L'effet anti-5HT2 entraîne une diminution de la libération de glutamate,
l'activation des voies dopaminergiques au niveau méso-limbique est donc diminuée, ce qui
provoque l'effet anti-productif.
Au niveau mésolimbique, l'effet anti-5HT2 n'étant pas suffisant pour lever totalement l'effet de la
dopamine, celle-ci est toujours en quantité suffisante pour agir sur les symptômes positifs.
L'action anti-5HT2 sur les voies nigrostriées permet de restaurer le fonctionnement dopaminergique
à ce niveau, et ainsi de diminuer le syndrome extrapyramidal (14).
Les effets endocriniens de type hyperprolactinémie sont par ailleurs diminués en raison de l'effet
anti-5HT2 supplémentaire. En effet, la dopamine permet d'inhiber la production de prolactine,
tandis que la sérotonine l'augmente. Avec le blocage des récepteurs D2 par les médicaments, la
dopamine ne peut plus inhiber cette production. L'inhibition supplémentaire des récepteurs 5-HT2
par les antipsychotiques atypiques permet de ne plus stimuler la prolactine par la sérotonine (14).
En ce qui concerne la clozapine, elle possède un profil pharmacologique complexe, associant une
faible affinité pour le récepteur D2, mais une forte activité bloquante sur le récepteur D4, associée à
un antagonisme puissant des récepteurs muscariniques, histaminergiques, adrénergiques et
cholinergiques. Son profil d'antagoniste 5-HT2, et l'absence de syndrome extrapyramidal, la place
également parmi les antipsychotiques atypiques (15).
3-2 Autres traitements (1,13) (3)
Une prise en charge médicamenteuse complémentaire est souvent nécessaire pour palier aux autres
symptômes inhérents à la maladie tels l'anxiété, les insomnies, l'agressivité, les troubles de
l'humeur. Il est ainsi fréquemment prescrit des anxiolytiques, des hypnotiques, des antidépresseurs,
25
des thymorégulateurs ou bien des médicaments anticholinergiques réduisant certains effets
indésirables comme les symptômes extrapyramidaux.
Les interventions psychosociales sont également intéressantes pour aider notamment à la
réadaptation à la société et l'acceptation de la maladie. Des thérapies cognitivo-comportementales
sont des séances où des exercices permettant d'améliorer les fonctions altérées par la maladie sont
proposés, comme la mémorisation, les troubles attentionnels. Cette approche apprend également la
gestion du stress, des angoisses.
En cas de résistance aux médicaments ou dans les formes sévères, il peut être proposé des séances
d'électroconvulsiothérapie (ECT). Ce sont des électrochocs à administration transcrânienne, que l'on
utilise qu'en cas de nécessité et qui permettent de potentialiser l'action des antipsychotiques. Ils sont
également employés lors de contre-indications aux antipsychotiques.
Enfin, la Stimulation Magnétique Transcranienne répétée (rTMS) est une technique non invasive de
stimulation des neurones corticaux par l'application d'un champ magnétique bref de haute intensité
(16). Il ne s'agit pas d'un traitement spécifique des troubles schizophréniques, mais il peut être
utilisé en association avec un traitement antipsychotique, notamment dans la prise en charge des
symptômes négatifs et lors d'hallucinations auditives persistantes. L'électroconvulsiothérapie reste
cependant une méthode plus appropriée et reconnue dans les troubles schizophréniques.
4 - Schizophrénie résistante (17)
5 à 25 % des patients présentent une résistance au traitement. Celle-ci est caractérisée par une
absence de rémission malgré la prescription d'au moins deux antipsychotiques appartenant à deux
classes chimiques différentes, dont l'un au moins doit être de seconde génération, et ce à des doses
optimales pendant au moins six semaines. Avant de conclure à une réelle résistance
médicamenteuse, il faudra avant tout éliminer les causes possibles de « pseudo-résistance » telles
une mauvaise observance (prise irrégulière, arrêt partiel), un dosage inapproprié, une consommation
de drogues, une autre pathologie, ou bien une intolérance au médicament amenant les patients à
26
interrompre leur traitement.
Les causes de résistance aux traitements sont multiples et impliquent des facteurs cliniques (début
précoce de la maladie, sexe, nombre élevé de rechutes...), des facteurs biologiques, anatomiques et
environnementaux.
4-1 Critères schizophrénie résistante
La définition de la résistance aux traitements a longtemps été imprécise. Dans les années 1970
celle-ci était définie en fonction de la fréquence et/ou de la chronicité d'hospitalisation des patients
schizophrènes. Cette idée a par la suite été abandonnée du fait d'un manque de fiabilité, les
hospitalisations pouvant être dues notamment à un manque de compliance au traitement, ou une
assistance psychosociale inadaptée. (18)
→ Les critères de Kane et al. (19) (20)
La première définition de la résistance aux neuroleptiques a été donnée par Kane lors d'une étude
comparant la clozapine et la chlorpromazine, et reste la référence en la matière. Ces critères se
traduisent par une absence d'amélioration symptomatique, associant :
➢ Persistance des symptômes positifs avec un score supérieur ou égal à 4 dans au moins deux
des quatres sous items suivants à l'échelle BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale : Mesure
standard pour évaluer les symptômes psychotiques positifs et négatifs) :
•
Désorganisation conceptuelle
•
Méfiance
•
Pensées inhabituelles
•
Comportements hallucinatoires
27
➢ Maladie évolutive avec un score total obtenu à l'échelle BPRS supérieur ou égal à 45 et un
score obtenu à la CGI (Clinical Global Impression) supérieur ou égal à 4.
➢ Persistance de la maladie avec incapacité à maintenir un lien social ou professionnel au
cours des cinq dernières années.
➢ Echec d'au moins trois neuroleptiques classiques appartenant à au moins deux classes
chimiques différentes, instaurés pendant au moins six semaines chacun durant les cinq
dernières années, et administrés à des doses journalières au moins équivalentes à 1000 mg
par jour de chlorpromazine.
Ce dernier critère sera modifié plus tard, rabaissant à deux le nombre de neuroleptiques utilisés pour
démontrer la résistance aux traitements. De plus, la dose équivalente à celle de la chlorpromazine a
également été modifiée, passant de 1000 mg à 400-600 mg de chlorpromazine. (21,22) En effet, des
doses plus importantes n'apportent pas de bénéfice thérapeutique ni d’efficacité supplémentaire.
Ces critères comprennent donc une notion de persistance de la maladie avec des symptômes positifs
toujours présents malgré un traitement adéquat. Il est à noter que la notion de dose équivalente de
chlorpromazine n'est plus utilisée de nos jours, celle-ci n'ayant plus lieu d'être avec les
antipsychotiques atypiques.
→ Les critères de May et al.
Ces auteurs ont défini plusieurs niveaux de réponse au traitement. Ils s'appuient principalement sur
les aspects cliniques, symptomatiques et comportementaux.
28
Niveaux
Réponse
1
→ Rémission totale en une semaine (quel que soit le traitement)
2
→ Réponse au traitement antipsychotique en moins d'un mois
→ Rémission clinique permettant un retour à la situation sociale antérieure
3
→ Bonne réponse au traitement antipsychotique en moins d'un mois, mais persistance de signes
résiduels
→ Rémission sociale permettant un retour à la situation antérieure, mais avec des possibilités moindres
d'étudier et de travailler
→ Amélioration lente et incomplète (pas de rémission clinique)
4
→ Nécessité d'un programme de réhabilitation après un long séjour à l'hôpital
→ Possibilité de quitter l'hôpital, mais au prix de mesures de soutienet de réhabilitation s'ils doivent vivre
en société (rémission sociale partielle)
→ Pas de rémission clinique ni sociale malgré :
5
• Des traitements antipsychotiques administrés à doses suffisantes pendant six mois (ou dont le
traitement a dû être interrompu en raison d'effets secondaires)
• Une prise en charge non médicamenteuse et des programmes de réhabilitation
→ La sévérité des symptômes résiduels impose le maintien à l'hôpital ou dans une autre institution
6
→ Absence totale de réponse après six mois de traitement hospitalier
→ Maintien à l'hôpital nécessaire
Tableau 2: Les 6 niveaux de réponse de May et Dencker (65) allant du niveau 1 correspondant à une
rémission totale en une semaine, jusqu'au niveau 6 correspondant à une absence totale de réponse. Les
patients atteignant les niveaux 5 et 6 sont considérés comme réfractaires au traitement.
→ Les critères de Brenner et Dencker (23)
29
Pour ces auteurs, la résistance au traitement est définie par des symptômes psychotiques continus
ainsi que par des incapacités fonctionnelles et/ou des déviances comportementales chez des patients
schizophrènes et qui persistent malgré un traitement pharmacologique et psychiatrique bien conduit.
L’évaluation du degré de résistance au traitement repose sur le score à l'échelle BPRS, CGI, et ILSS
(Independent Living Skills Survey). Cette dernière échelle est particulièrement utile pour mettre en
évidence les déficits au niveau du fonctionnement social et personnel. Elle permet d'identifier neuf
domaines que requiert l'adaptation à la vie en communauté :
- L'alimentation (mange à un rythme régulier)
- L'hygiène (bains ou douches avec du savon au moins deux fois par semaine)
- Les activités domestiques (entretien de la maison) et de loisir,
- La gestion de l'argent,
- Les transports en commun (attitude appropriée)
- Le travail,
- Les relations sociales (contact quotidien ou occasionnel avec familles/amis de manière conviviale)
- La santé (action appropriée lors de problèmes physiques)
Pour plus de commodités, l'échelle d'évaluation à sept niveaux peut être réduite en trois niveaux.
Les niveaux 1 et 2 reflètent la rémission, aucun programme de réhabilitation n'est nécessaire. Les
niveaux 3 et 4 correspondent à une réponse moyenne, les patients sont réceptifs à un programme de
réhabilitation. Les niveaux 5, 6 et 7 concordent avec une résistance au traitement. Le niveau 5
suggère la nécessité
d'une stratégie individuelle continue, avec des essais intensifs
d'antipsychotiques atypiques. Les niveaux 6 et 7 préconisent une hospitalisation à long terme.
Niveaux
Réponse
CGI
BPRS
ILSS
Tous les scores sont ≤ 2
Patient capable d'agir sans
encadrement
2
aucun score ≥ 3
Patient capable d'agir avec un
encadrement occasionnel dans
les activités socioprofessionnelles
3
pas plus d'un score ≥ 4
Difficultés dans 2 ou plusieurs
domaines nécessitant une
surveillance occasionnelle
4
2 scores = 4 et score
total ≥ 45 (version à 18
items) ou ≥ 60 (version à
24 items)
Persistance de symptômes
affectant 4 ou plusieurs
domaines nécessitant une
surveillance fréquente
5
1 score = 5 ou au moins 3
score = 4, score total ≥
50 (version à 18 items) ou
≥ 67
Persistance de symptômes
affectant 6 ou plusieurs
domaines nécessitant une
surveillance fréquente
6
au moins 1 score = 6 ou 2
scores ≥ 5, score total ≥
50 ou ≥ 67
Perturbation de tous les
domaines
7
au moins 1 score = 7,
score total ≥ 50 ou ≥ 67
Perturbation sévère de tous les
domaines, surveillance
constante nécessaire
30
Rémission clinique
1
Réponse rapide et importante
lorsque l'antipsychotique est
administré aux doses
recommandées, mais le patient peut
manifester des symptômes négatifs
Normal
Rémission partielle
2
Réduction rapide des symptômes
avec de légers signes de
symptomatologie psychotique
résiduels
Résistance légè re
3
Réduction lente et incomplète des
symptômes et symptômes positifs et
négatifs résiduels
Résistance modérée
4
Réduction de quelques symptômes
mais symptômes néfastes
persistants
Résistance sév ère
5
Réduction de quelques symptômes
mais symptômes néfastes
persistants
Réfractaire
6
Réduction légère ou peu évidente
des symptômes, persistance des
symptômes positifs et négatifs
Sé vèrement réfractaire
7
Pas de réduction des symptômes,
nombreux symptômes psychotiques
positifs et négatifs, comportement
inquiétant voire dangereux
Tableau 3: Les 7 niveaux de réponse de Brenner et Dencker allant du niveau 1 correspondant à une
rémission totale au niveau 7 correspondant à un patient sévèrement réfractaire.
→ Les critères de Meltzer
Meltzer opte pour une perspective multidimensionnelle de la résistance. Ainsi pour cet auteur, il
31
serait plus utile d'évaluer la réponse au traitement selon un continuum de réponse thérapeutique, et
d'inclure tous les critères pouvant être pertinents dans cette approche, comme les variables cliniques
(symptômes positifs et négatifs...), sociales (activités professionnelles, relations sociales),
cognitives, la qualité de vie, etc. (24)
4-2 Stratégie thérapeutique dans la schizophrénie résistante (18,19,25)
→ Neuroleptiques classiques
Les neuroleptiques classiques ont longtemps été la première ligne de traitement de la schizophrénie.
En terme d'efficacité, ils sont considérés comme équivalents et interchangeables entre eux dans le
cadre d'une résistance au traitement. Ceux-ci ne devraient être utilisés qu'en deuxième intention,
sauf en cas de notion d'une cure antérieure efficace et bien tolérée.
Le choix de la molécule sera fonction des effets indésirables, des différentes stratégies de dosage,
des voies d'administration, et de la réponse du patient à un traitement antérieur.
Si aucune amélioration clinique n'est observée après deux semaines de traitement, la compliance du
patient envers son traitement devra être évaluée. En cas de bonne compliance, un essai avec une
autre molécule devra être envisagé après quatre à six semaines.
En effet, il a été observé au cours d'études que l'emploi des neuroleptiques classiques à hautes
doses, en traitement prolongé, ou en changeant une molécule pour une autre, n'apportait pas de
bénéfice supplémentaire au traitement. L'élévation des doses conduirait par ailleurs à une
augmentation des effets indésirables.
→ Antipsychotiques de seconde génération
De nombreuses études ont démontré l'efficacité supérieure des antipsychotiques de seconde
génération dans le traitement réfractaire, et en particulier de la clozapine. Ils sont ainsi les premiers
32
utilisés après l'échec d'une thérapie classique, mais ils sont aujourd'hui également recommandés en
première intention du fait de leur profil efficacité-tolérance neurologique plus favorable (sauf la
clozapine du fait de ses effets indésirables) (13,17).
La clozapine reste cependant le traitement standard de choix dans le traitement de la schizophrénie
résistante, même si les autres molécules peuvent être intéressantes en premier lieu pour ces patients.
➢ Clozapine (24,26)
De nombreuses études ont prouvé l'efficacité supérieure de la clozapine par rapport aux autres
antipsychotiques de première et de seconde génération (27,28).
Une revue de littérature remet cependant en question la supériorité d'efficacité de la clozapine par
rapport aux neuroleptiques classiques, en pointant l'hétérogénéité des résultats et certains aspects
tels que la courte durée des essais, un support financier commercial et la variation entre les essais de
la sévérité moyenne des symptômes de base (29)
Dans les années 1990, la FDA a approuvé l'usage spécifique de la clozapine pour traiter les patients
qui ne répondaient pas à un traitement par neuroleptique classique, soit par manque d'efficacité, soit
du fait d'effets indésirables trop importants.
La clozapine permet de réduire les symptômes positifs et négatifs, les comportements violents, la
fréquence d'hospitalisation, les dyskinésies tardives et le risque de suicide. Cependant elle reste
sous-utilisée, ce qui est probablement lié à ses effets indésirables potentiellement graves et à la
complexité de la mise en place du traitement (28). Elle reste ainsi réservée aux patients les plus
difficiles à traiter, bien que ce soit la seule molécule dont l'efficacité est réellement prouvée dans le
traitement de la schizophrénie résistante.
Son utilisation nécessite une surveillance hématologique à long terme en raison des agranulocytoses
qu'elle peut causer, mais aussi d'autres effets indésirables sévères (prise de poids, trouble de la
production de salive, sédation).
33
La stratégie d'initiation de la clozapine réside en une augmentation très progressive des doses. La
réponse des patients est évaluée aux doses de 200-400 mg par jour et 500-600 mg par jour. Seuls les
patients ayant peu d'effets indésirables peuvent bénéficier de doses supérieures à 600 mg par jour.
➢ Rispéridone
L'indication de la rispéridone dans la schizophrénie a été approuvée en 1994. Les essais ont montré
son efficacité à la fois dans les symptômes positifs et négatifs. Une étude comparant la rispéridone à
l'halopéridol a notamment démontré que la rispéridone était plus efficace et mieux tolérée chez les
patients. Celle-ci a de plus un effet bénéfique sur la capacité à percevoir les émotions et améliore la
mémoire de travail verbale. La qualité de vie est ainsi améliorée et la durée d'hospitalisation est
réduite. Les effets indésirables de type symptômes extra-pyramidaux sont dose-dépendants à partir
de 10 mg par jour (ceux-ci sont équivalents à un placebo jusqu'à 6 mg par jour).
La clozapine reste cependant supérieure en terme d'efficacité. Par ailleurs, la rispéridone n'est en
général pas efficace chez les patients qui répondent à la clozapine.
➢ Olanzapine
L'olanzapine a été approuvée en 1996 dans le traitement de la schizophrénie. Sa structure chimique
est proche de celle de la clozapine, son profil de liaisons aux récepteurs montre une affinité pour de
nombreux récepteurs : dopaminergiques D1, D2, D3, D4, sérotoninergiques 5-HT2, adrénergiques
α1, histaminergiques H1, muscariniques M. Les études ont montré une efficacité supérieure à
l'halopéridol, mais pas aussi élevée que celle observée avec la clozapine. Les doses administrées
sont de 5 à 25 mg par jour.
L'olanzapine a peu d'effets extra-pyramidaux, et ne diffère pas du placebo dans l'incidence
d'akhatisie. Elle peut en revanche entrainer des troubles métaboliques importants comme une forte
prise de poids et un diabète. Elle est efficace à la fois dans les symptômes positifs et négatifs.
➢ Quétiapine
34
La quétiapine est également reconnue dans le traitement de la schizophrénie réfractaire. Sa structure
est proche de celle de la clozapine puisqu'il s'agit aussi d'une dibenzodiazépine.
Son profil pharamcologique montre une forte affinité pour le récepteur de la sérotonine. Il n'y a pas
de différence entre le placebo et la quétiapine dans l'incidence des effets extra-pyramidaux et de
l'akhatisie. Les doses utilisées vont de 300 à 800 mg par jour.
➢ Aripiprazole
Il s'agit d'un agoniste partiel des récepteurs D2 et 5-HT1A, et d'un antagoniste 5-HT2A, propriétés
qui contribueraient à son profil de tolérance. Une étude randomisée en double aveugle a été réalisée
chez des patients résistants aux traitements, et compare l'aripiprazole et la perphénazine. (30) Outre
les améliorations de la qualité de vie et des symptômes, les patients sous aripiprazole présentaient
moins de symptômes extra-pyramidaux, et le taux de prolactine était moins élevé. De plus, les effets
indésirables au niveau métabolique et cardiaque sont nettement réduits en comparaison de la plupart
des autres antipsychotiques.
Associé à la clozapine, l'aripiprazole pourrait par ailleurs permettre de réduire les doses de
clozapine, mais des études plus poussées sur le sujet restent nécessaires.
→ Thérapies alternatives
Les thérapies alternatives peuvent être proposées en cas d'échec au traitement par clozapine, ou en
cas de contre-indications à celle-ci.
En effet, bien que la clozapine soit le traitement de choix dans le traitement de la schizophrénie
résistante, les symptômes positifs persistent chez 30 à 60 % des patients malgré une monothérapie
par clozapine à dose adéquat et sur une durée suffisante.
➢ Lithium
35
Le lithium a démontré sont efficacité dans certains cas de schizophrénie résistante aux traitements,
mais les résultats sont parfois contestés et la preuve d'un réel bénéfice reste à prouver. Un délai de
quatre semaines est nécessaire pour observer une réponse. Son association à la clozapine et aux
autres antipsychotiques doit être prudente en raison de l'augmentation du risque de neurotoxicité. Il
est recommandé d'utiliser de faibles doses (300-900mg par jour).
➢ Anticonvulsivants/Thymorégulateurs
La carbamazépine et l'acide valproïque sont utilisés en thérapie alternative. Ils peuvent potentialiser
l'action des antipsychotiques. Quelques cas d'associations de la lamotrigine à la clozapine se sont
révélés bénéfiques. Les effets positifs restent cependant modestes. La carbamazépine doit être
utilisée avec prudence en raison de l'apparition possible de désorientation et d'ataxie. Il ne faut par
ailleurs pas l'associer à la clozapine car cela augmenterait le risque d'agranulocytose. Le topiramate
peut aussi être utilisé en association, spécifiquement en cas de symptômes négatifs. Les dosages
sont les mêmes que ceux utilisés dans le traitement de l'épilepsie.
➢ Benzodiazépines
Les benzodiazépines sont utilisées dans la schizophrénie résistante avec des résultats contrastés. La
plupart des patients souffrant de schizophrénie présentent des troubles d'anxiété et d'irritabilité, cela
explique leur place dans le traitement. De fortes doses sont utilisées pour réduire les symptômes
positifs, l'anxiété et l'agitation, bien qu'un réel effet antipsychotique ne soit pas prouvé. Les
benzodiazépines doivent être utilisées avec prudence en raison du risque de dépendance, de
sédation, fatigue et ataxie, elles peuvent par ailleurs augmenter les symptômes négatifs.
➢ Electroconvulsiothérapie
L'électroconvulsiothérapie (ECT) a montré des effets bénéfiques dans le traitement de la
schizophrénie résistante à court terme, en cas d'association à des antipsychotiques.
36
Par ailleurs une autre étude a démontré une amélioration considérable après six ECT, ainsi qu'une
diminution du nombre d'hospitalisations. (31)
Le sexe masculin, le type paranoïaque, le jeune âge, la durée de la maladie la plus courte, l'épisode
actuel de courte durée, le peu d'antécédents familiaux, et la réussite des traitements précédants, sont
autant de facteurs prédisant une réponse favorable.
L'amélioration est plus marquée dans les symptômes positifs que négatifs, mais l'effet bénéfique est
de courte durée et une proportion significative de patients en rechute est trouvée après deux à six
mois suivant l'arrêt de l'ECT.
Peu d’études sont disponibles quant à la poursuite à long terme de l'ECT. L'utilisation de l'ECT en
association aux antipsychotiques est plus efficace dans la prévention des rechutes que
l'administration d'antipsychotiques seule ou l'utilisation de l'ECT seule.
L'association avec la clozapine semble être une thérapie judicieuse et bien tolérée. En effet l'ECT
permet d'augmenter la réponse à la clozapine. Cela pourrait être proposé en première intention chez
les patients résistants et gravement perturbés afin d'avoir une réponse rapide, et par conséquent, une
meilleure compliance.
➢ Associations d'antipsychotiques
La nécessité de trouver une thérapeutique efficace chez les patients n'ayant pas de réponse optimale
au traitement par clozapine peut entraîner la prescription simultanée d'un second antipsychotique,
en combinaison avec la clozapine.(32)
L'utilisation clinique de combinaisons d'antipsychotiques dans la schizophrénie résistante est en
augmentation. Peu d'études ont été réalisées et la plupart des résultats proviennent de cas rapportés.
Des résultats positifs ont été remarqué en associant la clozapine à la rispéridone, l'olanzapine, le
pimozide, la loxapine et le sulpiride. L'association de la rispéridone et de l'olanzapine semble
également positive. Des recherches seraient cependant nécessaires pour valider ces combinaisons.
37
En effet, l'efficacité clinique de ces associations n'est pas clairement établie, celles-ci sont parfois
même contestées par certains cliniciens qui doutent quant à un réel effet bénéfique sur les patients.
Les critiques sur ces associations incluent notamment un coût important de ces traitements, des
effets indésirables qui s'additionnent, allant même jusqu'à une augmentation de la déficience
cognitive. Une étude randomisée en double aveugle a eu lieu dans le but de faire passer les patients
traités avec plusieurs antipsychotiques à une monothérapie. Il en résulte qu'environ 80 % des
patients recevant deux antipsychotiques pourraient interrompre l'un deux sans qu'aucune
détérioration clinique n'apparaisse (33).
III- Clozapine
1- Historique (24)
Avant les années 1950, on tentait de traiter les patients atteints de schizophrénie par certaines
techniques controversées et abandonnées depuis du fait de leur dangerosité, comme la lobotomie
préfrontale ou les cures d'insuline. En 1952, il a été découvert en France qu'un nouvel
antihistaminique, la chlorpromazine, semblait avoir d'autres propriétés comme la diminution des
psychoses. Par la suite, c'est dans le but de développer de nouveaux composés que la clozapine a été
découverte en Suisse (34). L'arrivée de cette molécule a tout d'abord reçu un accueil septique,
certains la pensant même dénuée d'effet antipsychotique. A l'époque, une molécule qui n'entraine
pas de symptômes extra-pyramidaux, ne peut pas être un antipsychotique. Il a fallu attendre la
poursuite des essais cliniques de la clozapine en Europe et la preuve de son efficacité pour la voir se
commercialiser petit à petit.
La clozapine fut stoppée en pleine ascension en 1975, en Finlande. 18 cas de patients atteints de
troubles sanguins sévères ont été rapportés, seulement quelques mois après la mise sur le marché de
la clozapine dans ce pays. 9 de ces patients sont décédés, dont 8 d'une agranulocytose. Ces cas
alarmants ont conduit à l'arrêt de la commercialisation et de l'utilisation de la clozapine en Finlande
et dans quelques autres pays européens, avant l'arrêt total de sa production en 1976. Un groupe
38
d'experts avait été nommé pour examiner le lien de causalité possible entre le médicament et les
effets indésirables (35).
Par la suite dans les années 1980, la longueur des séjours en hôpitaux et l'espoir amenuit qu'un jour
ces patients quittent l'hôpital, ont poussé les autorités à s'intéresser à toute méthode pouvant ouvrir
la voie à une diminution de la durée d'hospitalisation et à un traitement moins coûteux. C'est dans ce
cadre, à l'aide d'arguments ficelés de la part du laboratoire suisse (utilisation limitée uniquement aux
patients atteints de schizophrénie et n'ayant pas répondu à un autre traitement ; absence exclusive de
ce médicament à produire des symptômes extra-pyramidaux), qu'une deuxième chance a pu être
donnée à la clozapine (34).
Ce n'est que plus tard que les études ont montré l'efficacité de la clozapine chez les patients
résistants aux traitements (20)
2- Pharmacologie
2-1 Structure
La clozapine appartient à la famille des dibenzodiazépines. Celles-ci ont une structure à trois cycles
et possède un noyau heptagonal accolé à deux cycles benzéniques. Une chaine est reliée au noyau.
Illustration 3: Structure chimique de la
clozapine
39
2-2 Pharmacocinétique
L'étude de la pharmacocinétique permet de détailler le devenir d'une molécule au sein de
l'organisme, de son absorption, en passant par sa distribution, sa métabolisation, et enfin son
élimination. Les enzymes du cytochrome P450 jouent ici un rôle majeur dans ce processus (14). Le
CYP450 1A2 y est notamment très impliqué. Lorsqu'un inhibiteur enzymatique de ce cytochrome
est associé à la clozapine, les concentrations de celle-ci peuvent augmenter et provoquer des effets
indésirables plus importants voire un surdosage. Une réduction de la posologie est alors parfois
nécessaire. A l'inverse, associé à un inducteur enzymatique, le métabolisme de la clozapine est
augmenté et les concentrations peuvent donc baisser. Les CYP450 2D6, 2C19 et 3A4 sont
également impliqués dans la pharmacocinétique des antipsychotiques dont la clozapine. Le CYP450
3A4 a de nombreux médicaments inhibiteurs et inducteurs de son système, ce qui nécessite une
certaine prudence lors de la prescription et de la dispensation de ceux-ci chez des patients sous
clozapine notamment. Les associations, par exemple avec des antidépresseurs ( fluvoxamine
inhibiteur du CYP1A2, fluoxétine inhibiteur du CYP2D6 ), peuvent donc nécessiter un ajustement
au niveau de la posologie.
2-4 Interactions médicamenteuses
La clozapine ne doit pas être associée à des médicaments pouvant provoquer une dépression de la
moëlle osseuse. Ainsi les antipsychotiques retards ne sont pas recommandés en association, en
raison de l'impossibilité de les éliminer rapidement de l'organisme, notamment en cas de
neutropénie. L'alcool peut potentialiser l'effet sédatif de la clozapine et n'est donc pas recommandé.
La clozapine peut augmenter les effets centraux des médicaments dépresseurs du système nerveux
central (antihistaminiques, benzodiazépines), ce qui peut augmenter le risque de collapsus
circulatoire. De plus, il est recommandé d'utiliser avec prudence les médicaments ayant certaines
propriétés identiques à la clozapine comme des anticholinergiques, des antihypertenseurs.
La clozapine est métabolisée par certains cytochromes P450 comme vu ci-dessus (36). La caféine et
40
certains inhibiteurs séléctifs de la recapture de la sérotonine (fluvoxamine) sont retrouvés parmi les
CYP1A2. Les concentrations plasmatiques de la clozapine peuvent également augmenter en cas
d'arrêt brutal du tabac. Une étude décrit les effets du tabac avec le CYP1A2 et leurs conséquences
sur l'élimination de la clozapine et la modification des doses requises (37). Les résultats montrent
que chez les fumeurs, la concentration sérique de clozapine est en moyenne 2,5 fois plus faible par
rapport aux non fumeurs. Le pharmacien peut donc avoir ici un rôle important à jouer dans
l'éducation thérapeutique de ces patients chez qui la consommation de tabac est souvent très
répandue.
L'efficacité de la clozapine peut être réduite par l'utilisation concomitante de médicaments
inducteurs de son métabolisme, comme l'oméprazole, la carbamazépine, la phénytoïne et la
rifampicine.
Un rapport de cas démontre la toxicité de la clozapine, qui serait due à des interactions
médicamenteuses multiples impliquant des antifongiques et une contraception orale
(38). Ces
associations ont entraîné une augmentation de la concentration plasmatique de la clozapine, une
péricardite avec épanchement péricardique, ainsi qu'une éosinophilie chez une jeune femme de type
caucasien. Ces symptômes et signes ont disparu quelques jours après l'arrêt de la clozapine.
41
Médicament
Interactions
Dépresseurs de la moelle osseuse
L'interaction augmente le risque
(ex: carbamazépine, chloramphénicol, et/ou la sévérité de la dépression de
sulfonamides (ex: co-trimoxazole),
la moelle osseuse.
analgésiques pyrazolés (ex:
phénylbutazone), pénicillamine,
agents cytotoxiques et
antipsychotiques retards injectables
Commentaires
LEPONEX ne doit pas être utilisé de façon
concomitante avec d'autres agents ayant un
potentiel dépresseur de la moelle osseuse bien
connu.
Benzodiazépines
L'utilisation concomitante peut
augmenter le risque de collapsus
circulatoire qui peut conduire à arrêt
cardiaque et/ou respiratoire.
Bien que la survenue soit rare, la prudence est
requise lors de l'utilisation simultanée de ces
médicaments. Les rapports suggèrent que la
dépression respiratoire et le collapsus sont plus
susceptibles de survenir au début de cette
association ou quand LEPONEX est ajouté à un
traitement par benzodiazépine déjà établi.
Anticholinergiques
LEPONEX potentialise l'action de ces Surveiller les patients à la recherche d'effets
médicaments par une activité
indésirables anticholinergique par exemple
anticholinergique supplémentaire.
constipation, particulièrement lorsqu'ils sont
utilisés pour corriger une sialorrhée.
Antihypertenseurs
LEPONEX peut potentialiser les
effets hypotenseurs de ces
médicaments en raison de ses effets
antagonistes sympathomimétiques.
La prudence est de mise lors de l'association de
LEPONEX avec les agents antihypertenseurs. Les
patients doivent être avertis du risque
d'hypotension, notamment durant la période
initiale de progression posologique.
Alcool, IMAOs, dépresseurs du
Renforcement des effets centraux.
SNC, y compris les narcotiques et les Dépression additionnelle du SNC et
benzodiazépines
interférence avec les performances
cognitives et motrices lors de
l'utilisation simultanée de ces
médicaments.
La prudence est de mise lorsque LEPONEX est
utilisé de façon concomitante avec d'autres agents
et agissant sur le SNC. Avertir les patients de
possibles effets sédatifs additionnels et les mettre
en garde de ne pas conduire ou utiliser des
machines.
Substances à forte liaison protéique LEPONEX peut augmenter la
(ex: warfarine et digoxine)
concentration plasmatique de ces
substances du fait de leur
déplacement à partir des protéines
plasmatiques
Les patients doivent être surveillés à la recherche
de la survenue d'effets indésirables liés à ces
substances et, si nécessaire, la posologie de la
substance à forte liaison protéique doit être
ajustée.
Phénytoïne
Si la phénytoïne doit être utilisée, le patient doit
être surveillé étroitement à la recherche d'une
aggravation ou d'une récidive des symptômes
psychotiques.
L'association de la phénytoïne un
traitement par LEPONEX peut
entraîner une diminution des
concentrations plasmatiques de la
clozapine.
Lithium
L'utilisation concomitante peut
augmenter le risque de survenue
d'un syndrome malin des
neuroleptiques (SMN).
Substances inductrices du CYP1A2 L'utilisation concomitante peut
(ex: oméprazole)
diminuer les concentrations de
clozapine.
Surveiller à la recherche des signes et des
symptômes de SMN.
Substances inhibitrices du CYP1A2 L'utilisation concomitante peut
(ex: fluvoxamine, caféine,
augmenter les concentrations de la
ciprofloxacine)
clozapine.
Potentiel à augmenter les effets indésirables. La
prudence est également requise lors de l'arrêt de
traitements concomitants inhibiteurs de la CYP1A2
étant donné la diminution des concentrations de
clozapine.
Le potentiel à réduire l'efficacité de la clozapine
doit être pris en compte.
Tableau 4: Liste des interactions les plus fréquentes avec la clozapine, conséquence de chaque
interaction et conduite à tenir. Extrait du RCP de Leponex.
42
3- Prescription
3-1 Indications (15)
La clozapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie résistante au traitement, et chez les
patients schizophrènes qui présentent avec les autres antipsychotiques, y compris les atypiques, une
intolérance neurologique majeure, impossible à corriger.
La clozapine peut aussi être indiquée pour le traitement des troubles psychotiques survenant au
cours de la maladie de Parkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle. En effet, la
clozapine est l'antipsychotique ayant la plus faible affinité pour le récepteur dopaminergique D2, ce
qui limite les effets extra-pyramidaux chez ces patients.
3-2 Posologie (39)
La posologie doit être fonction de chaque patient. La dose minimale efficace devra être utilisée, et
atteinte progressivement.
La numération de formule sanguine (NFS) doit se situer dans les limites normales standardisées
avant l'instauration du traitement, et devra être surveillée régulièrement pendant toute sa durée. La
numération leucocytaire doit être ≥ 3500/mm3 (3,5.109/L) et le nombre absolu de polynucléaires
neutrophiles PNN ≥ 2000/mm3 (2.109/L). En cas d'associations avec des médicaments pouvant
donner lieu à des interactions, un ajustement posologique sera nécessaire.
Patients schizophrènes
A l'instauration du traitement, la clozapine est administrée à la dose de 12,5 mg une ou deux fois le
premier jour, puis 25 mg une ou deux fois le deuxième jour. L'augmentation se fait ensuite selon la
tolérance par paliers de 25 à 50 mg, pour atteindre 300 mg au maximum dans un délai de 2 à 3
semaines. Si cela n'est pas suffisant il est possible d'augmenter encore les doses par paliers de 50 à
43
100 mg une ou deux fois maximum par semaine.
La posologie moyenne efficace pour la majorité des patients se situe entre 200 et 450 mg/jour en
plusieurs prises. La posologie maximale est de 900 mg/jour. La dose totale journalière peut être
répartie de manière inégale, la dose la plus importante doit cependant être administrée le soir au
coucher, en raison des effets sédatifs de la molécule. Si la posologie est de 200 mg/jour au
maximum, la dose peut être administrée en une fois le soir.
Les doses d'entretien peuvent être réduites par la suite jusqu'à la dose minimale efficace. Un
traitement d'au moins 6 mois est nécessaire. En cas d'arrêt du traitement, une réduction progressive
des doses sur une à deux semaines est nécessaire pour éviter les phénomènes de sevrage.
En cas d'interruption du traitement sur une durée supérieure à 2 jours, celui-ci doit être repris à une
posologie de 12,5 mg une ou deux fois le premier jour. Si la tolérance est bonne les doses suivantes
pourront être augmentées plus rapidement que lors de l'instauration initiale.
Patients Parkinsoniens
Chez ces patients les doses sont à administrer de préférence en une seule prise le soir. A l'initiation
du traitement, la dose doit être de 12,5 mg/jour. Celle-ci pourra ensuite être augmentée par paliers
de 12,5 mg une à deux fois maximum par semaine, avec un maximum de 50 mg/jour atteint en
minimum deux semaines.
La posologie moyenne efficace se situe entre 25 et 37,5 mg/jour. La dose maximum de 100 mg/jour
ne doit être atteinte qu'en cas de nécessité, si une dose de 50 mg/jour pendant au moins une semaine
ne permet pas un bénéfice thérapeutique satisfaisant.
La disparition des symptômes psychotiques sur une durée d'au moins deux semaines pourra
permettre une augmentation des doses du traitement antiparkinsonien. L'arrêt du traitement se fera
sur une semaine minimum et par paliers de 12,5 mg. Celui-ci doit cependant être immédiat en cas
44
de neutropénie ou d'agranulocytose.
4- Efficacité
Les effets du traitement par clozapine sur la mortalité des patients ont été évalués et revus au fil des
ans dans diverses populations. Ceux-ci mettent en évidence un net avantage de la clozapine en
terme de réduction de la mortalité sur les autres agents antipsychotiques.(28)
Une étude a comparé l'efficacité de la clozapine, versus placebo ou antipsychotiques
conventionnels, pendant la phase aiguë des symptômes de la schizophrénie (40). Il a été retrouvé
une meilleure efficacité de la clozapine dans la réduction des symptômes positifs et négatifs, des
symptômes d'hostilité, ainsi que dans la diminution de l'incidence des symptômes extra-pyramidaux
et dyskinésies tardives. Cette même étude a été également menée pendant le traitement d'entretien,
pour la prévention de ces symptômes. Là encore,
la clozapine semble être efficace dans la
prévention des exacerbations des symptômes. De plus, le traitement à long terme par clozapine est
associé à une amélioration du fonctionnement social et professionnel, ainsi que de la qualité de vie.
Une diminution significative du comportement suicidaire a également été rapportée.
Par ailleurs, la clozapine a démontré son efficacité dans le traitement de la désorganisation, et peut
aussi améliorer certains déficits cognitifs de la schizophrénie (24).
Une étude a comparé la différence d'efficacité entre la clozapine et un antipsychotique standard lors
de l'initiation d'un traitement antipsychotique (41). Il a été retrouvé une plus grande efficacité avec
l'initiation par clozapine. En effet, les taux d'hospitalisations ont baissé ainsi que l'utilisation
d'antipsychotiques supplémentaires. En parallèle, l'usage de la clozapine est en corrélation avec une
augmentation de l'incidence de l'hyperlipidémie et du diabète.
Une récente méta-analyse a fait état de tous les antipsychotiques disponibles dans le traitement de la
schizophrénie résistante aux traitements. Il en résulte que peu de preuves témoignent d'une réelle
45
supériorité de la clozapine par rapport aux autres antipsychotiques de seconde génération. Des
études supplémentaires avec des doses élevées de clozapine seraient nécessaires pour déterminer ce
qu'il en est véritablement (42).
5- Effets indésirables
5-1 Agranulocytose
L'agranulocytose est l'effet indésirable le plus grave pouvant survenir sous clozapine. Elle est
définie par un nombre absolu de polynucléaires neutrophiles inférieur à 500/mm3, et peut être fatale
en présence d'une infection, d'où la nécessité d'une surveillance accrue de la numération formule
sanguine particulièrement en début de traitement (43) La prise de clozapine doit immédiatement
être arrêtée, et ne pourra plus être réintroduite par la suite. L'incidence annuelle d'agranulocytose
induite par la clozapine est approximativement de sept cas sur un million. Le taux de mortalité
associé est d'environ 5 à 10 % mais il peut être réduit par une identification et un traitement
précoce. Le risque de développer une agranulocytose est beaucoup plus important lors des 6
premiers mois de traitement, et 75 à 80 % des cas surviennent lors des 18 premières semaines. Ce
délai passé, il y a peu de risque de développer une leucopénie ou une neutropénie. Le risque de
présenter une agranulocytose sous clozapine est 10 fois plus grand qu'avec des neuroleptiques
classiques (40).
Le risque d'agranulocytose diminue de façon exponentielle après les 18 premières semaines de
traitement. Le risque de mort par agranulocytose si le contrôle mensuelle de la NFS est arrêté après
la première année de traitement par clozapine est de 0,01 à 0,38 pour 1000 patients par année. C'est
pourquoi, passé les 6 premiers mois de traitement par clozapine, certains pays comme les Pays-Bas
ont adopté un programme de surveillance plus souple, réduit à des analyses de sang trimestrielles
(44). Cette perspective serait intéressante à envisager en France, afin d'assouplir ces modalités
contraignantes pour le patient, il conviendrait notamment de comparer lors d'essais randomisés les
deux options « suivi intensif » versus « suivi allégé » en terme de morbidité et de mortalité. En
effet, l'arrêt imposé de la clozapine dès 3 jours d'arrêt de traitement par exemple, peut parfois
déséquilibrer le traitement et cela peut avoir des conséquences graves, qui contrebalancent peut-être
les effets bénéfiques du suivi biologique. L'amélioration de la qualité de la prise en charge des
46
neutropénies est aussi à prendre en compte. Les chiffres de mortalité proposés ci-dessus, sont
calculés avec la prise en charge proposée à la fin des années 1970. L'arrivée des facteurs de
croissance de la lignée granulocytaire a certainement amélioré le pronostic de ces événements.
Tableau 5: Incidences des neutropénies sévères classées par molécules, administrées à plus
de 4000 patients, avec intervalle de confiance. La clozapine a la plus grande incidence de
neutropénie sévère.(66)
5-2 Myocardite
La myocardite est une séquelle rare mais potentiellement mortelle de l'administration de clozapine.
La plupart des cas apparaissent au cours des deux premiers mois de traitement (45). Les
mécanismes par lesquels la clozapine engendre une cardiotoxicité demeurent incertains. Cela peut
être due à l'effet anticholinergique de la clozapine, mais aussi au blocage des canaux sodiques,
calciques et potassiques, ainsi qu'au blocage des récepteurs alpha 1 et alpha 2 adrénergiques au
niveau du système nerveux central (46). Les symptômes cliniques ne sont souvent pas spécifiques,
et peuvent inclure une sensation de malaise à la poitrine, tachycardie, hypotension, arythmie, et
47
signes d'insuffisance cardiaque. La biopsie endomyocardique est la méthode de choix pour le
diagnostique de la myocardite, l'échographie cardiaque est également utilisée. Une reconnaissance
précoce du diagnostique et un arrêt immédiat et permanent du traitement par clozapine sont
indispensables. Avant la mise en place du traitement, la fonction cardiaque doit être évaluée,
particulièrement en cas d'antécédents familiaux. La clozapine est contre-indiquée en cas de troubles
sévères de la fonction cardiaque (47). Les patients sous clozapine peuvent également développer
une cardiomyopathie (48) (49).
5-3 Syndrome malin des neuroleptiques
Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN) est une complication rare et imprévisible liée à la
prise du traitement antipsychotique. Son apparition est liée au blocage de la transmission
dopaminergique dans le système nigrostrié du cerveau. La fièvre est un des nombreux symptômes,
et son élévation est due à l'activation du système immunitaire. Parmi les autres symptômes, sont
retrouvés des symptômes extra-pyramidaux (tremblements, rigidité, akinésie) et des troubles des
fonctions végétatives (tachycardie, augmentation de la pression artérielle, incontinence…)(50) (51).
L'incidence moyenne du SMN est de 0,2 %. En l'absence de traitement, le taux de mortalité peut
varier de 5 à 20 %. Cela peut également causer des dommages permanents tels que des séquelles
neurologiques (52). Le SMN peut apparaître à n'importe quel moment du traitement. Lorsque les
signes et symptômes de SMN sont identifiés, tous les médicaments antipsychotiques devront être
arrêtés, et les premiers soins devront être prodigués (53) (réhydratation, benzodiazépine,
bromocriptine, dantrolène).
5-4 Troubles métaboliques
Les antipsychotiques atypiques entraînent une prise de poids ainsi que des perturbations
métaboliques telles que des dyslipidémies, des dysglycémies, l'obésité et le diabète (54). La
clozapine fait parti des antipsychotiques qui engendrent le plus de gain de poids (avec l'olanzapine).
Le taux de glucose dans le sang est supérieur chez les patients sous clozapine que chez ceux sous
rispéridone (55) (56). Le développement d'une insulino-résistance, qui correspond à une altération
du métabolisme du glucose, peut apparaître au cours du traitement, en particulier chez les sujets
48
présentant une obésité abdominale. Cela résulte en une diminution de la sensibilité des tissus cibles
à l'insuline. Ces perturbations peuvent amener à une augmentation du risque cardiovasculaire
(diabète, athérosclérose, hypertension…), ainsi qu'à une mortalité prématurée. Un suivi régulier des
facteurs de risques cardiaques et métaboliques est donc nécessaire chez ces patients, ainsi qu'une
modification éventuelle du mode de vie (surveillance de l'alimentation et exercice physique). Les
mécanismes physiopathologiques de ces effets indésirables ne sont pas clairement établis. La
clozapine endommage les mitochondries et favorise l'inflammation des cellules sensibles à l'insuline
ainsi que des cellules généralement associées à l'obésité (57).
5-5 Autres effets indésirables
Une augmentation transitoire et bénigne du taux d'enzymes au niveau du foie est commune et
reconnue. Cependant, la clozapine peut aussi entraîner une hépatotoxicité, des dommages au foie,
voire une hépatite fulminante, et ce à des doses faibles à modérées (58). Une étude sur des patients
recevant soit de l'halopéridol soit de la clozapine a été menée afin d'évaluer l'incidence et la sévérité
de l'augmentation des enzymes hépatiques induite par ces antipsychotiques. Lors de l'analyse des
taux d'incidence pour les patients ayant des taux élevés d'enzymes hépatiques (plus de 2 fois
supérieurs à la limite normale), les patients traités par clozapine ont montré une augmentation de
ces enzymes beaucoup plus fréquente (37,3%) que les patients traités par halopéridol (16,6%) (59).
A ce jour, 5 cas de mortalité secondaire à une insuffisance hépatique associée à une thérapie par
clozpaine ont été rapportés au Royaume-Uni. Le mécanisme invoqué pourrait ne pas être d'origine
hépatocellulaire. En effet deux mécanismes sont évoqués dans des cas documentés, l'élévation des
marqueurs inflammatoires et l'observation d'une éosinophilie, qui suggèrent une étiologie
étroitement liée à une réaction immuno-allergique, cela a été observé dans la moitié de ces cas (60).
Tachycardie et hypotension orthostatique sont des effets indésirables fréquemment observés, et sont
relatifs au mécanisme d'action de la clozapine, ils sont dose-dépendants, de même pour la sédation
engendrée (40). Des crises myocloniques ou état de mal épileptique ont été décrites avec la
clozapine, également corrélées à la dose administrée. D'autres effets indésirables plus communs
peuvent être observés, comme des nausées, vomissements, constipation, rétention urinaire, et
hypersalivation.
49
La clozapine a par ailleurs été mentionnée comme étant un facteur de risque de développement du
syndrome de Stevens-Johnson, effet indésirable grave et potentiellement mortel, entraînant des
lésions cutanées graves sur l'ensemble du corps. Un rapport de cas présente l'apparition de ce
syndrome chez un patient traité par clozapine depuis 2 ans. La clozapine pouvant moduler la
réponse immunologique, elle aurait ainsi pu induire cet effet via une accumulation de lymphocytes
et de macrophages au niveau de l'épiderme, associée à un taux élevé de TNFα, marqueurs de
l'inflammation (61).
Des cas isolés de néphrite interstitielle aiguë ont également été rapportés au cours du traitement par
clozapine (62).
6- Contre-indications (39)
Les principales contre-indications de la clozapine sont les suivantes :
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients
- Antécédents de granulopénie ou d'agranulocytose toxique ou idiosyncrastique (sauf si elle résulte
d'une chimiothérapie antérieure)
- Antécédents d'agranulocytose induite par clozapine
- Dépendances alcooliques et toxiques
- Intoxications médicamenteuses, états comateux
- Affections cardiaques, hépatiques ou rénales sévères
- Collapsus circulatoire et/ou dépression du SNC
- Epilepsie non contrôlée
- Risque de glaucome par fermeture de l'angle
- Risque de rétention urinaire par obstacle urétro-prostatique (ceci est lié au côté fortement
anticholinergique de la molécule)
- Traitement en cours par médicaments neutropéniants
- Patients ne pouvant être soumis à des analyses de sang régulières
50
7- Grossesse (63)
Les données concernant le risque de tératogénicité de la clozapine ne sont pas unanimes. Certaines
études ne montrent pas d'anomalies, tandis que d'autres rapportent des malformations congénitales
voire des morts foetales in utero, chez des enfants exposés à la clozapine durant la grossesse. Par
ailleurs, des cas de diabète gestationnel et d'intolérance au glucose ont été signalés au cours de la
grossesse. De plus, certains nouveaux-nés ont présenté des symptômes de sevrage, des
tremblements, des agitations ou d'autres troubles. L'usage de la clozapine durant la grossesse doit
donc être très prudent étant donné le manque de connaissances à ce sujet.
L'allaitement est en revanche fortement déconseillé en raison du passage de la clozapine dans le lait
maternel.
D'après le Centre de Référence sur les Agents Tératogènes (CRAT), il est possible de conserver le
traitement lors d'une grossesse à titre exceptionnel, en cas d'absence d'alternative thérapeutique. Le
bénéfice de la mère passe ainsi au premier plan. La clozapine n'est pas tératogène chez l'animal, le
risque malformatif n'est pas démontré. La concentration au niveau foetal de la clozapine est en
revanche supérieure à celle de la mère, ce qui nécessite une surveillance du nouveau-né à
l'accouchement, qui peut présenter une leucopénie, une sédation et un ralentissement du transit. En
cas de changement de molécule, l'olanzapine, l'halopéridol ou la chlorpromazine sont les mieux
connues au cours de la grossesse.
8- Modalités de surveillance, de prescription et de dispensation (39,64)
En raison de ses potentiels effets indésirables graves voire mortels, l'utilisation de la clozapine
requiert une surveillance régulière tout au long du traitement.
La prescription initiale annuelle de la clozapine est hospitalière, elle est réservée aux médecins
spécialistes en psychiatrie, gériatrie et neurologie. Le renouvellement est possible pour ces mêmes
spécialistes dans la limite d'un an. Le médecin doit inscrire sur l'ordonnance la date de la
numération formule sanguine (NFS) avec la mention « valeurs observées dans les limites des
51
valeurs usuelles ».
Le carnet de suivi de la clozapine, fourni par le titulaire de l'AMM, permet de suivre les
numérations formules sanguines tout au long du traitement. Il est à remplir par le médecin et si
possible le pharmacien.
Durant les 18 premières semaines de traitement, le patient doit se soumettre à un contrôle de la NFS
tous les 7 jours. Celle-ci a principalement pour but d'évaluer le taux de globules blancs et de
polynucléaires neutrophiles, afin d'éviter tout risque d'agranulocytose. Au-delà de ces 18 semaines,
la NFS doit être contrôlée toutes les 4 semaines.
En cas de signes d'infection ou de fièvre, une NFS doit être réalisée en urgence.
Le schéma ci-dessous résume la conduite à adopter selon les résultats de la numération formule
sanguine :
« CHIFFRES CLÉS »
LEUCOCYTES
(Nombres/mm3)
3500
3000
Délivrance de la
clozapine et
1 NFS par semaine
pendant 18 semaines,
et ensuite
mensuellement
NFS
2 fois par semaine
Arrêt immédiat du
traitement NFS
journalière et
surveillance médicale
1000
NEUTROPHILES
(Nombres/mm3)
2000
1500
500
Hospitalisation
Tableau 6: Conduite à tenir en fonction des résultats de
la formule leucocytaire
Suite au cadre théorique rigoureux et parfois astreignant que nous venons de voir, voyons
52
maintenant ce que nous pourrions déduire de ce qu'il se passe réellement en pratique, auprès des
pharmaciens et préparateurs. Nous reparlerons de ces modalités exigeantes anciennes et discuterons
de l'éventuelle nécessité d'une réévaluation de ce suivi.
IV – Audit de pratique professionnelle dans les pharmacies
d'officine pour le suivi des patients recevant de la clozapine
1 - Objectif principal
Le principal objectif de l'étude était d'identifier les difficultés que peuvent rencontrer les
pharmaciens et préparateurs d'officine dans le suivi des patients sous clozapine. De plus, cette étude
a pour but d'améliorer le lien ville-hôpital et la prise en charge des patients, et ainsi d'évaluer le
bénéfice d'une uniformisation des pratiques.
2 - Objectifs secondaires
Les autres objectifs étaient de proposer un outil pour améliorer le suivi, et améliorer la transmission
des informations au cours du parcours de soin. Il était également question de mesurer à quel point le
suivi de la NFS obligatoire est un outil efficient et le cas échéant d'évaluer la nécessité d'une
réévaluation du mode de suivi des patients recevant de la clozapine.
3 - Loi HPST et nouvelles missions du pharmacien
La loi HPST (« Hôpital, patients, santé et territoires »), est destinée à améliorer la coordination
entre les différents acteurs de santé publique. Elle modifie l'organisation générale de notre système
de santé, et notamment pour le pharmacien d'officine. Cela représente une perspective d'évolution
du métier de pharmacien d'officine, à l'image des entretiens sur les anti-vitamines K ou sur l'asthme.
C'est pourquoi nous pourrions proposer un dispositif, où médecins et pharmaciens travailleraient en
collaboration dans la prise en charge des patients sous clozapine.
53
La toute nouvelle loi n° 2016-41 de modernisation du système de santé publiée le 29 janvier 2016
au journal officiel met en avant le parcours de soin du patient à travers des communautés
professionnelles territoriales de santé (CPTS) (article L. 1432-1 et suivant du code la santé
publique). De nouveaux modes de coopérations entre les professionnels de santé doivent être pensés
et notamment lors du passage de l'hospitalisation au soin ambulatoire. A ce titre, des outils de
coopérations doivent être créés.
4 – Population et méthodes
Nous avons proposé un audit relatif au suivi de la clozapine destiné aux pharmaciens d'officine ainsi
qu'aux préparateurs.
La méthodologie d'enquête utilisée repose sur la mise en place d'un questionnaire, principalement
axé sur la connaissance du traitement, ainsi que d'une grille d'audit centrée sur la pratique au
comptoir, lors de la dispensation de clozapine. 15 pharmacies en Bretagne ont été sollicitées, 13 ont
accepté de nous répondre. Au total, nous avons récolté 33 réponses, dont 15 impliquaient des
préparateurs et 18 des pharmaciens.
Les résultats concernant l'audit sont représentés ci-après :
54
Critères
Pharmaciens
OUI
NON
NA
Préparateurs
NR
OUI NON
NA
NR
1
L'ordonnance est-elle toujours prescrite par un médecin
spécialiste ? (gériatre, neurologue, psychiatre)
17
1
12
3
2
S'il s'agit d'un renouvellement, le patient présente-il simultanément
la prescription initiale hospitalière (<1an) ?
5
13
5
8
3
La date et les résultats de la NFS sont-ils toujours présents sur
l'ordonnance ?
6
12
4
11
4
Le carnet est-il toujours demandé au patient si ce dernier ne le
présente pas spontanément ?
17
1
9
6
10
1
5
3
7
→ NFS ?
15
3
9
3
3
→ Quantitées délivrées ?
12
5
1
6
6
3
14
3
1
8
3
Le carnet est-il toujours rempli :
5
Le carnet est-il toujours signé ?
6
7
Médecin : 3
Pharmacien : 3
Les deux : 4
Si oui par qui ? …………………….
7 Le carnet est-il contrôlé par le pharmacien ?
8
12
4
17
1
3
7
1
7
4
1
En générale, La clozapine est-elle prescrite seule sur
l'ordonnance ?
5
12
Si oui, demande si autres traitements ? (intéractions)
6
5
10 Le patient est-il interrogé sur son observance ? (rupture >3j)
5
11 Le patient est-il interrogé sur les effets indésirables ?
La date de la NFS correspond-elle toujours à celle de
l'ordonnance ?
La NFS est-elle toujours dans les normes lorsque le patient vient
pour la dispensation du traitement ?
8 Si ça n'est pas le cas quelle est la conduite tenue :
Rappels + délivrance ?
Non délivrance ?
9
12
Si non, quel décalage ? Conduite adoptée :
……………………………..
13
1
1
Médecin: 2
Pharmacien : 1
Les deux : 2
Préparateur : 2
Celui qui délivre : 1
3
7
2
12
8
2
4
1
7
1
5
2
7
6
5
2
2
6
1
3
12
6
5
2
13
3
12
7
11
1
14
6
11
6
5
1
1
2
1
De quelques jours à
<7 jours/ sans
précision:8
Quelques
jours/délivrance : 1
9
1
8
2
Pour quelques
jours/délivrance : 1
Les patients sous Clozapine acceptent-ils facilement le dossier
pharmaceutique ?
9
1
5
3
9
3
Si le patient a un DP, celui-ci est-il consulté ?
15
0
2
1
12
3
2
2
14
1
55
Ci-dessous voici l'analyse des résultats obtenus représentés en pourcentage et effectifs. Les
remarques ont également été ajoutées. Dans l'ensemble nous avons choisi de ne pas distinguer les
pharmaciens et les préparateurs dans l'interprétation des résultats, ceux-ci étant plutôt homogènes.
Seulement 3 résultats nous ont semblé intéressants de séparer (questions 4, 7 et 11).
1. L'ordonnance est-elle toujours prescrite par un médecin spécialiste
? (gériatre, neurologue, psychiatre)
29
88%
Oui
4
12%
Non
La prescription initiale de la clozapine doit se faire en milieu hospitalier et est réservée aux
médecins spécialistes en gériatrie, neurologie ou psychiatrie. Le renouvellement de la prescription
peut se faire en ville par ces mêmes spécialistes. Or 12 % des participants estiment que ce n'est pas
toujours le cas.
56
2. S'il s'agit d'un renouvellement, le patient présente-il simultanément la
prescription initiale hospitalière (<1an) ?
10
30%
21
64%
Oui
2
6%
Non
Non répondu
Commentaires : « première ordonnance hospitalière numérisée, voir l'historique informatique »
Lors d'un renouvellement de ville par un spécialiste, le patient doit également présenter à la
pharmacie la prescription initiale hospitalière (PIH) datant de moins d'un an. Or ce n'est pas le cas
pour 64 % des pharmaciens et préparateurs. Dans les faits la PIH est en générale enregistrée dans le
dossier du patient et peut donc être consultée lors de la dispensation, d'où l'intérêt pour les patients
d'aller toujours dans la même pharmacie, ces données n'étant pas consultables via le dossier
pharmaceutique.
3. La date et les résultats de la NFS sont-ils toujours présents sur l'ordonnance ?
10
30%
23
70%
OUI
NON
57
Commentaires : « Si non voir le carnet »
La date ainsi que les résultats de la NFS et la mention « valeurs observées dans les limites des
valeurs usuelles » doivent obligatoirement être notés sur l'ordonnance par le médecin prescripteur.
Dans les faits, 70 % des pharmaciens et préparateurs estiment que ce n'est pas toujours le cas.
4. Le carnet est-il toujours demandé au patient si ce dernier
ne le présente pas spontanément ?
Réponse des pharmaciens :
17
94%
Oui
1
6%
Non
94 % des pharmaciens demandent toujours le carnet au patient. Ceci est un bon résultat pour un
meilleur suivi du patient. Si le patient n'a pas son carnet avec lui, il est important de l'inciter à
l'apporter les fois prochaines dans l'intérêt de son suivi.
58
4. Le carnet est-il toujours demandé au patient si ce dernier
ne le présente pas spontanément ? Réponse des préparateurs :
9
60%
Oui
Non
6
40%
Commentaires : « jamais vu de carnet »
Les préparateurs demandent moins le carnet au patient que les pharmaciens. Ceci peut s'expliquer
par le fait que certains d'entre eux ne connaissent pas le traitement ou n'en ont jamais délivré.
5. Le carnet est-il toujours rempli ? (NFS + quantités délivrées)
42
64%
7
11%
17
26%
oui
non
non répondu
Commentaires : « Si je l'ai » « Jamais vu de carnet »
59
64 % des pharmaciens et préparateurs trouvent le carnet toujours rempli par le médecin (NFS) et le
remplissent eux-mêmes par les quantités délivrées. Les 26 % qui estiment qu'il n'est pas rempli
n'ont soit pas demandé le carnet au patient, soit celui-ci ne l'avait pas apporté.
6. Le carnet est-ils toujours signé ?
Oui
22
67%
4
12%
6
18%
1
3%
Non
Non applicable
Non répondu
Commentaires : « Si je l'ai » « Jamais vu de carnet »
En majorité (67%) les participants disent que le carnet est signé. A la question suivante « Si oui par
qui ? », les réponses varient entre le médecin, le pharmacien, celui qui délivre, ou bien le médecin
ainsi que le pharmacien.
Le médecin doit noter sur le carnet les résultats de la numération formule leucocytaire et le signer.
Lors de la dispensation et si cela est possible, le pharmacien inscrit sur le carnet la date ainsi que la
quantité dispensée et le signe.
60
7. Le carnet est-il contrôlé par le pharmacien? Réponse des pharmaciens :
12
67%
Oui
1
6%
1
6%
4
22%
Non
Non applicable
Non répondu
Lors de la dispensation de la clozapine par les pharmaciens, le carnet est majoritairement contrôlé
(67%).
7. Le carnet est-il contrôlé par le pharmacien? Réponse des préparateurs:
12
80%
2
13%
1
7%
oui
non
non répondu
Lors de la dispensation de la clozapine par les préparateurs, le pharmacien ne contrôle pas le carnet
61
systématiquement (13 % des cas). Cela pourrait poser un problème dans le cas où la NFS n'est pas
présente sur l'ordonnance, car lors du contrôle d'ordonnance que doit normalement effectuer le
pharmacien, celui-ci ne pourrait pas vérifier la validité de la NFS.
8. Si la NFS n'est pas dans les normes au moment de la dispensation du traitement,
quelle est la conduite tenue?
12
36%
4
12%
Rappels + délivrance
Non délivrance
3
9%
14
42%
Non applicable
Non répondu
Commentaires : « Appel du médecin » « selon seuil des PNN »
A la première question « La NFS est-elle toujours dans les normes lorsque le patient vient pour la
dispensation de son traitement ? », 76 % des pharmaciens et préparateurs ont répondu oui, 9 % non,
12 % non applicable (jamais délivré de clozapine?), 3 % n'ont pas répondu.
Si la NFS n'est pas dans les normes, 12 % des professionnels délivrent quand même le traitement.
Ceci est possible lorsque les PNN se trouvent entre 1500 et 2000/mm3 et/ou les leucocytes entre
3000 et 3500/mm3, à condition qu'il y ait 2 NFS par semaine jusqu'au retour à la normale.
On note aussi un nombre élevé de non réponse, ce qui indique que la conduite à tenir n'est pas
claire pour les pharmaciens et préparateurs. Le rôle des professionnels officinaux devrait-être mieux
défini.
Question 9 :
62
Les résultats de la question 9b sont difficilement interprétables. En effet d'après les résultats de la
question 9a « En générale, la clozapine est-elle prescrite seule sur l'ordonnance ? », la clozapine est
en majorité prescrite sur une ordonnance comprenant également d'autres médicaments.
La suite de la question est exclue de l'analyse en raison de résultats incohérents suite à une
formulation imprécise.
10. Le patient est-il interrogé sur son observance ? (rupture > 3jours)
8
24%
Oui
Non
25
76%
76 % des pharmaciens et préparateurs ne s'inquiètent pas de la prise régulière du traitement par leur
patient. Il faudrait rappeler qu'un arrêt de plus de 3 jours (et moins de 4 semaines) du traitement par
clozapine entraîne un risque de neutropénie à la reprise, et qu'un contrôle hebdomadaire des
globules blancs et polynucléaires neutrophiles doit alors être ré-instaurer pendant 6 semaines, ainsi
qu'une nouvelle titration du traitement.
63
11. Le patient est-il interrogé sur les effets indésirables?
Réponse des pharmaciens
7
39%
11
61%
Oui
Non
Plus de la moitié des pharmaciens, 61 %, et la quasi totalité des préparateurs, 93 %, n'interrogent
pas le patient sur les effets indésirables rencontrés. Cela peut être du à un manque de connaissance
de ceux-ci, une difficulté à communiquer avec le patient, ou bien qu'ils ne se sentent pas concernés
par ce que pourrait ressentir le patient. Rappelons qu'il peut être important d'interroger le patient
afin de ne pas passer à côté d'une urgence médicale (myocardite, neutropénie), d'autant que les
patients ne confient pas toujours tout au médecin.
11. Le patient est-il interrogé sur les effets indésirables?
Réponse des préparateurs
1
7%
Oui
Non
14
93%
93 % des préparateurs n'interrogent jamais le patient sur les possibles effets indésirables que celui-ci
pourrait ressentir.
Question 12 :
64
« Conduite adoptée lorsque la date de la NFS ne correspond pas à la date de l'ordonnance ? » :
La moitié des pharmaciens et quasiment tous les préparateurs n'ont pas donné de réponse, ce qui
révèle un manque de diffusion des informations relatives au traitement. La seconde moitié des
pharmaciens délivrent le traitement lorsque le décalage n'est que de quelques jours. En réalité, rien
n'est exactement stipulé en ce qui concerne les dates, hormis le fait que le patient a un délai de 3
mois pour se présenter à la pharmacie, et que le médecin ne doit pas prescrire la clozapine pour une
durée supérieure à l'intervalle séparant deux NFS. Celle-ci doit être contrôlée régulièrement, c'est à
dire une fois par semaine les 18 premières semaines, une fois par mois par la suite. De plus, le
pharmacien doit dispenser la quantité adaptée à la situation du patient, soit 7 jours de traitement
pendant les 18 premières semaines, sans dépasser 4 semaines par la suite. A l'instauration du
traitement par clozpaine, une numération formule leucocytaire doit être effectuée dans les 10 jours
précédants au maximum.
13a. Les patients sous clozapine acceptent-ils facilement
le dossier pharmaceutique?
18
55%
4
12%
4
12%
Oui
Non
Non applicable
Non répondu
7
21%
On peut voir que les patients sous clozapine acceptent la plupart du temps facilement le dossier
pharmaceutique, ce qui est une bonne chose compte tenu du possible nomadisme des patients en
général. Nous pouvons supposer que les participants n'ayant pas répondu à la question ou ayant
coché « non applicable » n'ont encore jamais été confrontés à la situation ou n'ont pas pensé ou osé
65
le proposer.
13b.Si le patient possède un dossier pharmaceutique,
celui-ci est-il consulté?
27
82%
1
23%
3 6%
9%
Oui
Non
Non applicable
Non répondu
Suite à l'analyse des résultats de l'audit, passons à celle du questionnaire, axé sur la connaissance du
traitement. Les résultats sont répertoriés ci-après :
66
Questionnaire « Prise en charge du patient sous clozapine à l'officine »
Veuillez préciser votre fonction :
18 Pharmaciens 15 Préparateurs
Connaissance du traitement médicamenteux
1) Quelle est l'indication principale de la clozapine ?
pharmaciens :
Schizophrenie: 14
Antipsychotique: 2
Troubles bipolaires:1
Schizophrénie et parkinson : 1
préparateurs :
Schizo : 8 Schizo résistante : 1
Antipsychotique : 3
Neuroleptique : 1
pas de réponse : 1
Schizophrénie et parkinson:1
2) Connaissez-vous l'effet indésirable lié à ce médicament nécessitant une surveillance particulière du patient ?
pharmaciens :
Leucopénie: 7
Agranulocytose : 7
Neutropénie : 2
trouble formule sanguine : 1
neutropénie+leucopénie : 1
préparateurs :
Non/pas de réponse : 6
Agranulocytose:6
Leucopénie : 1
Bilan sanguin : 1
Modification du dosage de la formule sanguine : 1
3) Pouvez-vous citer 2 autres effets indésirables graves potentiellement mortels ?
pharmaciens :
préparateurs :
Autres : 6 (Sd de Lyell,tachycardie,glaucome/rétention urinaire,allergie,coma,pb
NFS,agranulocytose)
pas de réponse : 7
SMN (=1 sur2) : 3
SMN + cardiopathie( =2 sur2) : 2
Autres : 3 (Hyperglycémie, infarctus, neutropénie)
Non/pas de réponse : 10
Cardiopathie/myocardite : 2
SMN : 1
4) Pouvez-vous citer d'autres effets indésirables fréquents ?
pharmaciens
préparateurs :
Pas de réponse → 6
Agranulocytose : 1
Hypotension orthostatique : 1
Prise de poids : 5
Effets anticholinergiques : 2
Somnolence : 4
Vertiges : 1
Tachycardie : 1
Problèmes cardiovasculaires : 1
Constipation : 2
Hypersalivation: 2
Incontinence : 1
Convulsions : 1
Troubles extra-pyramidaux: 2
Troubles de l'humeur : 1
Excitation : 1
Photosensibilisation : 1
Pas de réponse → 9
Somnolence : 2
Vertiges : 2
Prise de poids : 2
Diabète : 1
Tremblements : 1
Problème au niveau des yeux : 1
Sudation : 1
Nausées/vomissements : 1
Céphalées : 2
Agitation : 1
67
5) Connaissez-vous les principales contre-indications ?
Pharmaciens : 9 Oui ; 8 Non ; 1 pas de réponse Préparateurs : 4 oui, 11 non
Si oui pouvez-vous en citer quelques unes :
ATCD agranulocytose : 4
Cardiopathie : 1
Insuffisance rénale : 2
Grossesse/allaitement : 1
Antécédents d'AVC : 1
Allergie : 1
Impossibilité prise de sang régulière : 1
insuffisance hépatique : 1
Epilepsie non contrôlée : 3
QT long : 1
Leucopénie : 1
Troubles cardiaques : 2
Infections : 1
Affections hépatiques : 1
Epilepsie : 1
Troubles cardiaques : 2
Taux de GB bas : 1
NFS anormale : 1
6) Avez-vous connaissance d'une mise en place particulière de la posologie ?
Pharmaciens 14 Oui, 4 Non
Préparateurs : 5 oui, 10 non
Si oui expliquez :
Augmentation progressive par paliers : 8
Pas d'explication : 1
Taux de PNN et leucocytes encadrés : 1
Adaptée au cas par cas : 1
En fonction NFS, diminution posologie si atteinte leucocytes : 1
12,5 mg puis augmentation progressive par paliers de 25 à 50 mg : 1
25 mg puis augmentation par paliers : 1
Progressive : 2
Dosage adapté en fonction des prises de sang : 1
Dosage sanguin : 1
Carnet de suivi pour formulation sanguine : 1
7) Connaissez-vous la fréquence de surveillance de la numération de la formule sanguine en début de traitement ? En entretien ?
pharmaciens
préparateurs :
Non/absence de réponse : 6
Non/absence de réponse : 8
Par semaine puis par mois : 1
1 fois par semaine en début de traitement puis 1 fois par
mois : 3
1 fois par semaine pendant les 18 premières semaines puis 1 fois par mois : 4
Mensuelle : 3
1 fois par semaine pendant 18 semaines : 1
1 fois par mois en entretien : 1
1 fois par mois en entretien : 2
Tous les mois : 3
J1 J7 J30 puis tous les mois en entretien : 1
68
Gestion du carnet
1) Avez-vous connaissance du carnet de suivi ?
Préparateurs : 11 oui 4 non
Pharmaciens : 18 oui, 0 non
2) Si oui connaissez-vous le rôle du carnet ?
Pharmaciens : 17 oui, 1 non
Préparateurs : 8 oui, 7 non
Précisez :
Suivi GB et PNN : 2
Suivi NFS : 9
Pas de précision : 1
Vérifier GB : 2
Numération plaquettaire : 1
Vérifier taux leucocytes : 1
Vérifier taux PNN : 1
Contrôle leucocytes/neutrophiles : 1
Surveillance NFS : 6
Suivi formule des GB : 1
3) Existe-il une réserve de carnets au sein de l'officine ?
Pharmaciens : 1 oui, 12 non, 5 ne sait pas
Préparateurs : 1 oui, 12 non, 2 ne sait pas
4) Au besoin, savez-vous commander un carnet ?
Pharmaciens : 6 oui, 12 non
Préparateurs : 3 oui, 12 non
Si oui précisez :
Commande au laboratoire : 2
Numéro dans le carnet : 1
Commande au laboratoire : 6
Dispensation
1) Connaissez-vous la conduite à tenir en cas de rupture de traitement ?
Pharmaciens : 7 Oui, 11 Non
Préparateurs : 7 oui, 8 non
Si oui précisez :
Appel du médecin : 5
Commande directe au labo : 1
Appel grossiste puis labo puis pharmacie hospitalière : 1
Si oubli > 3 jours réinitialiser les doses : 1
Appel médecin si labo ne donne pas satisfaction : 1
Appel médecin : 3
Appeler et commander auprès du laboratoire : 2
Envoyer le patient vers médecin ou hôpital : 1
2) Connaissez-vous la conduite à tenir en fonction des résultats biologiques ?
Pharmaciens : 7 Oui, 8 Non, 3 non répondu
Préparateurs : 2 oui, 13 non
Si oui que feriez-vous en cas de :
Réponses des pharmaciens :
PNN < 2000 ?
Augmenter fréquence NFS : 2
Continuer traitement : 2
Appel médecin : 4
NFS 2x/semaine + délivrance : 1
PNN < 1500 ?
Arrêt clozapine : 3
Vidal : 1
Appel médecin : 4
Continuer traitement + NFS 2x/semaine : 1
NFS quotidienne + arrêt traitement : 1
PNN < 500 ?
Arrêt clozapine : 4
Appel médecin : 3
Urgences/hospitalisation : 3
NFS quotidienne + arrêt traitement : 1
Réponses des préparateurs :
PNN < 2000 ?
Appel médecin : 1
Délivrance : 1
PNN < 1500 ?
Concertation avec le pharmacien : 1
Appel médecin : 1
PNN < 500 ?
Arrêt traitement : 1
Appel médecin : 1
Hôpital : 1
69
Si non savez-vous où trouver l'information ?
Pharmaciens : 11 Oui, 3 Non, 4 non répondu
Préparateurs : 7 oui, 8 non
Précisez : Vidal/dorosz : 7
Labo : 2
Appel pharmacien Guillaume Régnier : 1
Vidal : 5
Sur carnet : 2
HAS : 1
3) Si le patient n'a pas son carnet ni la NFS :
a) Vous délivrez :
pharmaciens :
3 Oui ( tous après appel pr confirmation au médecin/infirmières),12 Non
Préparateurs :
5 oui (dont 2 après appel médecin), 8 non, 2 non répondu
b) Autre précisez :
Appel médecin pour vérifier résultats sanguins : 7
Appel médecin : 4
En fonction du patient et des résultats précédants : 1
4) Si vous êtes préparateur, faites-vous vérifier l'ordonnance par le pharmacien ?
5 Oui, 10 Non
Interprétation des résultats de la première partie : connaissance du traitement médicamenteux.
Question 1 :
Afin de faciliter l'analyse, les réponses seront triées de la façon suivante : bonne réponse, réponse
partielle, mauvaise réponse, absence de réponse.
1. Quelle est l'indication principale de la clozapine ?
24
73%
7
21%
1
1
3%
3%
Bonne réponse
Réponse partielle
Mauvaise réponse
Absence de réponse
Ici les réponses obtenues comprennent celles des pharmaciens ainsi que des préparateurs. Une seule
70
bonne réponse a été donnée, à savoir schizophrénie résistante, par un préparateur. Les réponses
considérées comme partielles sont celles qui ne répondent pas complètement à la question, ou bien
qui ne sont pas assez précises (exemple : schizophrénie). 73 % des réponses obtenues sont
partielles. Nous avons considéré comme étant des mauvaises réponses celles incluant notamment
les termes antipsychotique ou neuroleptique, il s'agit en effet de classes thérapeutiques regroupant
plusieurs indications possibles et cela ne répond donc pas à la question. 21 % des réponses sont
fausses. Au total, 97 % des participants n'ont pas su donner la réponse exacte.
Question 2 :
Quasiment tous les pharmaciens (94%) ont su nommer l'effet indésirable responsable d'une
surveillance particulière durant le traitement (neutropénie voire agranulocytose et leucopénie), une
seule réponse « trouble formule sanguine » a été considérée comme partiellement bonne.
2. Connaissez-vous l'effet indésirable nécessitant une surveillance
particulière du patient ?
Réponse des préparateurs:
7
47%
6
40%
Bonne réponse
Mauvaise réponse
Pas de réponse
2
13%
En ce qui concerne les préparateurs, plus de la moitié (53%) n'a pas su donner la bonne réponse.
Les réponses « bilan sanguin » et « modification du dosage de la formule sanguine » ont été
considérées comme fausses.
Question 3 :
Les deux autres effets indésirables graves et potentiellement mortels attendus étaient les suivants :
syndrome malin des neuroleptiques et cardiopathie. Les réponses considérées comme partielles
contiennent donc seulement l'une des deux réponses. Toutes les autres réponses proposées ont été
71
considérées comme des mauvaises réponses.
3. Pouvez-vous citer 2 autres effets indésirables graves potentiellement mortels ?
17
50%
2
6%
9
26%
Bonne réponse
Réponse partielle
Mauvaise réponse
Absence de réponse
6
18%
Les réponses étant ici homogènes, elles comprennent celles des pharmaciens ainsi que des
préparateurs.
On peut voir que la moitié des participants ne connaissent pas les deux autres effets indésirables
potentiellement mortels lié à la prise de clozapine. On peut donc déduire de ce résultat qu'ils ne
savent pas repérer au comptoir les signes ou symptômes pouvant être révélateurs de neutropénie
(fièvre, symptômes pseudo-grippaux, signes d'infection) ou de myocardite (tachycardie persistante,
palpitations, douleur thoracique, fatigue inexpliquée…). Seuls 6 % des professionnels ont bien
répondu à la question, il s'agit de pharmaciens.
Question 4 :
Les réponses suivantes ont été considérées comme mauvaises car elles ne correspondent pas au
résumé des caractéristiques de la clozapine : Agranulocytose, incontinence, trouble de l'humeur,
excitation, photosensibilisation, agitation.
72
4. Pouvez-vous citer d'autres effets indésirables fréquents ?
Réponse des pharmaciens et préparateurs:
35
63%
15
27%
Bonne réponse
Mauvaise réponse
Pas de réponse
6
11%
63 % des effets indésirables cités étaient des bonnes réponses. Parmi ces réponses, 17 effets
indésirables différents ont été cités, avec en tête des citations : prise de poids (cité 7 fois),
somnolence (cité 6 fois), vertiges (cité 3 fois). 27 % n'ont pas su répondre.
Question 5 :
5. Connaissez-vous les principales
5. Connaissez-vous les principales contre-indications?
contre-indications? Réponse des préparateurs:
Réponse des pharmaciens :
9
50%
1
6%
8
44%
oui
non
pas de réponse
4
27%
oui
non
11
73%
La moitié des pharmaciens et moins du tiers des préparateurs (27 %) disent connaître les principales
contre-indications. Parmi les réponses des pharmaciens, 10 contre-indications différentes exactes
ont été citées, avec en tête des réponses : Antécédents d'agranulocytose (cité 4 fois) et épilepsie non
contrôlée (cité 3 fois). 2 contre-indications citées ne correspondaient pas au résumé des
caractéristiques de la clozapine : grossesse et allaitement, et antécédents d'AVC. Parmi les 6
réponses différentes des préparateurs, 3 contre-indications exactes ont été citées, les troubles
73
cardiaques arrivant en tête des citations (cité 2 fois).
Question 6 :
6. Avez-vous connaissance d'une mise en place
particulière de la posologie ?
Réponse des pharmaciens:
oui
non
14
78%
6. Avez-vous connaissance d'une mise en place
particulière de la posologie ?
Réponse des préparateurs:
oui
non
5
33%
4
22%
10
67%
La majorité des pharmaciens (78 %) dit avoir connaissance d'une mise en place particulière de la
posologie de la clozapine, tandis que seul le tiers des préparateurs a répondu positivement. Parmi
les réponses des pharmaciens, 10 (71%) ont su expliquer que la mise en place de la posologie se
faisait par une augmentation progressive des doses, par paliers. Un seul pharmacien parmi eux a
précisé la bonne dose de départ à savoir 12,5 mg. Les 4 autres réponses (29%) des pharmaciens
ayant répondu oui à la première question sont fausses. Parmi les réponses des préparateurs ayant
répondu oui à la première question (33 %), plus de la moitié (60 %) de celles-ci sont fausses. Seuls
2 préparateurs (40%) ont répondu que la posologie se mettait en place de manière progressive.
Question 7 :
Les réponses obtenues ont été triées et interprétées de la façon suivante :
74
Fréquence de surveillance NFS Fréquence de surveillance NFS
en début de traitement
en entretien
Pharmaciens
Préparateurs
Pharmaciens
Préparateurs
Bonne réponse
5
0
11
7
Mauvaise réponse
1
0
0
0
Réponse incomplète
11
12
7
8
Pas de réponse
1
3
0
0
La réponse est considérée comme bonne en début de traitement si elle comprend « une fois par
semaine pendant les 18 premières semaines », et en entretien pour « une fois par mois ». Les
réponses comprenant uniquement « une fois par semaine » sont considérées comme incomplètes.
7. Connaissez-vous la fréquence de surveillance en début de traitement ?
Pharmaciens:
1
6%
5
28%
1
6%
Bonne réponse
Mauvaise réponse
Pas de réponse
réponse incomplète
11
61%
Près d'un tiers des pharmaciens seulement connaît la fréquence de surveillance en début de
traitement.
75
7. Connaissez-vous la fréquence de surveillance en
début de traitement ? Préparateurs:
Bonne réponse
Mauvaise réponse
Pas de réponse
réponse incomplète
12
80%
3
20%
80 % des préparateurs ne connaissent pas la fréquence de surveillance en début de traitement.
En ce qui concerne la fréquence de surveillance de la NFS en entretien, 61 % des pharmaciens et
47 % des préparateurs ont bien répondu « une fois par mois », le reste n'a pas donné de réponse.
On peut donc voir ici que la fréquence de surveillance de la NFS en entretien est mieux connue des
pharmaciens et préparateurs que celle du début de traitement.
Interprétation des résultats de la deuxième partie : Gestion du carnet.
Question 1 : « Avez-vous connaissance du carnet de suivi ? »
Tous les pharmaciens ont répondu oui. Près d'un tiers des préparateurs n'ont pas connaissance du
carnet (27%).
Question 2 : « Si oui connaissez-vous le rôle du carnet ? »
La bonne réponse était de suivre la NFS, ou plus précisément les leucocytes et neutrophiles.
76
Un seul pharmacien, et 47 % des préparateurs ne connaissent pas le rôle du carnet.
Parmi les résultats positifs des pharmaciens, 2 n'ont pas su donner son rôle, la numération
plaquettaire étant une mauvaise réponse. 2 autres réponses étaient incomplètes (leucocytes seuls ou
neutrophiles seuls).
Parmi les résultats positifs des préparateurs (53%), tous ont donné le bon rôle du carnet.
Question 3 : « Existe-il une réserve de carnet au sein de l'officine ? »
3. Existe-il une réserve de carnet au sein de l'officine ?
24
73%
7
21%
oui
non
ne sait pas
2
6%
Question 4 :
4. Au besoin, savez-vous commander un carnet ?
9
27%
24
73%
Oui
Non
77
Seul environ un tiers des pharmaciens et préparateurs savent commander un carnet. Parmi les
réponses positives, tous les participants commandent le carnet auprès du laboratoire fournisseur.
Interprétation des résultats de la troisième partie : Dispensation.
Question 1 :
1. Connaissez-vous la conduite à tenir
en cas de rupture de traitement ?
14
42%
19
58%
Oui
Non
42 % des pharmaciens et préparateurs disent connaître la conduite à tenir en cas de rupture de
traitement. Cette question a été en général mal interprétée. La réponse attendue était la réinitialisation des doses de clozapine à 12,5 mg en cas d'interruption de traitement de plus de 2 jours,
avec un rythme d'augmentation de posologie pouvant être plus rapide qu'initialement si cela est bien
toléré. De plus, en cas d'interruption de plus de 3 jours et moins de 4 semaines, la NFS doit être
contrôlée une fois par semaine pendant 6 semaines, et pendant 18 semaines si l'interruption dépasse
4 semaines.
78
Si oui, précisez la conduite à tenir en cas de rupture de traitement :
9
60%
5
33%
Appel médecin
Contact grossiste/labo
Ré-initialisation doses
1
7%
33 % des pharmaciens et préparateurs ont compris qu'il s'agissait d'une rupture fabricant du
traitement, et contactent donc les grossistes et laboratoires. 60 % appellent le médecin. Seul un
participant, pharmacien, a donné la bonne réponse, ré-initialiser les doses.
Question 2 :
2. Connaissez-vous la conduite à tenir en fonction
des résultats biologiques ?
7
39%
8
44%
oui
non
pas de réponse
3
17%
39 % des pharmaciens disent connaître la conduite à tenir selon les résultats biologiques.
79
2. Connaissez-vous la conduite à tenir
en fonction des résultats biologiques ?
2
13%
Oui
Non
13
87%
Seulement 13 % des préparateurs disent connaître la conduite à tenir.
Pour la deuxième partie de la question « si oui que feriez-vous en cas de PNN < 2000, PNN < 1500,
PNN < 500 ? », seules les réponses des pharmaciens seront détaillées car celles des préparateurs ne
sont pas assez représentatives.
Si oui, que feriez-vous en cas de PNN < 2000 ?
4
44%
1
11%
Bonne réponse
Réponse partielle
Appel médecin
4
44%
Un seul pharmacien a répondu par continuer le traitement en augmentant la fréquence des NFS à 2
fois par semaine, ce qui correspond à la bonne réponse. 44 % des pharmaciens ont répondu soit
« continuer le traitement » soit « augmenter la fréquence des NFS », nous avons considéré cela
80
comme des réponses partielles. Enfin, 44 % des pharmaciens appelleraient le médecin dans cette
situation.
Pour les PNN < 1500/mm3, les données sont difficilement interprétables au vu du nombre de
résultats différents obtenus pour le nombre de pharmaciens ayant répondu. Un seul pharmacien a
répondu l'arrêt du traitement avec NFS quotidienne, ce qui correspond à la réponse exacte. 3 ont
répondu seulement l'arrêt du traitement, et 4 appellent le médecin.
Si oui, que feriez-vous en cas de PNN < 500 ?
5
45%
3
27%
Arrêt clozapine
Appel médecin
Urgences/hospitalisation
3
27%
Pour les PNN < 500/mm3, près du tiers des pharmaciens a répondu l'hospitalisation, ce qui
correspond à la réponse exacte. 45 % des pharmaciens préconisent l'arrêt de la clozapine.
81
Si non, savez-vous où trouver l'information ?
18
55%
11
33%
4
12%
oui
non
pas de réponse
Lorsque les pharmaciens et préparateurs ne connaissent pas la conduite à tenir en fonction des
résultats biologiques, 55 % d'entre eux savent où trouver l'information. En général, ils se réfèrent au
dictionnaire Vidal®, au carnet ou au fournisseur directement.
Question 3 :
3. Si le patient n'a pas son carnet ni la NFS, vous délivrez ?
20
67%
8
27%
2
7%
oui
non
pas de réponse
27 % des pharmaciens et préparateurs délivrent la clozapine même s'ils n'ont pas le carnet ni la
NFS. La majorité d'entre eux le font après appel du médecin pour confirmation.
82
Question 4 :
4. Si vous êtes préparateur, faites-vous vérifier l'ordonnance
par le pharmacien ?
Oui
Non
5
33%
10
67%
Seul le tiers des préparateurs font vérifier l'ordonnance par le pharmacien. En théorie, chaque
ordonnance doit être vérifiée par un pharmacien. Ceci peut cependant être fait en aval lors du
contrôle informatique des ordonnances, lorsque celui-ci est mis en place.
V – Discussion
1 – Difficultés
Il est parfois difficile pour les pharmaciens d'officine d'établir un contact et de communiquer avec
les patients sous clozapine. En effet, il n'est pas toujours évident de prévoir l'attitude ou le caractère
pouvant être imprévisible de ces patients, ni leur discours parfois peu cohérent ou désorganisé. Cela
peut entraîner une crainte ou une appréhension de la part du pharmacien à l'établissement d'un
contact. De plus, le manque d'intimité et de calme au comptoir est un frein majeur à la mise en place
d'un bon échange.
Une autre difficulté mise en évidence par cet audit est la difficulté de garder des connaissances à
jour concernant un traitement délivré relativement rarement comme l'est la clozapine. La ressource
majoritaire d'information qu'utilisent les pharmaciens et préparateurs est actuellement le
dictionnaire Vidal®. Or, il ne contient que les informations fournies dans les résumés des
caractéristiques des produits et ne permet pas de prendre en compte des recommandations d'usage
qui n'y figurent pas (comme le suivi thérapeutique pharmacologique par exemple ou l'usage hors
83
AMM).
Les résultats de l'audit mettent en avant le fait que le suivi de la clozapine est certainement
beaucoup moins stricte dans la réalité que ce qui est préconisé.
Enfin, un autre écueil qui pointe dans les résultats de l'audit, notamment au travers du fait que si les
pharmaciens connaissent le suivi de la clozapine après les 18 premières semaines, celui qui précède
et qui correspond souvent au temps hospitalier, est moins connu et souligne le manque de
communication entre le monde de l'hôpital et celui du soin ambulatoire.
2 – Propositions
- Réaliser des audits externes réguliers en officine :
La réalisation périodique d'audit externe des officines par des équipes spécialisées (ici des
pharmaciens hospitaliers spécialisés en psychiatrie) serait intéressante à plus d'un titre. Elle permet
dans un premier temps de renforcer les savoirs et d'améliorer les pratiques des équipes officinales.
Mais elle permet également aux praticiens hospitaliers de mieux connaître les difficultés
rencontrées par les équipes ambulatoires et de proposer des solutions adaptées en termes de
formation d'une part et de préparation à la sortie d'hospitalisation d'autre part.
- Renforcer le lien ville/hôpital :
Il serait ainsi intéressant d'organiser un parcours de soin en psychiatrie et particulièrement pour les
patients sous clozapine, à l'image de celui qui existe en cancérologie en France, afin d'améliorer le
lien ville-hôpital et de renforcer les échanges entre professionnels de santé. Le carnet de suivi de la
clozapine est un exemple qu'il est important de conserver. La mise en place d'une communication
ville-hôpital plus importante est primordiale, via l'intermédiaire par exemple d'un carnet de liaison,
ou d'une messagerie commune, qui permettrait d'informer le pharmacien d'officine et le médecin
traitant des différents traitements entrepris par le patient. Il pourrait être intéressant de prévoir un
endroit à la pharmacie pour recevoir les patients, au calme, pour faire un point sur le traitement ou
sur la tolérance par exemple, comme avec les entretiens individuels pour les patients sous AVK ou
les patients asthmatiques.
84
Suite aux réponses obtenues, une fiche récapitulative du traitement et de la dispensation de la
clozapine a été remise à tous les participants à l'étude (annexe 6). Celle-ci pourra s'intégrer aux
autres fiches qualité au sein de l'officine. De plus, afin de faciliter la dispensation de la clozapine au
comptoir, nous proposons la création d'un arbre décisionnel qui permettrait une dispensation
sécurisée du traitement, à l'image de ceux qui existent déjà dans les recommandations du
dictionnaire Vidal®.
85
Illustration 4: Proposition d'un arbre décisionnel pouvant être mis à disposition des équipes officinales
afin de faciliter la dispensation de la clozapine.
86
Les résultats de cet audit soulignent l'intérêt qu'auraient des plate-formes d'échange professionnelle
sécurisées entre les praticiens de ville et des praticiens spécialisés référents d'un domaine (ici la
psychiatrie). Ce site pourrait contenir des formations type Moodle sur la dispensation de la
clozapine, des résultats de biologies ou des commentaires sur la tolérance d'un patient. Ils
pourraient s'inscrire dans le cadre du développement du Dossier Médical Partagé remis en avant
dans la nouvelle loi santé.
Il serait alors intéressant de réaliser à nouveau cet audit après la mise à disposition de chacun de ces
documents pour en mesurer l'efficacité.
- Intérêt du suivi de la clozapine :
Les résultats de l'audit soulignent le fait que le suivi des patients recevant de la clozapine n'est pas
aussi rigoureux que ce qui est préconisé. Or, à ce jour nous ne rencontrons plus les accidents qui ont
présidés au retrait de la clozapine dans les années 1970. Ceci questionne l'efficacité et/ou l'utilité
d'un suivi si rigoureux. Comme nous l'avons déjà vu le risque de mort par agranulocytose si le
contrôle mensuelle de la NFS est arrêté après la première année de traitement par clozapine est de
0,01 à 0,38 pour 1000 patients par année. L'exemple des Pays-Bas serait intéressant à envisager en
France, et il faudrait évaluer de manière scientifique rigoureuse un allègement des modalités de
suivi, il conviendrait notamment de comparer lors d'essais randomisés les deux options « suivi
intensif » versus « suivi allégé » en terme de morbidité et de mortalité. Notamment dans le cadre de
la mise à disposition de nouvelles thérapeutiques comme les facteurs de croissances de la lignée
granulocytaire. Si un suivi de NFS hebdomadaire semble nécessaire et prudent les 18 premières
semaines, une NFS toutes les 8 semaines voire plus pourrait être testée, avec bien entendu un
contrôle à chaque signe d’alerte : infection, fièvre etc.
87
Conclusion
Nous avons donc vu à travers ce travail le rôle majeur que doit ou devrait occuper le pharmacien
d'officine. Ainsi comme le permettent les récentes lois et orientations ministérielles, le pharmacien
d'officine doit pouvoir se repositionner au cœur de la triangulation patient-médicament-prescripteur,
devenant ainsi l'interface gérant les interactions dans une véritable approche pharmacoclinique.
Cela suppose une bonne connaissance du malade, de ses antécédents, de son environnement (milieu
social et familial), réalisant une médecine globale centrée sur le patient ayant son propre vécu et sa
manière de gérer ses troubles. Il paraît donc essentiel de travailler de concert avec tous les acteurs
de santé et intégrer des approches complémentaires comme les psychothérapies individuelles ou
collectives.
Plus précisément, en ce qui concerne la clozapine, l'approche que nous avons eu via la mise en
place d'un audit, s'inscrivant dans le cadre d'une démarche qualité, nous a permis de pointer des
axes d'amélioration majeurs et indispensables à la bonne prise en charge du patient et à son suivi.
Ainsi, une diffusion plus large des informations concernant la mise en place et la surveillance du
traitement semble primordiale auprès des professionnels de santé, afin de pallier aux incertitudes ou
méconnaissances sur ce traitement. Le pharmacien d'officine a un rôle important à jouer dans le
suivi des patients sous clozapine. Bien que l'approche puisse être difficile, l'intérêt qu'il porte à son
patient de part ses interrogations sur la bonne prise du traitement contribue à sa sécurité.
La clozapine, bien que non prescrite en première intention, demeure le traitement de choix des
schizophrénies résistantes. Les effets indésirables potentiellement graves ou mortels qu'elle peut
entraîner nécessitent une surveillance accrue de la part de tous les professionnels de santé impliqués
tout au long du parcours de soins. Une meilleure connaissance de la gestion de ces événements
pourrait améliorer son utilisation et permettrait de mieux exploiter son potentiel thérapeutique, qui
semble supérieur aux autres antipsychotiques.
88
Annexes
89
Annexe 1 : Echelle Brief Pchiatric Rating Scale “18” (BPRS)
Mode de passation
L'examinateur doit juger de l'état du patient au moment de l'entretien pour évaluer l'intensité (ou la
fréquence) de chaque item. Cependant certains items doivent être évalués sur la base de l'état
présenté durant les trois jours précédents : "anxiété", "hostilité", "émoussement affectif". Dans sa
conception originale, la BPRS suppose que la technique d'entretien n'est pas différente d'un
entretien clinique habituel et qu'est privilégié le contenu de l'observation (manifestations
comportementales et verbales) par rapport aux réponses à des questions. Toutefois Overall et
Hollister ont proposé en 1986 un guide d'entretien semi-structuré destiné avant tout à ne pas oublier
d'explorer certains domaines de la psychopathologie générale. 12 questions principales sont prévues
dans cet entretien. Ainsi les 8 items : préoccupations somatiques, anxiété, culpabilité, mégalomanie,
tendances dépressives, méfiance, comportement hallucinatoire et pensées inhabituelles considérés
comme des items où le contenu des réponses du patient est fortement indicatif pourraient être
explorés à l'aide de ces questions. En revanche, les 10 autres items de l'échelle seront cotés
uniquement d'après les conduites manifestes.
Cotation
Les items sont cotés (de 1 à 7) indépendamment les uns des autres, sans souci de contradiction
interne. Les symptômes doivent être appréciés en dehors de toute référence diagnostique ou
théorique. On doit évidemment coter tous les items, même si certains apparaissent hors de propos
(le degré le plus bas est alors retenu). L'évaluation doit se faire à heure fixe. Quand la cotation de
l'échelle est répétée, chaque évaluation doit rester indépendante et l'examinateur, dans toute la
mesure du possible, ne doit pas se remémorer sa cotation précédente. L'intervalle minimum entre
deux cotations est d'une semaine. La durée de la passation varie entre 20 et 30 minutes.
Applications
La BPRS a été conçue avant tout comme un instrument de psychopathologie générale sensible à la
mesure du changement sous traitement psychopharmacologique. Sa structure indique clairement
que son domaine d'application privilégié est la mesure de la symptomatologie de type psychotique.
Ainsi Bech et Kastrup (1986) ont proposé de dégager un sous-score schizophrénique constitué de la
sommation des 12 items schizophréniques (3, 4, 7, 8, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18). Ces mêmes
90
auteurs ont distingué 6 items de dépression (1, 2, 5, 6, 9,13) qui permettent de calculer un sousscore d'état "schizo-affectif" (la BPRS étant pour eux avant tout une échelle de schizophrénie). Il
existe en réalité plusieurs configurations possibles de symptômes positifs et négatifs. Le système le
plus répandu pour la sous-échelle positive regroupe désorganisation conceptuelle, comportements
hallucinatoires et pensées inhabituelles. La sous-échelle négative regroupe émoussement affectif,
retrait affectif et ralentissement. La signification clinique de la note totale a été appréciée par
rapport à la CGI par S.Leucht et al en 2005.
A l’appréciation "légèrement malade" correspond une note totale de la BPRS de 31, à celle de
"modérément malade", une note de 41 et à celle de "manifestement malade", 53. Une amélioration
qualifiée de "légère" correspond à une note totale diminuée de 24 % à 30 %, une amélioration forte,
de 44 % à 58 %. Une autre application possible de la BPRS, plus ancienne celle-ci, est la réalisation
de stéréotypes diagnostiques. Pour obtenir un stéréotype diagnostique, on demande à un psychiatre
de se représenter un cas "idéal" d'une catégorie nosologique définie et de remplir l'échelle BPRS en
conséquence. Le psychiatre imagine par exemple, sans aucune référence à un malade réel, ce que
serait un maniaque typique, et il cote tous les items de l'échelle en fonction de cette représentation.
Le profil obtenu est le stéréotype diagnostique de ce psychiatre pour la catégorie considérée. Si l'on
répète l'opération avec plusieurs psychiatres, on peut établir une moyenne qui constitue le
stéréotype moyen de la population de psychiatres pour la catégorie diagnostique. Des études de ce
type ont été réalisées dans différents pays, en particulier aux Etats-Unis, en France, en
Tchécoslovaquie, en Italie, en Allemagne.
Une proposition récente de modification de la BPRS concerne la définition des catégories
d'intensité. Aucune définition des niveaux d'intensité n'étant proposée dans la forme originale, Bech
(1988) et Woerner (1988) choisissent de définir par des phrases précises chaque degré d'intensité
("anchor points"). Comme on l'a vu, le travail de Bech porte sur une forme "comprimée" en cinq
degrés (0 à 4) de la BPRS. Bigelow (1987) avait proposé de réunir les degrés 1 et 2 en léger, 3 et 4
en moyen et 5 et 6 en sévère, le chiffre 9 introduisant une autre catégorie : "non cotable".
BPRS 24
La BPRS 24 avec ancrage (expanded BPRS, BPRS-E), dernière modification apportée à la BPRS,
vise à améliorer la fidélité inter-juges, à élargir la psychopathologie étudiée et le spectre des patients
pouvant être évalués, notamment les patients ambulatoires. Cette version comporte l’ajout de 6
nouveaux items à la BPRS 18 et a été construite par l’équipe de UCLA : Lukoff, Nuchterlein et
91
Ventura en 1986. La BPRS étendue avec ancrage comprend un manuel de cotation (Ventura, 1993)
comportant un entretien semi-structuré, les définitions des items et contenant des points d’ancrage
pour la cotation de chaque niveau.
Les 6 nouveaux items sont : tendances suicidaires ; euphorie-exaltation de l’humeur ; comportement
bizarre ; négligence personnelle ; distractibilité, manque d’attention ; hyperactivité locomotrice. La
BPRS 24 items se révèle un instrument sensible et efficace, ayant une bonne fidélité inter-juges qui
se maintient dans le temps. Les études factorielles ont retrouvé 4 facteurs (désorganisation,
symptômes négatifs, symptômes positifs et dépression) ou 5 (hostilité-méfiance), sur des
populations très variables d’une étude à l’autre en taille et en composition.
92
93
94
95
Annexe 2 : Echelle Clinical Global Impression
Echelle CGI d’amélioration (CGI : Clinical Global Impression)
Avec l’échelle Clinical Global Impression (CGI), le médecin score avec une échelle de sept
points l’amélioration de l’état clinique du patient consécutive à un traitement.
Évaluez l'amélioration totale du patient, qu’elle soit ou non, selon votre opinion, due entièrement
au traitement médicamenteux. Comparé à son état au début du traitement, de quelle façon le
patient a-t-il changé ?
0. Non évalué.
1. Très fortement amélioré.
2. Fortement amélioré.
3. Légèrement amélioré.
4. Pas de changement.
5. Légèrement aggravé.
6. Fortement aggravé.
7. Très fortement aggravé.
L'échelle CGI de gravité (Clinical Global Impression Severity Scale)
Avec la « CGI Severity Scale », le médecin évalue avec une échelle de sept points la gravité de
l’état clinique du patient.
En fonction de votre expérience clinique totale avec ce type de patient, quel est le niveau de
gravité de l’état dépressif du patient ?
0. Non évalué.
1. Normal, pas du tout malade.
2. A la limite.
3. Légèrement malade.
4. Modérément malade.
5. Manifestement malade.
6. Gravement malade.
7. Parmi les patients les plus malades.
96
Annexe 3 : Courrier adressé aux pharmaciens et préparateurs dans le
cadre de l'audit
Mlle Marion QUINIOU
Etudiante 6eme année validée
A Rennes, le 06/11/15
Objet : Demande de réponses à un questionnaire dans le cadre d'une thèse d'exercice
Madame, Monsieur,
Dans le cadre de la rédaction de ma thèse qui porte sur le sujet suivant : «Intérêt des audits de
pratique professionnelle dans l'amélioration du réseau ville-hôpital ; exemple de patients recevant
de la clozapine », je vous remercie de bien vouloir renseigner le questionnaire ci-joint.
Ce questionnaire constitue un outil qui me permettra de statuer l'état actuel de la communication
entre professionnels de santé. De plus, vos réponses m'aideront à proposer des pistes d'amélioration.
Les données contenues dans ce questionnaire seront anonymes.
Cordialement,
Marion Quiniou
97
Annexe 4 : Questionnaire de connaissance sur la clozapine
Questionnaire « Prise en charge du patient sous clozapine à l'officine »
Veuillez préciser votre fonction :
□ Pharmacien □ Préparateur
Connaissance du traitement médicamenteux
1) Quelle est l'indication principale de la clozapine ?
2) Connaissez-vous l'effet indésirable lié à ce médicament nécessitant une surveillance particulière du patient ?
3) Pouvez-vous citer 2 autres effets indésirables graves potentiellement mortels ?
4) Pouvez-vous citer d'autres effets indésirables fréquents ?
5) Connaissez-vous les principales contre-indications ?
Oui □ Non □
Si oui pouvez-vous en citer quelques unes : ……………………………………………..
6) Avez-vous connaissance d'une mise en place particulière de la posologie ?
Si oui expliquez : ………………………………………
Oui □ Non □
7) Connaissez-vous la fréquence de surveillance de la numération de la formule sanguine en début de traitement ? En
entretien ?
Gestion du carnet
1) Avez-vous connaissance du carnet de suivi ?
Oui □ Non □
2) Si oui connaissez-vous le rôle du carnet ?
Précisez : …………………………
Oui □ Non □
3)
Existe-il une réserve de carnets au sein de
l'officine ?
4) Au besoin, savez-vous commander un carnet ?
Si oui précisez : …………………………
Oui □ Non □ Ne sait pas □
Oui □ Non □
Dispensation
1) Connaissez-vous la conduite à tenir en cas de rupture de traitement ?
Si oui précisez : ………………………………………..
Oui □ Non □
2) Connaissez-vous la conduite à tenir en fonction des résultats biologiques ?
Oui □ Non □
Si oui que feriez-vous en cas de neutropénie :
PNN < 2000 ? …………………….
PNN < 1500 ? …………………….
PNN < 500 ? ………………………
Si non savez-vous où trouver l'information ?
Oui □ Non □
Précisez : …………………………………………
3) Si le patient n'a pas son carnet ni la NFS :
a) Vous délivrez
Oui □
Non □
c) Autre précisez : ………………………………
4) Si vous êtes préparateur, faites-vous vérifier l'ordonnance par le pharmacien ?
Merci pour votre participation
Oui □ Non □
98
Annexe 5 : Grille d'audit de pratique
Audit : « Prise en charge du patient sous clozapine à l 'officine »
- PHARMACIE AUDITEE :
- FONCTION DE L'AUDITE : □ Pharmacien □ Préparateur
- DATE :
Critères
OUI NON
1
L'ordonnance est-elle toujours prescrite par un médecin spécialiste ?
(gériatre, neurologue, psychiatre)
2
S'il s'agit d'un renouvellement, le patient présente-il simultanément la
prescription initiale hospitalière (<1an) ?
3
La date et les résultats de la NFS sont-ils toujours présents sur
l'ordonnance ?
4
Le carnet est-il toujours demandé au patient si ce dernier ne le présente pas
spontanément ?
Le carnet est-il toujours rempli :
5
→ NFS ?
→ Quantitées délivrées ?
Le carnet est-il toujours signé ?
6
Si oui par qui ? …………………….
7
Le carnet est-il contrôlé par le pharmacien ?
La NFS est-elle toujours dans les normes lorsque le patient vient pour la
dispensation du traitement ?
8
Si ça n'est pas le cas quelle est la conduite tenue :
Rappels + délivrance ?
Non délivrance ?
En générale, La clozapine est-elle prescrite seule sur l'ordonnance ?
9
Si oui, demande si autres traitements ? (intéractions)
10
Le patient est-il interrogé sur son observance ? (rupture >3j)
11
Le patient est-il interrogé sur les effets indésirables ?
La date de la NFS correspond-elle toujours à celle de l'ordonnance ?
12
Si non, quel décalage ? Conduite adoptée : ……………………………..
13
Les patients sous Clozapine acceptent-il facilement le dossier
pharmaceutique ?
Si le patient a un DP, celui-ci est-il consulté ?
Non
Comapplicable mentaires
99
100
1. Llorca P.M. La schizophrénie. In: Orphanet [Internet]. 2004. Available from:
https://www.orpha.net/data/patho/FR/fr-schizo.pdf
2. Schizophrenia [Internet]. [cited 2015 Oct 16]. Available from:
http://www.nimh.nih.gov/health/publications/schizophrenia/index.shtml#pub7
3. Schizophrénie [Internet]. Inserm. 2014 [cited 2015 Nov 13]. Available from:
http://www.inserm.fr/thematiques/neurosciences-sciences-cognitives-neurologiepsychiatrie/dossiers-d-information/schizophrenie
4. Rapport de l’OMS sur la santé dans le monde, 2001. La santé mentale : Nouvelle conception,
nouveaux espoirs. Chapitre 2: Impact des troubles mentaux et du comportement. p. 33–4.
5. Fondation fondaMental : Réseau de coopération scientifique en santé mentale. 2010 Jan 29;
6. Bonnet-Brilhault F, Thibaut F, Petit M. Données biologiques de la schizophrénie. Encycl MédChir. 2001;37-285-A-17:1–11.
7. Franck N, Thibaut F. Pharmacologie et mode d’action des neuroleptiques. EMC - Psychiatr.
2005 Nov;2(4):282–99.
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U.F.R. DE PHARMACIE DE RENNES
N°
105
Quiniou, Marion .- Intérêt des audits de pratique professionnelle dans l'amélioration
du réseau ville-hôpital ; exemple de patients recevant de la clozapine.
104 feuilles., 4 illustrations., 7 tableaux.- Thèse : Pharmacie ; Rennes 1; 2016 ; N°
.
Résumé français
La schizophrénie touche 635 000 personnes en France. Certains patients présentent une résistance aux
traitements par neuroleptiques classiques, c'est alors la clozapine qui est utilisée en dernier recours. Ce
traitement nécessite une prise en charge particulière impliquant de nombreux professionnels de santé. C'est
la coordination et l'échange entre ces professionnels qui nous intéresse ici, et plus particulièrement le rôle du
pharmacien d'officine dans le suivi de ces patients. Dans ce cadre, nous avons mené une enquête dans
plusieurs pharmacies via la mise en place d'un audit destiné aux pharmaciens et préparateurs. Ceci a pour
but d'uniformiser les pratiques, d'améliorer le lien entre l'hôpital et les officines ainsi que la prise en charge
des patients.
Rubrique de classement :
PSYCHIATRIE
Mots-clés : schizophrénie,
clozapine
Mots-clés
anglais
schizophrenia, clozapine
MeSH :
Président :
JURY :
Assesseurs :
Madame Michèle DAVID
M Bastien LANGREE directeur de thèse
M Gurvan HELARY
M Jean-Marie BATAIL
Adresses de l’auteur :
10 rue Alain Fournier 29200 Brest