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mise au point
Coagulation et cirrhose :
un nouveau regard
Dans les maladies hépatiques chroniques compensées, surtout
au stade terminal, on observe des perturbations de la crase
laissant craindre un risque hémorragique augmenté.
Ces perturbations peuvent mener à croire que le patient cirrhotique est naturellement anticoagulé et les valeurs de TP
(taux de prothrombine) et de PTTa (temps de thromboplastine
activé) anormales peuvent conduire les cliniciens à vouloir
transfuser des dérivés sanguins afin de corriger artificiellement la coagulation.
Or, il est actuellement démontré que le patient cirrhotique ne
saigne pas plus qu’un autre patient, et qu’il présenterait même
un risque thrombotique plus élevé.
Rev Med Suisse 2012 ; 8 : 1652-6
S. Ditisheim
N. Goossens
L. Spahr
A. Hadengue
Coagulation and cirrhosis – a new insight
The liver plays a key role in coagulation as all
clotting factors except for factor VIII are syn­
thetized by hepatocytes. In cirrhotic patients,
there is a decrease of clotting factors and a
thrombocytopenia. Those parameters usually
modify routine coagulation tests and may sug­
gest that cirrhotic patients are at a higher risk
of bleeding. However, studies have shown that
these patients are rather at risk for thrombo­
sis. The reason is a concomitant decrease of
coagulation inhibitors factors that is not de­
tected in routine laboratory coagulation tests.
The coagulation system in cirrhotic patient is
a balance of pro and anti-coagulants. This ba­
lance may be affected by co-factors such as
renal failure or infection. Artificial correction
of laboratory values by transfusion of blood
products may be rather deleterious (e.g. vo­
lume overload, TRALI).
introduction
La cirrhose s’accompagne fréquemment d’une perturbation
du système de coagulation. Ces changements comprennent la
thrombopénie, une diminution des facteurs pro et anticoagu­
lants circulants, ainsi qu’une diminution des protéines impli­
quées dans la fibrinolyse. Par conséquent, les tests d’hémostase pratiqués de
routine (comme le taux de prothrombine (TP), temps de thromboplastine activé
(PTTa) et le nombre de plaquettes) peuvent se révéler anormaux.
Cependant, ces anomalies rencontrées chez le patient cirrhotique ne peuvent
pas être interprétées comme pour un patient ayant une anomalie isolée des tests
de l’hémostase. Il est maintenant démontré que ces patients avec hépatopathie
chronique et présentant des tests de la coagulation anormaux n’ont pas de ten­
dance hémorragique plus élevée que les patients sans maladie hépatique. Une
tendance prothrombotique a même été mise en évidence.1
Dans cet article, nous aborderons uniquement la question de la coagulation
dans les situations de patients avec une cirrhose compensée. La coagulation dans
l’insuffisance hépatique aiguë ne sera pas traitée.
rôle du foie dans l’hémostase
Le rôle du foie est central dans le processus de la coagulation car il participe
aux trois phases de l’hémostase (figure 1).
Hémostase primaire
L’hémostase primaire concerne les plaquettes et la fonction plaquettaire.
Les hépatocytes synthétisent la thrombopoïétine, une hormone qui stimule la
production de plaquettes et la prolifération des mégacaryocytes. Cette synthèse
est diminuée chez le patient cirrhotique, alors que l’on observe une augmentation
de la production par la cellule endothéliale du facteur VIII et du facteur von Wil­
lebrand (FvW), qui participent à l’agrégation plaquettaire.
Hémostase secondaire
L’hémostase secondaire correspond à la cascade de coagulation menant à la
formation d’un caillot (figure 2). Le foie intervient dans la production des facteurs
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Plasminogène
Hémostase primaire (plaquettes et vaisseau)
t-PA
Hémostase secondaire (coagulation)
XIIa
Caillot
PAI
Fibrinolyse
TAFI
Figure 1. Phases de l’hémostase
Plasmine
Inhibiteur de la plasmine
Voie intrinsèque
Lésion de la paroi
Voie extrinsèque
Fibrine
Traumatisme
TFPI
XII
Figure 3. Fibrinolyse : correspond à la dissolution
du caillot
XIIa
XI
VIIa
XIa
IX
IXa VIIIa
VIII
X
Prothrombine
(II)
V
Xa
Va
VII
Facteur
tissulaire
Traumatisme
Antithrombine
X
Thrombine (IIa)
Fibrinogène (I) Fibrine (Ia)
XIIIa
Protéine C active
Protéine S
XIII
Caillot
Protéine C + thrombomoduline
Figure 2. Hémostase secondaire : réactions en
chaîne menant à la formation du caillot
Les flèches bleues représentent la situation des facteurs de la coagulation
dans la cirrhose (augmentés ou diminués).
TFPI : inhibiteur de la voie du facteur tissulaire.
II, V, VII, IX, X, XI ainsi que dans la synthèse des régulateurs
de la cascade de la coagulation (antithrombine, protéine S
et protéine C, TFPI (inhibiteur de la voie du facteur tissu­
laire)…).
Fibrinolyse
Finalement, le foie joue également un rôle dans la der­
nière phase de l’hémostase, la fibrinolyse, qui est la disso­
lution du caillot (figure 3). En effet, le foie participe à la
synthèse de molécules comme le plasminogène (qui, trans­
formé en plasmine, scindera la fibrine) ainsi qu’aux fac­
teurs inhibiteurs de la fibrinolyse. L’activateur tissulaire du
plasminogène (t-PA), qui induit la transformation du plas­
minogène en plasmine, est éliminé par le foie et sera donc
augmenté au cours de la cirrhose.
conséquences de la cirrhose
sur la coagulation
Chez le patient cirrhotique, on observe fréquemment
une diminution du nombre de plaquettes circulantes. Les
mécanismes menant à cette thrombopénie ne sont pas
tous bien connus. L’idée première est celle d’un déséqui­
libre entre la production et la survie des plaquettes. La di­
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Produits de dégradation
de la fibrine
Les flèches bleues représentent la situation des facteurs de la coagulation
dans la cirrhose (augmentés ou diminués).
t-PA : activateur tissulaire du plasminogène ; XIIa : facteur XII activé ; TAFI :
inhibiteur de la fibrinolyse activable par la thrombine ; PAI : inhibiteur de
l’activateur du plasminogène.
minution de la thrombopoïétine ainsi qu’une éventuelle
toxicité médullaire (alcool, déficit vitaminique) mènent à
une baisse de la production de plaquettes.
L’hypersplénisme, conséquence de l’hypertension por­
tale, entraîne également une baisse du nombre de pla­
quettes circulant par séquestration splénique. La présence
d’autoanticorps à la surface des plaquettes pourrait majorer
leur retrait de la circulation par la rate et le système réticu­
lo-endothélial.
La consommation des plaquettes par une activation in­
travasculaire de la coagulation et de la fibrinolyse (AICF),
présente chez environ 30% des patients cirrhotiques, 2,3 peut
participer également à la thrombopénie.
Cependant, les facteurs d’adhésion et de recrutement des
plaquettes (facteurs VIII et FvW) sont augmentés dans la
cirrhose. Ceci conduit à une activité procoagulante plaquet­
taire conservée et à une augmentation de l’interaction pla­
quettes-FvW.4 La majoration de l’adhésion plaquettaire est
partiellement due à la diminution de la protéine ADAMTS
13 qui est, elle aussi, synthétisée par le foie. Le rôle de
l’ADAMTS 13 est de cliver les multimères du FvW, qui lui,
participe à l’agrégation plaquettaire et la favorise. Plus la
maladie hépatique est avancée, plus l’ADAMTS 13 est
abaissée, ce qui conduit à une augmentation du FvW. Cette
conjonction mène à un risque augmenté de faire des throm­
boses plaquettaires.5
Comme il est mentionné ci-dessus, on observe dans la
cirrhose une diminution de la synthèse des facteurs pro­
coagulants, avec une potentielle consommation de ces fac­
teurs dans les cas de AICF. Cependant, cette baisse des
procoagulants est contrebalancée par la diminution en pa­
rallèle des inhibiteurs de la coagulation, également de syn­
thèse hépatique.
Les tests habituels d’hémostase (TP et PTTa) sont sen­
sibles au déficit des facteurs procoagulants, mais pas à la
baisse des inhibiteurs de la coagulation. Ceci explique les
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valeurs habituellement anormales de ces tests chez le pa­
tient cirrhotique, mais ne prédit pas le risque hémorra­
gique. En effet, la baisse des facteurs inhibiteurs augmente
le risque de thrombose. Tripodi et coll.6 ont démontré que
les patients avec une cirrhose avancée avaient un profil
prothrombogène similaire aux patients porteurs d’un fac­
teur V Leiden.
Concernant la fibrinolyse dans la cirrhose, on observe
un équilibre entre les profibrinolytiques et les antifibrino­
lytiques, en raison de la diminution de la synthèse hépa­
tique de certains facteurs (plasminogène, TAFI, inhibiteur
de la plasmine) ou d’une diminution de la destruction d’au­
tres (t-PA). Cet équilibre fragile peut être déstabilisé, comme
lors d’une infection. Les mécanismes ne sont pas encore
tous connus. Il semble que des endotoxines (par exemple :
les lipopolysaccharides de la paroi des bactéries gram né­
gatif) peuvent induire une hyperfibrinolyse qui interfère
avec la formation du caillot. Cette situation conduit alors à
un risque d’hémorragie plus élevé.2 Il n’existe pas à ce jour
de test de coagulation ou de fibrinolyse permettant de
stratifier le risque d’hémorragie chez le patient cirrhotique.
implications cliniques
Le système de coagulation, chez le patient cirrhotique
compensé, peut être comparé à un balancier en équilibre.
Il s’agit d’un équilibre fragile qui peut à tout moment bas­
culer soit vers un risque hémorragique, soit vers un état
prothrombogène (figure 4). Examinons quelques situations
cliniques.
Hémorragie
L’hémorragie digestive sur rupture de varices œsophagien­
nes (VO) est une complication grave de la cirrhose, grevée
d’un taux de mortalité d’environ 30%. C’est l’hypertension
portale qui est principalement responsable de l’hémorragie
et non pas un trouble de la coagulation intrinsèque. Aussi,
il est recommandé de ne pas transfuser agressivement, ni
de tenter de corriger des valeurs de crase perturbées, car
Patient avec foie sain
Procoagulants
Patient avec cirrhose
Anticoagulants
Figure 4. Système de coagulation chez le sujet sain
et le patient cirrhotique
Schéma inspiré de la conférence de T. Lisman DDW 2012.
Le patient cirrhotique présente une baisse concomitante des facteurs pro­
coagulants et anticoagulants menant à un certain équilibre hémostatique.
Cependant, cet équilibre est fragile.
tous les produits sanguins (plasma, culots éry­thro­cytaires)
ou les cristalloïdes augmentent la pression portale. Cer­
tains auteurs ont démontré que la récidive d’hémorragie
digestive sur VO pouvait être due à une translocation bac­
térienne, qui peut déséquilibrer le système de coagula­
tion. Hou et coll.7 ont par exemple montré, dans une étude
prospective randomisée, que les patients recevant une anti­
biothérapie prophylactique dans les suites d’un traitement
endoscopique de VO pour hémorragie digestive présen­
taient moins de récidives de saignement que les patients
ne recevant une antibiothérapie qu’en présence de signes
d’infection.
L’hémorragie intra-abdominale secondaire à la biopsie hé­
patique transpariétale est une complication grave, mais qui
est rare (0,1-0,3%).8 Le risque de saignement suite à ce geste
serait surtout dû à l’artérialisation hépatique observée dans
la cirrhose, plutôt qu’à des anomalies de la crase. En effet,
chez le sujet sain, le sang qui arrive au foie provient essen­
tiellement de la veine porte et, en faible proportion, de l’ar­
tère hépatique. Avec le remaniement cirrhotique, la vascu­
larisation par l’artère devient plus importante. Cependant,
par mesure de prudence, il est préconisé que la biopsie
soit effectuée par voie transjugulaire, lorsque le patient pré­
sente un TP ou un taux de plaquettes abaissés.
Evénement thrombotique
Plusieurs études ont démontré que le patient cirrho­
tique n’est pas protégé contre les événements thrombo­
tiques, malgré des valeurs de laboratoire suggérant une
anticoagulation spontanée. Une grande étude de popula­
tion cas-contrôle danoise a montré récemment que les pa­
tients avec une cirrhose avaient deux fois plus de risques
de présenter un événement thromboembolique que les
patients sans maladie hépatique.9
La thrombose porte est une complication fréquemment ob­
servée chez les patients avec une cirrhose (8-25% des pa­
tients en attente de greffe). Celle-ci survient en raison d’un
ralentissement du flux portal dû à l’hypertension portale,
mais elle est probablement aussi influencée par un désé­
quilibre procoagulant et des anomalies vasculaires.10 Sa pré­
valence augmente parallèlement à la sévérité de la maladie
et affecte le pronostic lors de la transplantation hépatique.
Les résultats préliminaires d’une étude randomisée
contrôlée ont été présentés récemment à un congrès.11 Cette
étude a comparé une population de patients cirrhotiques
qui recevaient pendant une année une héparine de bas
poids moléculaire (HBPM) en sous-cutané et une popula­
tion de cirrhotiques comparable recevant un placebo. Une
imagerie abdominale à la recherche d’une thrombose était
effectuée toutes les douze semaines, ou lors d’un événe­
ment aigu comme l’apparition d’ascite. Les investigateurs
ont observé qu’il y avait davantage de thrombose de la
veine porte ou des veines mésentériques dans le groupe
placebo (16,7% vs 0% ; p = 0,02) et que le groupe traité par
HBPM présentait moins de décompensations hépatiques
(11,7% vs 52,7% ; p = 0,0007) et avait une meilleure survie.
Dosage de l’anti-Xa
Chez le patient cirrhotique, le taux mesuré d’anti-Xa dans
le sang a tendance à sous-estimer la quantité d’HBPM pré­
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sente dans le plasma.12 Il faut donc rester prudent avec
l’interprétation du résultat de ce dosage sanguin chez le pa­
tient cirrhotique. Il n’est pas prouvé que les doses d’HBPM
doivent être majorées pour atteindre un taux «thérapeu­
tique» similaire au sujet sain. Des nouveaux tests de labo­
ratoire devront être élaborés pour explorer cet aspect.
rhotique sont dues essentiellement à l’hypertension por­
tale et à des situations particulières (insuffisance rénale,
surinfection, médicaments antiagrégants…) qui déséqui­
librent l’équilibre «fragile» du système de coagulation du
cirrhotique.
Nouveaux anticoagulants
Remerciements
Le fondaparinux, de plus en plus utilisé comme alternative
aux HBPM pour l’anticoagulation prophylactique et théra­
peutique, n’a pas été étudié dans la population cirrhoti­
que. Par conséquent, il est conseillé d’utiliser l’héparine ou
l’HBPM dans cette population.
Plusieurs nouveaux anticoagulants oraux sont arrivés sur
­le marché et ils se révèlent être une alternative intéres­
sante aux médicaments antivitamine K. En effet, ils ne re­
quièrent pas de surveillance rapprochée pour l’adaptation
des dosages. Cependant, l’utilisation sécuritaire de telles
molécules chez le patient cirrhotique doit être encore dé­
montrée. De plus, certaines de ces molécules sont méta­
bolisées par le foie 5,13 et il n’existe pas actuellement d’anti­
dote. Il est pour l’instant déconseillé de prescrire de telles
molécules chez un patient cirrhotique.
Nous remercions le Pr Philippe de Moerloose pour son inspiration et
ses conseils. Il a choisi de ne pas être coauteur de ce travail.
Implications pratiques
> Une anticoagulation prophylactique devrait être discutée chez
tout patient cirrhotique devant être immobilisé ou devant subir une chirurgie (héparine ou héparine de bas poids moléculaire (HBPM)), sauf en présence d’une hémorragie active ou
d’un taux de prothrombine (TP) très allongé ou d’un nombre
de plaquettes effondré
> Ne pas tenter de corriger la crase par l’administration de dérivés sanguins avant une procédure. La surcharge volémique
est délétère chez le patient cirrhotique et l’amélioration des
valeurs hémostatiques ne prédit pas une diminution du risque
d’hémorragie
> La complication hémorragique chez le cirrhotique est essen-
conclusion
Contrairement à ce que l’on pourrait penser en regar­
dant le bilan d’hémostase du patient cirrhotique, ce dernier
ne présente pas, à l’état compensé, de risque augmenté de
saignement. En effet, on observe dans la cirrhose un équi­
libre entre les facteurs procoagulants et anticoagulants. Par
conséquent, il faut éviter de tenter de corriger des valeurs
de crase anormales par transfusion de dérivés sanguins, car
l’administration de ces produits n’aura qu’un effet illusoire,
et pourra même être délétère (surcharge de volume, Trans­
fusion Related Acute Lung Injury (TRALI)…).
Par ailleurs, des études récentes suggèrent plutôt qu’il
existe un risque augmenté de thrombose dans la popula­
tion cirrhotique. Il ne faut donc pas hésiter à instaurer une
anticoagulation prophylactique chez ces patients lors d’im­
mobilisation ou de chirurgie. Quant à l’anticoagulation thé­
rapeutique chez le cirrhotique, elle entraîne en général
peu de complications hémorragiques.
Les complications hémorragiques fréquentes chez le cir­
tiellement due à l’hypertension portale et à des cofacteurs
surajoutés (infection, insuffisance rénale)
> Les tests d’hémostase disponibles actuellement (TP, temps
de thromboplastine activé (PTTa)) ne permettent pas de pré­
dire le risque de saignement chez le patient cirrhotique. La
thrombopénie sévère (l 50 g/l) semble prédire un risque de
saignement augmenté par rapport à la population générale
Adresse
Drs Saskia Ditisheim, Nicolas Goossens
et Laurent Spahr
Pr Antoine Hadengue
Service de gastroentérologie et hépatologie
Département des spécialités de médecine
HUG, 1211 Genève 14
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
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